1. A GYÓGYSZER NEVE

Lanreotid SUN 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Lanreotid SUN 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Lanreotid SUN 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az előretöltött fecskendő túltelített lanreotid-acetát oldatot tartalmaz, amely 0,246 mg lanreotid bázisnak felel meg egy milligramm oldatban, ami biztosítja a tényleges 60 mg, 90 mg, illetve 120 mg injekciós lanreotid-dózist.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Fehér vagy törtfehér, félszilárd készítmény, amelynek pH-ja 5,5-6,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lanreotid SUN alkalmazása az alábbiakban javallt:

• Acromegaliában szenvedő betegek hosszú távú kezelésére azokban az esetekben, amikor a keringő növekedési hormon (growth hormone, GH) és/vagy az inzulinszerű növekedési faktor (insulin-like growth factor-1, IGF-1) szintje nem normalizálódik a sebészi beavatkozás és/vagy a radioterápia után, illetve minden betegnél, akiknél a sebészi beavatkozás és/vagy a radioterápia nem jön szóba. Acromegalia esetén a kezelés célja a GH és az IGF-1 szintjének csökkentése – lehetőség szerint a normális értéktartományba.

• Az acromegaliához társuló tünetek enyhítésére.

• Középbél-, pancreas- és ismeretlen – de bizonyítottan nem utóbél – eredetű 1. fokozatú és bizonyos 2. fokozatú (Ki67-index legfeljebb 10%) gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (GEP-NET) kezelésére, felnőttek lokálisan előrehaladott inoperábilis vagy metasztatizáló betegsége esetén (lásd 5.1 pont).

• Neuroendokrin (carcinoid) tumorokhoz (NET) társuló tünetek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Acromegalia:

Az ajánlott kezdő dózis 60–120 mg, 28 naponta adagolva.

Ezt követően a dózist egyénileg kell beállítani a beteg válaszának megfelelően (amelyet a tünetek és/vagy a GH/IGF-1 szintjének csökkenéséből állapítanak meg).

Ha a kívánt hatást nem sikerült elérni, a dózis emelhető.

A dózis növelhető, ha a GH-szint meghaladja a 2,5 ng/ml-t. Ha a GH-szint 2,5 ng/ml és 1 ng/ml között van, a dózis fenntartható, ha az életkornak megfelelő IGF-1-szint normális.

Ha a kívánt hatást elérték (a GH-szint 1 ng/ml alatti, az IGF-1 szintje normalizálódott és/vagy a tünetek megszűntek), a dózis csökkenthető.

Azok a betegek, akik jól reagálnak a szomatosztatin-analóg-kezelésre, kezelhetők a Lanreotid SUN 120 mg-os hatáserősségével is 42–56 nap beadási gyakorisággal. Például a 28 naponként adott 60 mg-os Lanreotid SUN injekcióval jól kontrollált betegek kezelhetők 56 naponként 120 mg-os Lanreotid SUN injekcióval; és a 28 naponként adott 90 mg-os Lanreotid SUN injekcióval jól kontrollált betegek is kezelhetők 42 naponként adott 120 mg-os Lanreotid SUN injekcióval.

A tünetek, a GH- és az IGF-1-szint hosszú távú monitorozását klinikai indokoltság szerint kell végezni.

A neuroendokrin tumorokkal összefüggő tünetek kezelése:

Az ajánlott kezdő dózis 60–120 mg, amelyet 28 naponta kell beadni.

Ezt követően a dózist a tüneti enyhülés mértékének megfelelően kell egyénre szabni.

Az ajánlott maximális dózis 120 mg Lanreotid SUN 28 naponta.

Azok a betegek, akik jól reagálnak a szomatosztatin-analóg-kezelésre, kezelhetők a Lanreotid SUN 120 mg-os hatáserősségével is 42 vagy 56 nap beadási gyakorisággal. Például a 28 naponként adott 60 mg-os Lanreotid SUN injekcióval jól kontrollált betegek kezelhetők 56 naponként 120 mg-os Lanreotid SUN injekcióval; és a 28 naponként adott 90 mg-os Lanreotid SUN injekcióval jól kontrollált betegek is kezelhetők 42 naponként adott 120 mg-os Lanreotid SUN injekcióval. A tünetek szoros monitorozása szükséges, amikor a kezelést a hosszabb adagolási intervallumra váltják.

