LAPATINIB TEVA 250 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lapatinib Teva 250 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg lapatinibnek megfelelő lapatinib‑ditozilát‑monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Sárga, ovális, megközelítőleg 19 × 11 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „L250”, másik oldalán „TV” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lapatinib Teva olyan emlőkarcinómás felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a tumora HER2 (ErbB2) overexpressziót mutat:

• kapecitabinnal kombinációban, olyan betegeknél, akiknek az előrehaladott vagy metasztatizáló betegsége progressziót mutat a megelőző kezelést követően, amelynek antraciklineket és taxánokat kellett tartalmaznia, továbbá ezeknek a betegeknek metasztatizáló betegségükre trasztuzumabot kellett kapniuk (lásd 5.1 pont).

• trasztuzumabbal kombinációban olyan betegeknél, akik olyan hormonreceptor‑negatív metasztatizáló betegségben szenvednek, amely kemoterápiával kombináltan alkalmazott korábbi trasztuzumab kezelés(ek) mellett progressziót mutatott (lásd 5.1 pont).

• egy aromatáz‑inhibitorral kombinációban olyan, hormonreceptor pozitív, metasztatizáló betegségben szenvedő, posztmenopauzás nőknél, akiket aktuálisan nem szándékoznak kemoterápiával kezelni. A regisztrációs vizsgálatban szereplő betegek korábban nem kaptak sem trasztuzumab‑, sem aromatáz‑inhibitor‑kezelést (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ennél a betegpopulációnál nem állnak rendelkezésre adatok e kombináció hatásosságáról a trasztuzumab aromatáz-inhibitorral való kombinációjával összehasonlítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lapatinib Teva‑kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.

A HER2 (ErbB2) overexpressziót az IHC3+ vagy a génamplifikációval megerősített IHC2+ vagy csak a génamplifikáció igazolja. A HER2‑státusz meghatározására pontos és validált módszereket kell alkalmazni.

Adagolás

A Lapatinib Teva/kapecitabin kombináció adagolása

A Lapatinib Teva ajánlott dózisa 1250 mg (azaz öt tabletta) naponta egyszer, folyamatosan alkalmazva.

A kapecitabin ajánlott dózisa 2000 mg/testfelszín-m²/nap, két adagban, 12 óránként bevéve a 21 napos ciklus 1.–14. napján (lásd 5.1 pont). A kapecitabint táplálékkal vagy az étkezés után 30 percen belül kell bevenni. Kérjük, olvassa el a kapecitabin teljes alkalmazási előírását.

Lapatinib Teva/trasztuzumab kombináció adagolása

A Lapatinib Teva ajánlott dózisa 1000 mg (azaz négy tabletta) naponta egyszer, folyamatosan alkalmazva.

A trasztuzumab ajánlott dózisa 4 mg/ttkg intravénás telítő dózisként alkalmazva, amelyet hetente 2 mg/ttkg‑os intravénás dózisok követnek (lásd 5.1 pont). Kérjük, olvassa el a trasztuzumab teljes alkalmazási előírását.

A Lapatinib Teva/aromatáz-inhibitor kombináció adagolása

A Lapatinib Teva ajánlott dózisa 1500 mg (azaz hat tabletta) naponta egyszer, folyamatosan.

Kérjük, az adagolás részleteit illetően olvassa el az együtt adott aromatáz‑inhibitor teljes alkalmazási előírását.

Az adagolás halasztása és dóziscsökkentés

Cardialis események

A Lapatinib Teva‑kezelést meg kell szakítani, ha a National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) alapján 3‑as vagy ennél magasabb fokozatú csökkent bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) tünetei jelentkeznek, vagy az LVEF a szokott normálérték alá esik (lásd 4.4 pont). A Lapatinib Teva‑kezelés legalább 2 hét elteltével, csökkentett dózissal (750 mg/nap trasztuzumabbal történő együttadás, 1000 mg/nap kapecitabinnal történő együttadás vagy 1250 mg/nap aromatáz‑inhibitorral történő együttadás esetén) tovább folytatható, ha az LVEF‑érték normalizálódik, és ha a beteg tünetmentessé válik.

