LADYBON 2,5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ladybon 2,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg tibolont tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 87 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy törtfehér, lapos, kerek tabletták, az egyik oldalukon „e” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

• Legalább egy évvel a menopausa után lévő nők ösztrogénhiányból adódó tüneteinek kezelése.

• Az osteoporosis megelőzése olyan postmenopausában lévő nőknél, akiknél a jövőbeni csonttörés kockázata magas, és akik más osteoporosis megelőzésére elfogadott készítményt nem tolerálnak vagy az ellenjavallt számukra (lásd 4.4 pont).

Minden nő esetében a tibolon-kezelésre vonatkozó döntésnek az általános kockázatok adott betegnél történő értékelésén kell alapulnia, különösen 60 éves kor felett figyelembe kell venni a stroke kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagja napi egy tabletta. Idős korban nem szükséges módosítani az adagot. A tablettát kevés vízzel vagy más folyadékkal kell bevenni, lehetőleg minden nap ugyanabban az időben.

A Ladybon kezelés mellett külön progesztogén nem alkalmazható.

Postmenopausalis tünetek kezelésének elindításakor vagy folytatásakor a legalacsonyabb hatásos dózist a legrövidebb ideig kell alkalmazni (lásd még 4.4 pont).

A Ladybon-kezelés elkezdése

A természetes menopausán átesett nőknek legalább 12 hónappal az utolsó természetes vérzésük után szabad csak elkezdeni a tabletta szedését. Sebészi úton kiváltott menopausa esetén a kezelést azonnal el lehet kezdeni.

A hormonpótló kezelés (HRT) esetleges alkalmazásától függetlenül fellépő rendszertelen/szokatlan hüvelyi vérzés esetén a rosszindulatú daganat kizárása érdekében kivizsgálást kell végezni a Ladybon tablettával végzett kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 pont).

Áttérés szekvenciális vagy folyamatos kombinált hormonpótló kezelésről (HRT)

A szekvenciális hormonpótló készítményről történő váltáskor a Ladybon-kezelést az előző terápiás ciklus befejezését követő napon kell kezdeni. Amennyiben folyamatos kombinált hormonpótló készítményről állnak át, akkor a kezelés bármikor elkezdhető.

Kihagyott tabletták

Az elmulasztott adagot a mulasztás észlelésekor, de legkésőbb 12 órán belül pótolni kell. Ha ennél több idő telt el, az elmulasztott adagot ki kell hagyni, és a szokásos időben kell bevenni a következő adagot. Az adag kihagyása növelheti az áttöréses és a pecsételő vérzés előfordulásának valószínűségét.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terhesség és szoptatás.

• Ismert, múltbeli vagy gyanított emlőrák – a tibolon egy placebokontrollos vizsgálat során emelte az emlőrák kockázatát.

• Ismert vagy gyanított ösztrogénfüggő, rosszindulatú daganat (pl. endometriumrák).

• Tisztázatlan eredetű genitális vérzés.

• Kezeletlen endometrium hyperplasia.

• Korábbi vagy jelenlegi vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, vagy tüdőembólia).

• Ismert véralvadási zavarok (pl. protein C-, protein S- vagy antitrombin-hiány, lásd 4.4 pont).

• Kórelőzményben szereplő bármilyen artériás thromboemboliás betegség (pl. angina pectoris, myocardialis infarctus, stroke, TIA).

• Akut májbetegség vagy korábbi májbetegség, ha a májfunkciós tesztek eredményei még nem normalizálódtak.

• Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A postmenopausalis tünetek kezelésére csak akkor szabad hormonpótló kezelést kezdeményezni, ha a tünetek hátrányosan érintik az életminőséget. Minden esetben, legalább évente gondosan mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat, és a Ladybon-kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a hormonpótló kezelés kockázatára vonatkozóan korai menopauzában. Fiatalabb nőknél alacsonyabb a kockázat, ezért az ő esetükben kedvezőbb az előny/kockázat arány, mint idősebb korú nőknél.