Középbél-, pancreas- és ismeretlen – de bizonyítottan nem utóbél – eredetű 1. fokozatú és bizonyos 2. fokozatú (Ki67-index legfeljebb 10%) gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (GEP-NET) kezelésére, felnőttek lokálisan előrehaladott inoperábilis vagy metasztatizáló betegsége esetén:

Az ajánlott dózis egy Lanreotid SUN 120 mg injekció, 28 naponta adagolva. A Lanreotid SUN-kezelést addig kell folytatni, ameddig a kezelés a daganat megfelelő kontroll alatt tartása céljából szükséges.

Vesekárosodás és/vagy májkárosodás:

Vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása a lanreotid széles terápiás ablaka miatt (lásd 5.2 pont).

Idősek:

Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása a lanreotid széles terápiás ablaka miatt (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők:

A Lanreotid SUN biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők körében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

A Lanreotid SUN-t mély subcutan injekcióként kell beadni a tompor felső-külső kvadránsába vagy a comb felső-külső részébe.

Azoknak a betegeknek, akik stabil dózist kapnak a Lanreotid SUN-ből, megfelelő oktatás után a beteg maga vagy más betanított személy is beadhatja az injekciót. Öninjekciózás esetén az injekciózás a comb felső-külső részébe történjen.

A beteg vagy betanított személy általi injekciózásról egészségügyi szakembernek kell döntenie.

Tekintet nélkül az injekció beadási helyére, a bőrt nem szabad ráncolni, a tűt teljes hosszában, gyorsan be kell szúrni merőlegesen a bőrre.

Az injekciózás helyét váltogatni kell a jobb és bal oldal között.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a szomatosztatinnal vagy a rokon peptidekkel, valamint a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Cholelithiasis és annak szövődményei

A lanreotid csökkentheti az epehólyag motilitását és epekő kialakulásához vezethet, ezért a betegek rendszeres ellenőrzése szükséges. Hosszú távú kezelés során javasolt a kezelés előtt, majd félévente epehólyag-ultrahangvizsgálatot végezni (lásd 4.8. pont).

A forgalomba hozatalt követően epekövek előfordulását jelentették, amelyek szövődményeket, köztük cholecystitist, cholangitist és pancreatitist okoztak, ezáltal cholecystectomia vált szükségessé a lanreotid-kezelésben részesülő betegeknél. Ha a cholelithiasis szövődményeinek gyanúja merül fel, a lanreotid-kezelést abba kell hagyni és megfelelő terápiát kell alkalmazni.

Hyperglykaemia és hypoglykaemia

Humán és állatokkal végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a lanreotid – mint a szomatosztatin és más analógjai – gátolja az inzulin és a glukagon szekrécióját. Ennek következtében a lanreotiddal kezelt betegek hypoglykaemiát vagy hyperglykaemiát tapasztalhatnak. A vércukorszintet ellenőrizni kell a lanreotid-kezelés bevezetésekor, vagy amikor a dózist változtatják, illetve szükséges az antidiabetikus kezelés megfelelő módosítása.

Hypothyreosis

A pajzsmirigyfunkció kismértékű csökkenése tapasztalható acromegaliás betegeknél a lanreotid-kezelés alatt, bár a klinikai hypothyreosis ritka. Ha klinikailag indokolt, a pajzsmirigyfunkciót ellenőrizni kell.