Intersticiális tüdőbetegség/pneumonitis

A Lapatinib Teva‑kezelést meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél az NCI CTCAE szerinti 3‑as vagy ennél magasabb fokozatú pulmonális tünetek jelentkeznek (lásd 4.4 pont).

Hasmenés

A Lapatinib Teva adagolását fel kell függeszteni NCI CTCAE 3‑as fokozatú hasmenés, vagy szövődményekkel (közepesen súlyos vagy súlyos hasi görcsökkel, NCI CTCAE 2‑es fokozatúnál nagyobb vagy annak megfelelő mértékű émelygéssel vagy hányással, hasmenéssel, csökkent teljesítménystátusszal, lázzal, sepsissel, neutropeniával, nyilvánvaló vérzéssel vagy dehidrációval) járó 1‑es, illetve 2‑es fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Lapatinib Teva alkalmazása alacsonyabb (1000 mg/napról 750 mg/napra, 1250 mg/napról 1000 mg/napra vagy 1500 mg/napról 1250 mg/napra csökkentett) dózis mellett újrakezdhető, ha a hasmenés 1‑es fokozatúra vagy az alá csökken. A Lapatinib Teva adagolását végleg abba kell hagyni NCI CTCAE 4‑es fokozatú hasmenés esetén.

Egyéb toxicitások

A Lapatinib Teva‑kezelés megszakítását vagy felfüggesztését kell mérlegelni, ha a betegnél az NCI CTCAE szerinti 2‑es vagy ennél magasabb fokozatú toxicitás jelentkezik. Ha a toxicitás 1‑es vagy ennél alacsonyabb fokozatra enyhül, az adagolást trasztuzumabbal történő együttadás esetén 1000 mg/nap adaggal, kapecitabinnal történő együttadás esetén 1250 mg/nap adaggal, vagy aromatáz‑inhibitorral történő együttadás esetén 1500 mg/nap adaggal újra lehet indítani. Ha a toxicitás visszatér, a Lapatinib Teva‑kezelést alacsonyabb dózissal (750 mg/nap trasztuzumabbal történő együttadás, 1000 mg/nap kapecitabinnal történő együttadás vagy 1250 mg/nap aromatáz-inhibitorral történő együttadás esetén) kell újra elkezdeni.

Vesekárosodás

Nem szükséges dózismódosítás az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Óvatosság szükséges súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ebben a populációban nincsenek tapasztalatok a lapatinibbel (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A Lapatinib Teva adását le kell állítani, ha a májfunkció romlása jelentős, és a betegeket nem szabad ismét kezelni (lásd 4.4 pont).

Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a fokozott gyógyszerexpozíció miatt a lapatinibet óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat egy dózismódosítási javaslat kialakításához (lásd 5.2 pont).

Idősek

65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében a lapatinib/kapecitabin és lapatinib/trasztuzumab alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Abban a III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a lapatinibet letrozollal kombinációban alkalmazták, a kezelt hormonreceptor‑pozitív, metasztatizáló emlőkarcinómás betegek (a beválasztás szerinti populáció – Intent to treat population, ITT N = 642) 44%‑a 65 éves vagy ennél idősebb volt. Ezeknél a betegeknél a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest összességében nem tapasztaltak különbséget a lapatinib és a letrozol kombinációjának hatásosságában és biztonságosságában.

Gyermekek és serdülők

A lapatinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Lapatinib Teva szájon át alkalmazandó.

A Lapatinib Teva napi dózisa nem osztható szét. A Lapatinib Teva‑t legalább egy órával étkezés előtt vagy után kell bevenni. Egy adott betegnél a variabilitás minimalizálása érdekében a Lapatinib Teva étkezéshez viszonyított bevételét standardizálni kell, például mindig egy étkezés előtt egy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont, a felszívódásra vonatkozó információk).