A stroke, az emlőrák és az intact uterusú nőknél az endometriumrák kockázatát (lásd alább és 4.8 pont) minden nő esetében gondosan mérlegelni kell az egyéni kockázati tényezők fényében, figyelembe véve mind a rákos megbetegedések, mind a stroke gyakoriságát és jellemzőit, a kezelésre adott válasz, a morbiditás és a mortalitás tekintetében.

Orvosi vizsgálat/utánkövetés

HRT elkezdése vagy újrakezdése előtt teljes családi és egyéni anamnézist kell felvenni. A (kismedencére és az emlőkre is kiterjedő) fizikális vizsgálatot ennek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések alapján kell végezni.

A kezelés alatt rendszeres ellenőrzések végzése javasolt egyénre szabott gyakorisággal és jelleggel. El kell magyarázni a nőknek, milyen jellegű emlőelváltozásokkal kell orvosukhoz vagy más egészségügyi szakemberhez fordulniuk (lásd lentebb „Emlőrák”). A megfelelő képalkotó eszközökkel végzett, például mammográfiát is magába foglaló vizsgálatokat a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyén klinikai szükségletéhez igazítva kell elvégezni.

Orvosi ellenőrzést igénylő állapotok

Ha az alábbi állapotok bármelyike fennáll vagy korábban fennállt, és/vagy terhesség, vagy korábbi hormonkezelés alatt súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a tibolon-kezelés alatt, különösen az alábbiak:

• leiomyoma uteri (fibroidok a méhben) vagy endometriosis;

• thromboemboliás betegségek rizikófaktorai (lásd lentebb),

• ösztrogénfüggő tumorok rizikófaktorai (pl. elsőfokú rokon emlőrákja);

• hypertonia;

• májbetegségek (pl. májadenoma);

• diabetes mellitus az erek érintettségével vagy anélkül;

• cholelithiasis;

• migrén vagy (súlyos) fejfájás;

• szisztémás lupus erythematosus;

• endometrium hyperplasia az anamnézisben (lásd alább);

• epilepsia;

• asthma;

• otosclerosis.

A kezelés azonnali megszakítását indokoló események:

A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha ellenjavallatot fedeznek fel, illetve az alábbi esetekben:

• sárgaság vagy a májfunkció romlása;

• a vérnyomás jelentős emelkedése;

• újonnan jelentkező migrén jellegű fejfájás;

• terhesség.

Endometrium hyperplasia és endometrium carcinoma

A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok ellentmondásosak; mindazonáltal a megfigyeléses vizsgálatok egybehangzóan azt mutatták, hogy a szokásos klinikai gyakorlat során tibolonnal kezelt nőknél nagyobb annak a kockázata, hogy endometriumrákot diagnosztizálnak náluk (lásd 4.8 pont). Ezekben a vizsgálatokban a kockázat az alkalmazás időtartamával arányosan nőtt. Transvaginalis ultrahangvizsgálattal mérve a tibolon növeli az endometrium vastagságát.

A kezelés első hónapjaiban áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezhet (lásd 5.1 pont). A nőket figyelmeztetni kell arra, hogy minden 6 hónapon túl fennálló vagy később jelentkező, ill. a kezelés befejezését követően is fennálló áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezéséről tájékoztassák kezelőorvosukat. Ilyen esetekben a vérzés okát nőgyógyászatilag ki kell vizsgálni, esetleges endometrium-biopsziával ki kell zárni az endometrium rosszindulatú elváltozásait.

Emlőrák

Epidemiológiai vizsgálatok, köztük a Million Women Study (MWS) metaanalízise az emlőrák kockázatának jelentős emelkedését mutatta 2,5 mg dózisú kezelés esetén. Ez a kockázat 3 éves kezelés után vált nyilvánvalóvá, és a gyógyszerszedés időtartamával emelkedett (lásd 4.8 pont). A kezelés leállítása után a többletkockázat idővel csökkenni fog, és a kiindulási állapothoz való visszatéréshez szükséges idő a hormonpótló kezelés korábbi alkalmazásának időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a kockázat fennmarad-e a tibolon leállítása után, de hasonló séma nem zárható ki.