Bradycardia

Kardiológiai betegségben nem szenvedő betegeknél a lanreotid a szívfrekvencia lassulását okozhatja, ami nem feltétlenül csökken le a bradycardia szintjére. Azoknál a betegeknél, akiknél kardiológiai betegség már a lanreotid-kezelést megelőzően is fennállt, előfordulhat sinus bradycardia. Körültekintően kell eljárni, amikor lanreotid-kezelést vezetünk be bradycardiában szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

Pancreasműködés

Exokrin hasnyálmirigy-elégtelenséget (pancreatic exocrine insufficiency, PEI) figyeltek meg néhány, gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumor miatt lanreotid-terápiában részesülő betegnél. A PEI tünetei közé tartozik a steatorrhoea, a laza széklet, a hasi puffadás és a fogyás. A tüneteket mutató betegeknél mérlegelni kell a PEI szűrését és megfelelő kezelését a klinikai irányelvek szerint.

A hypophysis daganatának monitorozása

Acromegáliás betegek esetében a lanreotid alkalmazása ellenére sem mellőzhető a hypophysisdaganat volumenének monitorozása.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lanreotid gastrointestinalis traktusra kifejtett farmakológiai hatása az együtt adagolt gyógyszerek (beleértve a ciklosporint is) intestinalis abszorpciójának csökkenését eredményezheti.

A ciklosporin lanreotiddal történő párhuzamos adása csökkentheti a ciklosporin relatív biológiai hozzáférhetőségét, ezért a ciklosporin-dózis módosítása válhat szükségessé a terápiás szint fenntartásához.

Kölcsönhatás nagy plazmafehérje-kötődésű gyógyszerekkel nem valószínű, tekintettel a lanreotid mérsékelt szérumfehérje-kötődésére.

A korlátozott számú publikált adat azt valószínűsíti, hogy a szomatosztatin-analógok és a bromokriptin együttadásakor a bromokriptin biológiai hozzáférhetősége emelkedhet.

Az inzulin és az antidiabetikumok dózisának módosítása szükséges lehet, ha a Lanreotid SUN-t ezekkel egyidejűleg alkalmazzák:

Hypoglykaemia vagy hyperglykaemia kockázata: az antidiabetikus kezelés iránti igény csökken az endogén glükagonszekréció csökkenése vagy növekedése következtében.

A glikémiás önellenőrzést szorosabbá kell tenni, és az antidiabetikus kezelés adagolását a lanreotiddal végzett kezelés során szükség szerint módosítani kell.

Bradycardiát indukáló gyógyszerrel (pl. béta-blokkolóval) történő együttadás felerősítheti a lanreotiddal összefüggő enyhe szívfrekvencia-csökkentő hatást. Az ilyen párhuzamosan adott gyógyszerek dózismódosítása szükségessé válhat.

A korlátozottan rendelkezésre álló publikált adatok azt valószínűsítik, hogy a szomatosztatin-analógok csökkenthetik az olyan vegyületek metabolikus clearance-ét, amelyek ismerten a citokróm P450 enzimeken keresztül metabolizálódnak. Ezt feltehetően a növekedésihormon-szuppresszió okozza. Mivel a lanreotid ilyen hatása nem zárható ki, ezért az olyan gyógyszereket, amelyek főleg a CYP3A4 enzimeken keresztül metabolizálódnak, és amelyeknél alacsony a terápiás index (pl. kinidin, terfenadin) óvatossággal kell alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A lanreotid terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre.

Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak, de nem bizonyítottak teratogén hatást (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat humán vonatkozásban nem ismert.

A lanreotid alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A Lanreotid SUN nem alkalmazható a szoptatás időszakában.

Termékenység

Csökkent fertilitást figyeltek meg nőstény patkányoknál a GH-szekréció gátlása miatt olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek meghaladják a humán terápiás dózisszintet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lanreotid SUN csak kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem vizsgálták a készítmény gépjárművezetői és egyéb gépkezelői képességet befolyásoló hatását. A Lanreotid SUN alkalmazása azonban szédülést okozhat (lásd 4.8 pont). Ha a beteg ilyet tapasztal, nem szabad gépjárművet vezetnie és gépeket kezelnie.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban lanreotiddal kezelt, acromegaliában és GEP-NET-ben szenvedő betegek által jelentett mellékhatások a megfelelő szervrendszerhez rendelve az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A lanreotid-kezelést követően várhatóan a leggyakrabban kialakuló mellékhatások az emésztőrendszeri tünetek (leggyakrabban hasmenést és abdominalis fájdalmat jelentettek, amely rendszerint enyhe–közepes és átmeneti), az epekövesség (gyakran tünetmentes) és az alkalmazás helyén fellépő reakciók (fájdalom, csomó és keményedés).