Petefészekrák

A petefészekrák lényegesen ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt (lásd: 4.8 pont).

A Million Women Study-ban igazolták, hogy a petefészekrák relatív kockázata a tibolon alkalmazása esetén hasonló a hormonpótló kezelés más típusainak alkalmazásával járó kockázathoz.

Vénás thromboembolia (VTE)

A HRT-t a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia relatív kockázatának 1,3-3-szoros emelkedésével hozzák kapcsolatba. Egy ilyen esemény bekövetkezésének nagyobb esélye van a HRT első évében, mint később (lásd 4.8 pont).

Egy egyesült királyságbeli adatbázist felhasználó epidemiológiai vizsgálatban a tibolon használatával összefüggő VTE kockázta kisebbnek mutatkozott, mint a hagyományos HRT‑készítmények esetén, ugyanakkor a nők csupán kis hányada használt aktuálisan tibolont, és a tibolont nem használókhoz képest a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki.

Azoknál a betegeknél, akiknek ismert thrombophiliájuk van, fokozott a VTE kockázata és a HRT növelheti ezt a kockázatot, ezért a HRT ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

A VTE általánosan elfogadott rizikófaktorai közé tartozik az ösztrogén-használat, idősebb kor, nagy műtét, elhúzódó immobilizáció, elhízás (BMI > 30 kg/m²), terhesség/szülés utáni időszak, szisztémás lupus erythematosus (SLE) és rák. A varicosus vénák VTE-kockázatáról jelenleg nem született konszenzus.

Ahogy minden postoperatív betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére itt is különös figyelmet kell fordítani. Ha az elektív műtétet követően elhúzódó immobilizáció várható, megfontolandó a hormonpótló terápia felfüggesztése a műtét előtt 4-6 héttel. A teljes mobilizálás előtt nem szabad a kezelést újraindítani.

Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, azonban egy első fokú rokonánál fiatal korban alakult ki VTE, alapos kivizsgálást lehet felajánlani, felhívva a figyelmét ennek korlátaira (a thrombophiliás faktoroknak csak egy része szűrhető ki). Amennyiben kimutatható egy thrombophiliás faktor és valamelyik családtagban thrombosist okozott, vagy súlyosnak minősíthető (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy ezek kombinációja), a hormonpótló terápia az ilyen betegnél ellenjavalltnak tekintendő.

Azoknál a nőknél, akiknél már folyamatban van az antikoaguláns-terápia, a hormonpótló terápia vagy a tibolon-terápia alkalmazásának előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.

Ha a VTE a kezelés megkezdése után fejlődik ki, a terápiát abba kell hagyni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy esetleges thromboemboliás tünetek (pl. a lábak fájdalmas megdagadása, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés) észlelése esetén azonnal értesíteniük kell orvosukat.

Szívkoszorúér–betegség (coronary artery disease; CAD)

Randomizált, kontrollos vizsgálatok adatai alapján nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy szívkoszorúér-betegségben szenvedő, vagy nem szenvedő nőknél a kombinált ösztrogén-progesztogén- vagy ösztrogén-HRT véd-e az infarktustól. A GPRD-adatbázis felhasználásával végzett epidemiológiai vizsgálat alapján nem találtak bizonyítékot a myocardiális infarctus elleni védelemre vonatkozóan a tibolont szedő postmenopausalis nőknél.

Ischaemiás stroke

A kezelés első évétől kezdve a tibolon növeli az ischaemiás stroke rizikóját (lásd 4.8 pont). A stroke eredeti kockázata kezelés nélkül is erősen életkorfüggő, ezért a tibolon hatása is nagyobb az életkor előrehaladtával.

Egyéb állapotok

• A tibolon fogamzásgátlóként nem alkalmazható.

• A tibolon-kezelés dózisfüggően csökkenti a HDL-koleszterin szintjét (1,25 mg adag esetén 16,7%-kal és 2,5 mg adag esetén 21,8%-kal, két év alatt). Az össztriglycerid- és összlipoprotein-szint is csökken. Az összkoleszterin- és VLDL-szint csökkenése nem függ a dózistól. Az LDL-szint nem változik. Ezen változások klinikai következményei nem ismertek.

• Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív-, vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek fokozott figyelmet igényelnek.

• Az ösztrogénpótlás vagy a kombinált hormonpótló terápia során a korábban meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nőket gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert leírtak néhány esetet, amikor az ilyen betegek plazma-trigliceridszintje jelentősen megnőtt és pancreatitis alakult ki.

• A tibolon-kezelés a thyroid-kötő fehérje (TBG) és a teljes T4 nagyon csekély mértékű emelkedéséhez vezethet, a teljes T3-szint változatlan marad. A tibolon csökkenti a nemihormonkötő fehérje (SHBG) szintjét, ugyanakkor a kortikoidkötő globulin (CBG) és a keringő kortizol szintje változatlan.

• A HRT használata nem javítja a kognitív funkciókat. Van néhány arra utaló adat, hogy a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogén-tartalmú HRT alkalmazását 65 éves koruk után elkezdő nők esetleges demenciájának kockázata emelkedett.

• A gyógyszerkészítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a tibolon növeli a vér fibrinolitikus aktivitását, fokozhatja a véralvadásgátlók hatását. Ezt a warfarin alkalmazásánál figyelték meg. Ezért a tibolon antikoagulánsokkal történő együttes adásakor fokozott elővigyázatosságra van szükség, különösen a tibolon-kezelés megkezdésénél és felfüggesztésekor. Ha szükséges, akkor a warfarin adagját be kell állítani.

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a tibolon farmakokinetikai interakcióira vonatkozólag. Egy in vivo vizsgálat azt mutatta, hogy tibolon egyidejű adása mérsékelten befolyásolta a midazolám (a citokróm P450 3A4 szubsztrátja) farmakokinetikáját. Erre alapozva más CYP3A4-szubsztrátokkal is várhatók interakciók.

A CYP3A4-indukáló vegyületek, mint például a barbiturátok, karbamazepin, hidantoinok és a rifampicin fokozhatja a tibolon metabolizmusát és ezáltal befolyásolhatja a terápiás hatását.

Az orbáncfű- (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztogének metabolizmusát indukálhatják a CYP3A4 útján. Klinikailag az ösztrogének és a progesztogének fokozott metabolizmusa csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt a tibolon ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha a terhesség a tibolon szedése alatt következik be, az alkalmazását azonnal fel kell függeszteni.

A tibolonnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

A tibolon szoptatás idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben a tibolon hormonális sajátságai miatt csökkentette a fertilitást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tibolon nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Ez a szakasz azokat a nem kívánt hatásokat ismerteti, amelyeket 21 placebokontrollos vizsgálat (beleértve a LIFT-vizsgálatot) esetében jegyeztek fel. Ezekben a vizsgálatokban a tibolon terápiás adagjával (1,25 vagy 2,5 mg) kezelt 4079 nő és placeboval kezelt 3476 nő vett részt, a vizsgálatok időtartama 2 hónaptól 4,5 évig terjedt. Az 1. táblázat azokat a nemkívánatos hatásokat tünteti fel, melyek szignifikánsan többször jelentkeztek a tibolonnal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

1. táblázat A tibolon nemkívánatos hatásai

MedDRA szervrendszeri osztályozás	Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Oedema**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Alhasi fájdalom	Hasi diszkomfort**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Rendellenes szőrnövekedés	Acne	Pruritus**
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Hüvelyi folyás Endometrium hypertrophia Postmenopausalis vérzés Emlőérzékenység Nemi szervek viszketése Hüvelyi candidiasis Hüvelyi vérzés Medencei fájdalom Méhnyak dysplasia Genitális folyás Vulvovaginitis	Mérsékelt emlőfájdalom Gombás fertőzés Hüvelyi mycosis Mellbimbófájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg-gyarapodás Abnormális méhnyakkenet*

*Többségében jóindulatú elváltozások. A méhnyak kóros szövettani elváltozása (cervix carcinoma) nem emelkedett a tibolon-csoportban a placebohoz viszonyítva.