A mellékhatásprofil valamennyi indikációban hasonló.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	A forgalomba-hozatal után jelentett mellék-hatások (gyakorisága nem ismert)
Immunrendszeri betegségek és tünetek				allergiás reakciók (beleértve az angiooedemát, anaphylaxiát, túlérzékenységet is)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypoglykaemia, csökkent étvágy**, hyperglykaemia, diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek			insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, fejfájás, letargia**
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		sinus bradycardia*
Érbetegségek és tünetek			hőhullámok*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, híg széklet*, abdominalis fájdalom	hányinger, hányás, székrekedés, flatulentia, abdominalis distensio, abdominalis diszkomfortérzés, dyspepsia, steatorrhoea**	a széklet elszíneződése*	exokrin hasnyál-mirigy-elégtelenség (PEI), pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	cholelithiasis	epetágulat *		cholecystitis, cholangitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		csont- és izomrendszeri fájdalom**, myalgia**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia, hypotrichosis*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		asthenia, fáradtságérzés, az injekció helyén fellépő reakciók (fájdalom, duzzanat, keményedés, csomó, pruritus)		tályog az injekció beadási helyén
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei		emelkedett GPT- (ALAT-) szint*, kóros GOT- (ASAT-) szint*, kóros GPT- (ALAT-) szint*, emelkedett szérumbilirubin-szint*, emelkedett vércukorszint*, emelkedett glikohemoglobin-szint (HbA1c)*, testtömegcsökkenés, csökkent pancreasenzimszint**	emelkedett GOT- (ASAT-) szint*, emelkedett alkalikus-foszfatáz-szérumszint*, kóros szérumbilirubin-szint*, csökkent szérumnátrium-szint*

* acromegaliában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok adatbázisán alapul

** GEP-NET-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok adatbázisán alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Ha túladagolás lép fel, tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hypothalamus- és hypophysishormonok és analógok, szomatosztatin és analógjai

ATC-kód: H01CB03

Hatásmechanizmus

A lanreotid a természetes szomatosztatin oktapeptid analógja. A szomatosztatinhoz hasonlóan a lanreotid is különböző endokrin, neuroendokrin, exokrin és parakrin funkciók inhibitora. Nagy affinitással kötődik a humán szomatosztatin-receptorok (SSTR) 2-es és 5-ös típusához, kisebb affinitással az 1-es, 3-as és 4-es típushoz. Feltehetően ez az SSTR-2-es és SSTR-5-ös receptorhoz való kötődés a felelős elsődlegesen a GH-inhibícióért. A lanreotid erősebb aktivitással rendelkezik és tartósabb hatású, mint a természetes szomatosztatin.

A lanreotid is, mint a szomatosztatin, általános exokrin antiszekretoros hatással bír. Gátolja a motilin, a glükózdependens inzulinotróp polipeptid és a pancreas polipeptid bazális szekrécióját, de nincs szignifikáns hatása az éhgyomri szekretin- vagy gasztrinszekrécióra. Emellett csökkenti a plazma kromogranin-A- és a vizelet 5-hidroxi-indolecetsav- (5-HIAA-) szintjét olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeknél, akiknél emelkedett ezen tumormarkerek szintje. A lanreotid kifejezetten gátolja az étkezés indukálta áramlásfokozódást az arteria mesenterica superiorban és a vena portaeban.

A lanreotid szignifikánsan csökkenti a prosztaglandin-E1 stimulálta jejunalis víz-, nátrium-, kálium- és kloridszekréciót. A lanreotid acromegaliás betegekben hosszú távú kezelésnél csökkenti a prolaktinszintet.