**Ezek a mellékhatások a forgalomba hozatalt követő adatgyűjtés során lettek azonosítva. A gyakorisági kategóriába való besorolás releváns klinikai vizsgálatok alapján történt.

A forgalmazás során észlelt egyéb mellékhatások a következők voltak: szédülés, kiütések, seborrhoeás dermatitis, fejfájás, migrén, látási zavarok (beleértve a homályos látást), depresszió, musculosceletalis rendszerre gyakorolt hatások, mint az arthralgia vagy myalgia, valamint a májfunkciós paraméterek megváltozása.

Az emlőrák kockázata

• A diagnosztizált emlőrák kockázatának legfeljebb 2-szeres növekedését jelentették több mint öt éven át kombinált ösztrogén-progesztogén kezelésben részesülő nőknél.

• A fokozott kockázat alacsonyabb a csak ösztrogén- és a tibolon-kezelést alkalmazóknál, mint ami az ösztrogén-progesztogén kombinációt alkalmazóknál.

• A kockázat szintje függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4 pont).

• Az eredményeket a legnagyobb epidemiológiai vizsgálat (MWS) mutatja be.

2. táblázat Million Women Study – Az emlőrák becsült többletkockázata 5 év alkalmazás után

Korosztály (évek)	Többletesetszám 1000, HRT-t soha nem használóra vonatkoztatva, 5 év alatt*	Kockázati arány és 95%-os CI#	Többletesetszám 1000, 5 éven túl HRT-t használóra vonatkoztatva (95%-os CI)
Csak ösztrogén HRT
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombinált ösztrogén-progesztogén
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
Tibolon
50-65	9-12	1,3	3 (0-6)
*A fejlett országok kiindulási előfordulási aránya #Teljes kockázati arány. A kockázati arány nem állandó, hanem növekszik az alkalmazás időtartamának növekedésével.

Az endometriumrák kockázata

Az endometriumrák kockázata 1000, HRT-t vagy tibolont nem alkalmazó, uterusszal rendelkező nőre vonatkoztatva hozzávetőleg 5.

A legmagasabb endometriumrák-kockázatot egy olyan randomizált placebokontrollos vizsgálat mutatta ki (LIFT vizsgálat, átlagos életkor 68 év), amiben olyan nők vettek részt, akiknél a vizsgálat kezdetekor nem szűrték a méhnyálkahártya-elváltozásokat (ami a klinikai gyakorlatnak megfelel). Ebben a vizsgálatban 2,9 év után a placebocsoportban (n = 1773) egyetlen esetben sem diagnosztizáltak endometriumrákot, összehasonlítva a tibolon-csoportban bekövetkező 4 endometriumrákos esettel (n = 1746). Ez a jelen vizsgálat során egy éven át tibolont szedő 1000 nőre vonatkoztatva, 0,8 további endometriumrákos esetnek felel meg (lásd 4.4 pont).

Ischaemiás stroke kockázata

Az ischaemiás stroke alkalmazásból eredő kockázata nem függ a kortól vagy az alkalmazás időtartamától, de mivel az alapkockázat erősen életkorfüggő, az ischaemiás stroke teljes kockázata HRT-t vagy tibolont alkalmazó nőknél az életkorral növekedni fog, lásd 4.4 pont.

Egy 2,9 évig tartó randomizált, kontrollos vizsgálat becslése szerint 1,25 mg tibolont szedő nők esetén (átlagos életkoruk 68 év) a stroke kockázata 2,2-szeresére nő (28/2249) a placebóval összehasonlítva (13/2257). A stroke az esetek többségében (80%) ischaemiás volt.

A stroke kockázata erősen életkorfüggő. Ezért a nem kezelt nőknél az 5 éves alapincidencia becsült értéke az 50‑59 éves nők korosztályában 3 ezrelék, a 60‑69 éves nők korosztályában 11 ezrelék.

Azon nők esetében, akik a tibolont 5 évig alkalmazzák, a további esetek száma az 50‑59 éves korosztályban várhatóan 4 ezrelék, a 60‑69 éves korosztályban 13 ezrelék.