Acromegaliás betegeknél a lanreotid a tumorszövet volumenének csökkenését okozhatja.

Egy kontroll nélküli, nyílt elrendezésű vizsgálatban 120 mg lanreotidot 48 héten keresztül 28 naponta alkalmaztak 90, korábban nem kezelt, acromegaliás, hypophysis macroadenomával diagnosztizált betegnél, akiknél nem terveztek műtétet vagy sugárkezelést.

Míg a válaszadási arány nem volt statisztikailag szignifikáns, ≥20%-os tumorvolumen-csökkenést figyeltek meg 56/89 esetben, azaz a betegek 63%-ánál (95%-os CI: 52–73%) a 48. héten.

A 48. héten a tumorvolumen átlagos csökkenése 26,8% volt.

A 48. héten a GH-szint 2,5 mikrogramm/l alatt volt a betegek 77,8%-ában, és 50%-uknál az IGF-1-szint normalizálódott. Normalizálódott IGF-1-szint mellett 2,5 mikrogramm/l alatti GH-szint a betegek 43,5%-ánál volt megfigyelhető.

A legtöbb beteg esetében egyértelműen enyhültek az acromegaliás tünetek – mint például a fejfájás (38,7%) fáradtság (56,5%), túlzott izzadás (66,1%), arthralgia (59,7%) és lágyszövetduzzanat (66,1%).

A 12. héttől kezdődően a tumor térfogatának, valamint a GH és az IGF-1 szintjének korai és tartós csökkenését is megfigyelték, amely a 48. hétig fennmaradt.

Gastroenteropancreaticus neuroendokrin daganatban szenvedő betegeknél lanreotiddal egy III. fázisú, 96 hetes, fix időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek, a lanreotid antiproliferativ hatásának felmérése céljából.

A betegeket 1:1 arányban két csoportba randomizálták: vagy 120 mg lanreotidot (n = 101), vagy placebót (n = 103) kaptak minden 28. napon. A randomizáció stratifikált volt a belépéskori előzetes terápia alapján, illetve a RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.0) által a kiinduláskor – a 3-6 hónapig terjedő szűrési fázisban – felmért progresszió jelenléte vagy hiánya alapján.

A betegeknél metasztatizáló és/vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis, szövettanilag jól vagy közepesen jól differenciált tumort diagnosztizáltak, amely elsődlegesen a pancreasra (a betegek 44,6%-ánál), a középbélre (35,8%), az utóbélre (6,9%) vagy egyéb/ismeretlen helyre (12,7%) lokalizálódott.

A GEP-NET-ben szenvedő betegek 69%-ánál a tumor 1. fokozatú (Grade 1, G1) volt, amely vagy Ki67 ≤ 2% proliferációs indexszel (a teljes betegpopuláció 50,5%-ában) vagy <2 mitózis/10 HPF mitózisindexszel (a teljes betegpopuláció 18,5%-ában) volt definiálható. A GEP-NET-ben szenvedő betegek 30%-ánál a tumor a 2. fokozat (Grade 2, G2) alsó tartományának felelt meg (amely Ki67-index >2% – ≤10%-kal volt definiálható). A tumor grádusa a betegek 1%-ánál nem volt meghatározható. A vizsgálatból kizárták a magasabb celluláris proliferációs indexű (Ki67-index >10% – 20%) G2 GEP-NET-ben szenvedő betegeket és a G3 GEP (Ki67-index >20%) neuroendokrin carcinomás eseteket.

Összességében a máj tumorterhelése a betegek 52,5%-ánál ≤10%, a betegek 14,5%-ánál >10 –  ≤25%, a betegek 33%-ánál pedig >25% volt.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet vagy a betegség RECIST 1,0 szerinti progressziójáig vagy a halál időpontjáig számítottak az első kezelés alkalmazásától eltelt 96 héten belül. A PFS vizsgálatához független, központi ellenőrzés mellett radiológiailag értékelték a progressziót.