Az ösztrogén-, valamint az ösztrogén-progesztogén kezelés kapcsán egyéb szövődményekről is beszámoltak:

• Petefészekrák

Az ösztrogén monoterápia vagy a kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kis mértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95% CI 1,31‑1,56). Az 50‑54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000‑ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50–54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 többletesetet eredményez.

A Million Women Study‑ban a tibolon 5 éves alkalmazása 2500 kezelt nőre számítva 1 többletesetet eredményezett (lásd: 4.4 pont).

• Vénás thromboembolia

A HRT a vénás thromboembólia (VTE) (pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulása kockázatának 1,3-3-szoros növekedésével hozható összefüggésbe. Ilyen esemény bekövetkeztének nagyobb esélye van az első évben, mint később (lásd 4.4 pont).

A WHI vizsgálat eredményeinek bemutatása:

3. táblázat WHI-vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás után

Korosztály (évek)	A placebokaron előfordult esetek száma /1000 nő a placebocsoportban, 5 éves periódus alatt	Kockázati arány és 95%-os CI	Többletesetszám1000 HRT-t alkalmazóra vonatkoztatva
csak orális ösztrogén*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
kombinált orális ösztrogén-progesztogén
50-59	4	2,3 (1,2‑4,3)	5 (1-13)

*Vizsgálat uterus nélküli nők esetében

• A szívkoszorúér-betegség kockázata 60 év feletti, kombinált ösztrogén-progesztogén HRT-t alkalmazóknál kissé emelkedett (lásd 4.4 pont). Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a myocardialis infarctus kockázata tibolonnal eltér más HRT-alkalmazás kockázatától.

• Epehólyag betegség;

• A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura;

• Feltételezett dementia 65 év felett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Állatokban a tibolon akut toxicitása igen alacsony. Ezért toxikus tünetek megjelenése még több tabletta egyszerre történő beszedésekor sem várható. Heveny túladagolás esetén hányinger, hányás, és – nők esetében – hüvelyi vérzés fordulhat elő. Nincs ismert specifikus antidotum. Szükség esetén tüneti kezelést lehet alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai – egyéb ösztrogének; ATC-kód: G03CX01

Szájon keresztül történő alkalmazás után a tibolon gyorsan metabolizálódik három vegyületté, amelyek mind hozzájárulnak a tibolon farmakodinámiás profiljához. A metabolitok közül kettőnek (3‑alfa‑OH‑tibolon és 3‑béta‑OH‑tibolon) ösztrogén aktivitása van, míg a harmadik metabolit (a tibolon delta-4-izomerje) progesztogén és androgén hatású.

A tibolon pótolja a postmenopausalis nők hiányzó ösztrogéntermelését, csökkenti a menopausalis tüneteket. A tibolon megelőzi a menopausa vagy ovariectomia utáni csontvesztést.

A tibolonra vonatkozó klinikai vizsgálati információk:

• Az ösztrogénhiányos tünetek megszüntetése

A menopausalis tünetek megszűnése általában a kezelés első néhány hetében következik be.

• Az endometriumra és a vérzési mintázatra kifejtett hatások

• Beszámoltak tibolonnal kezelt betegeknél endometrium hyperplasiáról és rák kialakulásáról (lásd 4.4 és 4.8 pont).

• A 12 hónapos, 2,5 mg-os tibolon-kezelés alatt a nők 88%-ának volt amenorrhoeája. Áttöréses vérzést és/vagy pecsételő vérzést a kezelés első 3 hónapja során a nők 32,6%‑ánál, míg 10-12 hónap alkalmazás után a nők 11,6%-ánál jelentettek.

• Osteoporosis-prevenció

• Az ösztrogénhiány a menopausában fokozott csontátépüléssel jár és csontvesztéshez vezet. Ennek megelőzése csak addig hatékony, amíg a kezelés folyik. A hormonpótló terápia megszakítása után a csonttömeg csökkenése a nem kezeltekéhez hasonló ütemű.

• A LIFT-vizsgálatban a tibolon a placebohoz képest csökkentette a csigolyatörés gyakoriságát a nőknél (átlagéletkor: 68 év) a kezelés 3 éve alatt. (ITT: a tibolon placebóhoz viszonyított esélyhányadosa 0,57; 95%-os CI {0,42, 0,78})

• Kétéves, 2,5 mg-os tibolon-kezelés után a gerinc lumbalis szakaszán mért csont-ásványianyagsűrűség (BMD) 2,6±3,8% volt. Azon nők aránya, akiknél a kezelés alatt a lumbalis régióban mért BMD-érték nem változott vagy nőtt, 76% volt. Egy második vizsgálat is megerősítette ezeket az eredményeket.

• A 2,5 mg tibolonnak a csípő BMD-jére is volt hatása. Egy vizsgálatban két év után a combnyakban 0,7±3,9%, a teljes csípőben 1,7±3,0% volt a növekedés. Azon nők aránya, akiknél a kezelés alatt a csípőtájék BMD-értéke nem változott vagy nőtt, 72,5% volt. Egy második vizsgálatban két év után a combnyakban 1,3±5,1%, a teljes csípőben 2,9±3,4% volt a növekedés. Azon nők aránya, akiknél a kezelés alatt a lumbalis régióban mért BMD-érték nem változott vagy nőtt, 84,7% volt.

• Az emlőre gyakorolt hatás

• Klinikai vizsgálatokban a tibolonnal kezeltek mammográfiás denzitása nem emelkedett a placebóhoz viszonyítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biotranszformáció

Szájon keresztül történő alkalmazás után a tibolon gyorsan és nagymértékben felszívódik. Az ételfogyasztásnak nincs jelentős hatása az abszorpció mértékére. A gyors metabolizálódás következtében a tibolon plazmaszintje igen alacsony. A delta-4-izomer plazmaszintje szintén igen alacsony. Ezért néhány farmakokinetikai paramétert nem is lehetett megmérni. A 3-alfa-OH- és a 3‑béta‑OH-metabolitok csúcsplazmaszintje magasabb, de akkumulálódás nem következik be.

4. táblázat Tibolon farmakokinetikai paraméterei (2,5 mg-os)

	tibolon		3-alfa-OH-metabolit		3-béta-OH-metabolit		delta-4-izomér
	ED	TD	ED	TD	ED	TD	ED	TD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cátlag	-	-	-	1,88	-	-	-	-
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)	-	-	5,78	7,71	5,87	-	-	-
Cmin (ng/ml)	-	-	-	0,23	-	-	-	-
AUC0-24 (ng/ml·h)	-	-	53,23	44,73	16,23	9,20	-	-

ED = egyszeri dózis, TD= többszöri dózis (ismételt adagolás)

Elimináció

A tibolon kiválasztódása főleg konjugált (leginkább szulfatált) metabolitok formájában történik.

Az alkalmazott vegyület egy része a vizelettel választódik ki, de a nagy része a széklettel távozik.

Különleges betegcsoportok

A tibolonnak és metabolitjainak farmakokinetikai paraméterei függetlennek bizonyultak a veseműködéstől.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletekben a tibolon, a hormonális tulajdonságai következtében csökkenti a termékenységet és embriotoxikus. Egerek és patkányok esetében a tibolon nem volt teratogén. Házinyulak esetében a vetélést okozóhoz közeli adagokban teratogén hatású volt (lásd 4.6 pont). In vivo körülmények között a tibolon nem genotoxikus. Bár karcinogén hatást figyeltek meg (egyes patkánytörzsekben májtumort, valamint egyes egértörzsekben hólyagtumort), ennek klinikai jelentősége tisztázatlan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Aszkorbil-palmitát (E304), magnézium-sztearát, burgonyakeményítő, mikronizált laktóz-monohidrát, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 1×28 vagy 3×28 tabletta.

Nem feltétlen mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Q PHARMA Kft.

2142 Nagytarcsa,

Naplás u. 24.

Magyarország

8. Forgalomba hozatali engedély számai

OGYI-T-20320/01 1×28

OGYI-T-20320/02 3×28

9. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. március 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 20.

9. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 17.