1. táblázat: A III. fázisú klinikai vizsgálat hatásossági adatai

Medián progressziómentes túlélés (hét)		Veszély-hányados (Hazard Ratio, HR) (95%-os CI)	A progresszió vagy a halál kockázatának csökkenése	p-érték
Lanreotid (n = 101)	Placebo (n = 103)
>96 hét	72,00 hét (95%-os CI: 48,57; 96,00)	0,470 (0,304; 0,729)	53%	0,0002

1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéi

A lanreotid kedvező hatása a progresszió vagy a halál kockázatának csökkentésében konzisztens volt, függetlenül a primer tumor lokalizációjától, a máj tumorterhelésétől, a korábbi kemoterápiától, a kiindulási Ki67-indextől, a tumor Grade-besorolásától vagy más előre meghatározott tulajdonságaitól. Ez a 2. ábrán látható.

A lanreotid-kezelés klinikailag releváns hatása volt észlelhető a hasnyálmirigy- és a középbéltumorok és az egyéb/ismeretlen eredetű daganatban szenvedő betegek esetében, ahogy a teljes vizsgálati populációban is. A betegszám korlátozott volt az utóbéltumorok esetén (14/204), ezért az eredmények interpretálása ebben az alcsoportban nehézségekbe ütközött. A rendelkezésre álló adatok arra utaltak, hogy nincs terápiás előnye a lanreotid-kezelésnek ezeknél a betegeknél.

2. ábra – A Cox-féle arányos hazárd modell eredményei a PFS kovariánsaira vonatkozóan

Kor

Alapszintű kronomogranin A

Ki67 kiindulási érték

Testtömegindex

A tumor fokozata

Hepatikus tumorterhelés

A primer tumor elhelyezkedése

Korábbi kemoterápia

A primer tumor korábbi műtétje

Faji hovatartozás

Nem

A diagnózis óta eltelt idő

Veszélyhányados (HR) (95% CI)

A kiterjesztett klinikai vizsgálatban a betegek 45,6%-a (47/103) került át a placebocsoportból – nyílt elrendezés keretében – a lanreotiddal kezelt csoportba (cross-over).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a lanreotid-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acromegalia és hypophysiseredetű gigantizmus indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A gastroenteropancreaticus neuroendokrin daganatok (kivéve a neuroblastomát, a ganglioneuroblastomát, és a phaechromocytomát) szerepelnek az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszercsoportra vonatkozó mentesítések jegyzékében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkénteseknek intravénásan adott lanreotid intrinsic farmakokinetikai paraméterei korlátozott extravasalis disztribúciót mutattak: a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző disztribúciós térfogat 16,1 liter. A teljes clearance 23,7 l/óra, a terminális felezési idő 1,14 óra, a keringésben töltött átlagos idő 0,68 óra volt.

A kiválasztásra vonatkozó vizsgálatokban a lanreotid kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel; míg a székletben változatlan formában kevesebb mint 0,5%-a volt kimutatható – jelezve némi kiválasztódást az epébe.

Egészséges önkénteseknek subcutan, mélyre adott 60, 90, illetve 120 mg lanreotid injekció alkalmazása után a lanreotid-koncentráció emelkedik az átlagos maximális koncentráció eléréséig, ami sorrendben 4,25; 8,39 és 6,79 ng/ml-t jelent. Ezeket a C_max-értékeket a beadás utáni első napon érik el: 8; 12 és 7 óra múlva (átlagértékek). A plazma-csúcskoncentráció elérése után a lanreotid-koncentráció lassan csökken – elsőrendű kinetikát követve. A terminális eliminációs felezési idő sorrendben 23,3; 27,4 és 30,1 nap, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid-plazmaszint 0,9; 1,11 és 1,69 ng/ml volt. Az abszolút biológiai hozzáférhetőség 73,4; 69,0 és 78,4% volt.

Acromegaliás betegeknek subcutan, mélyre adott 60, 90, illetve 120 mg lanreotid injekció alkalmazása után a lanreotid-koncentráció emelkedik az átlagos maximális koncentráció eléréséig, ami sorrendben 1,6; 3,5 és 3,1 ng/ml-t jelent. Ezeket a C_max-értékeket a beadás utáni első napon érik el: 6; 6 és 24 óra múlva. A plazma-csúcskoncentráció elérése után a lanreotid-koncentráció lassan csökken – elsőrendű kinetikát követve, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid-plazmaszint sorrendben 0,7; 1,0 és 1,4 ng/ml volt.

A lanreotid a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző plazmaszintet átlagosan négy, 4 hetente adott injekció után érte el. A 4 hetente adott ismételt dózis után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C_max-érték 3,8 ng/ml volt a 60 mg-os; 5,7 ng/ml volt a 90 mg-os és 7,7 ng/ml volt a 120 mg-os hatáserősségre vonatkozóan; míg az átlagosan elért C_min-érték sorrendben 1,8; 2,5 és 3,8 ng/ml volt. A csúcspont–mélypont fluktuációs index mérsékelt volt, 81 és 108% közötti.

Lineáris farmakokinetikai felszabadulási profilt figyeltek meg acromegaliás betegeknek adott mély subcutan lanreotid injekció után.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során 290 GEP-NET-ben szenvedő 120 mg lanreotid-kezelésben részesülő betegnél gyors kezdeti felszabadulás volt megfigyelhető, és a 7,49 ± 7,58 ng/ml átlagos C_max-értéket az első napon, egyetlen injekció beadása után elérték. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentráció öt, 28 naponként beadott 120 mg lanreotid injekció alkalmazását követően alakult ki, és tartósan fennállt az utolsó vizsgálat időpontjáig (az első injekció után a 96. hétig). Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C_max-érték 13,9 ± 7,44 ng/ml volt, és az átlagos mélyponti szérumkoncentráció 6,56 ± 1,99 ng/ml volt. Az átlagos látszólagos terminális felezési idő 49,8 ± 28,0 nap volt.

Vese- és májkárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél a lanreotid teljes plazmaclearance-e körülbelül a felére csökkent, következményesen növekedett a felezési idő és az AUC-érték. Közepesen súlyos – súlyos májkárosodásban szenvedőknél is megfigyelhető a clearance csökkenése (30%). A disztribúciós térfogat és a keringésben töltött átlagos idő emelkedett minden betegnél, aki bármilyen fokú májkárosodásban szenvedett.

Populációszintű farmakokinetikai elemzés során nem volt megfigyelhető a lanreotid-clearance-re gyakorolt hatás 165, GEP-NET-ben és vesekárosodásban szenvedő beteg esetében (ebből 106 enyhe és 59 közepesen súlyos vesekárosodásos eset volt). Nem vizsgáltak olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeket, akiknél súlyos fokú vesekárosodás áll fenn.

Nem vizsgáltak olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeket, akiknél (Child–Pugh klasszifikáció szerint besorolt) májkárosodás állt fenn.

Nem szükséges a kezdő dózis módosítása vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a lanreotid-plazmakoncentráció e csoportok esetén várhatóan jóval azon a plazmakoncentrációs tartományon belül marad, ami az egészséges személyeknél még biztonságosan tolerálható.

Idősek

Az idős betegeknél a féléletidő és a keringésben töltött átlagos idő emelkedése figyelhető meg az egészséges, fiatal egyénekhez viszonyítva. Nem szükséges a kezdő dózis módosítása idős betegeknél, mivel a lanreotid-plazmakoncentráció e csoport esetén várhatóan jóval azon a plazma koncentrációs tartományon belül marad, ami az egészségese személyeknél még biztonságosan tolerálható.

Egy GEP-NET-ben szenvedő betegekkel végzett populációszintű farmakokinetikai elemzés során, melyben 122 beteg 65 és 85 év közötti életkorú volt, az életkor nem befolyásolta a lanreotid clearance-ét és eloszlási térfogatát.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó dózisok mellett figyeltek meg nemkívánatos hatásokat, amelyeknek csekély a klinikai relevanciája.

Patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási bioassay vizsgálatokban szisztémás, daganatképződésre utaló változásokat nem figyeltek meg olyan dózisoknál, amelyek meghaladják a humán terápiás dózisszintet. Subcutan tumorok incidenciájának emelkedését figyelték meg az alkalmazás helyén, ennek oka valószínűleg az állatoknál történő gyakoribb adagolás (naponta) a humán (havi) adagoláshoz viszonyítva, ezért ez klinikailag valószínűleg nem releváns.

Az in vitro és in vivo standard tesztrendszerekben a lanreotid semmilyen genotoxikus potenciált nem mutatott.

A lanreotid nem mutatott teratogenitást patkányoknál és nyulaknál. Embrionális/magzati toxicitást figyeltek meg patkányoknál (megnövekedett preimplantációs veszteség) és nyulaknál (megnövekedett posztimplantációs veszteség).

Vemhes patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok, amelyek során 2 hetente subcutan injekcióban 30 mg/kg dózist adtak be (az emberi dózis ötszörösét, a testfelület-összehasonlítás alapján), csökkent embrió-/magzattúlélést mutattak ki. Vemhes nyulakkal végzett vizsgálatok, amelyek során naponta subcutan injekcióban 0,45 mg/kg dózist adtak be (ami a humán terápiás expozíció – az ajánlott maximális 120 mg-os dózis – kétszeresének felelt meg, a relatív testfelület-összehasonlítás alapján), a magzati túlélés csökkenését és a magzati csontváz-/lágyrész- rendellenességek előfordulásának növekedését eredményezte.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

injekcióhoz való víz, tömény ecetsav (pH-beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

A laminált védőtasak első felbontása után a készítményt azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A lezárt védőtasakban lévő készítmény a hűtőszekrényből maximum három alkalommal kivehető, majd a további tárolás és későbbi felhasználás céljából visszatehető a hűtőszekrénybe, azonban a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 30 °C-on eltöltött összes idő nem haladhatja meg a 72 órát.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Lanreotid SUN szürke klórbutil gumidugóval, LDPE kupakkal lezárt 0,5 ml-es PP fecskendő, rögzített injekciós tűvel (1,2 mm × 20 mm), dugattyúrúddal, tűvédő biztonsági rendszerrel ellátva.

Előretöltött fecskendők laminált tasakba helyezett műanyag tálcán, dobozban.

Kiszerelések:

Egy 0,5 ml-es előretöltött fecskendőt és egy tűt (1,2 mm × 20 mm) tartalmazó doboz.

Három védőtasakot tartalmazó doboz, mindegyik védőtasak egy 0,5 ml-es előretöltött fecskendőt és egy tűt (1,2 mm × 20 mm) tartalmaz.

1 × 60 mg, 3 × 60 mg

1 × 90 mg, 3 × 90 mg

1 × 120 mg, 3 × 120 mg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatos injekció előretöltött fecskendőben beadásra kész.

Az első felbontás után azonnal felhasználandó.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Fontos, hogy az oldatos injekció beadása szigorúan a tájékoztatóban leírt utasításoknak megfelelően történjen.

Nem alkalmazható, ha a laminált védőtasak sérült vagy nyitva van.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Lanreotid SUN 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24631/01 1× 0,5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, előretöltött PP fecskendőben, rögzített injekciós tűvel

OGYI-T-24631/02 3× 0,5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, előretöltött PP fecskendőben, rögzített injekciós tűvel

Lanreotid SUN 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24631/03 1× 0,5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, előretöltött PP fecskendőben, rögzített injekciós tűvel

OGYI-T-24631/04 3× 0,5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, előretöltött PP fecskendőben, rögzített injekciós tűvel

Lanreotid SUN 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24631/05 1× 0,5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, előretöltött PP fecskendőben, rögzített injekciós tűvel

OGYI-T-24631/06 3× 0,5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, előretöltött PP fecskendőben, rögzített injekciós tűvel

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 15.