A kihagyott dózisokat nem szabad pótolni, és az adagolást a következő előírt napi adaggal kell folytatni (lásd 4.9 pont).

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását át kell tanulmányozni az adagolás releváns részleteit illetően, beleértve minden dóziscsökkentést, ellenjavallatot és biztonságossági információt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az adatok azt mutatták, hogy a lapatinib kemoterápiával kombinálva kevésbé hatásos, mint a kemoterápiával kombinált trasztuzumab.

Cardiotoxicitás

A lapatinibbel kapcsolatban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenését jelentették (lásd 4.8 pont). A lapatinibet nem vizsgálták tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Óvatosan kell eljárni, amikor a lapatinibet olyan betegeknek adják, akik olyan betegségben szenvednek, ami ronthatja a bal kamra funkciójukat (beleértve a potenciálisan kardiotoxikus gyógyszerekkel történő együttadást). A lapatinib‑kezelés megkezdése előtt valamennyi betegnél értékelni kell a kardiális funkciót, beleértve az LVEF meghatározását, annak biztosítása érdekében, hogy a beteg kiindulási LVEF‑értéke a szokott normálértékeken belül legyen. Annak biztosítása érdekében, hogy az LVEF‑érték ne csökkenhessen elfogadhatatlan szintre, az LVEF ellenőrzését a lapatinib‑kezelés során is folytatni kell (lásd 4.2 pont). Néhány esetben az LVEF csökkenése súlyos lehet, és szívelégtelenséghez vezethet. Beszámoltak fatális esetekről, amikor a halál oka bizonytalan volt. A lapatinib klinikai fejlesztési programja során végzett vizsgálatokban a betegek kb. 1%‑ánál jelentettek kardiális eseményeket, beleértve a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenését. Tünetekkel járó LVEF csökkenést a lapatinibet kapó betegek kb. 0,3%‑ánál figyeltek meg. Ugyanakkor, amikor a lapatinibet trasztuzumabbal kombinációban adták metasztatizáló állapot kezelésére, a pivotális vizsgálatban a kardiális események incidenciája – beleértve az LVEF csökkenést is – magasabb volt (7%) a csak lapatinib tartalmú karhoz viszonyítva (2%). Az ebben a vizsgálatban megfigyelt szívvel kapcsolatos események jellegüket és súlyosságukat tekintve összevethetők voltak azokkal, amiket korábban a lapatinibbel észleltek.

A QTc‑szakasz koncentrációfüggő megnyúlását igazolták előrehaladott szolid tumoros betegeknél egy célzott, placebokontrollos, keresztezett vizsgálatban.

Óvatosan kell eljárni, amikor a lapatinibet kapó betegeknél olyan állapotok, illetve betegségek állnak fenn, amelyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia és veleszületett hosszú QT‑szindróma), olyan egyéb gyógyszereket kapnak egyidejűleg, melyekről köztudott, hogy a QT‑szakasz megnyúlását okozzák vagy olyan körülmények állnak fenn náluk, amelyekről ismert, hogy növelik a lapatinib expozícióját, mint például erős CYP3A4‑gátlók együttes adása. A hypokalaemiát vagy a hypomagnesaemiát a kezelés előtt rendezni kell. EKG‑vizsgálatot, azon belül a QT‑távolság mérését el kell végezni a lapatinib‑kezelés megkezdése előtt, illetve egy‑két héttel utána. EKG‑vizsgálat végzése akkor is mérlegelendő, ha klinikailag indokolt, például olyan egyidejű kezelés után, amely befolyásolhatja a QT‑szakaszt vagy interakcióba léphet a lapatinibbel.

Interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis

A lapatinibbel kapcsolatban pulmonális toxicitás eseteit jelentették, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget és a pneumonitist (lásd 4.8 pont). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a pulmonális toxicitás tüneteit (dyspnoe, köhögés, láz) és 3‑as vagy annál magasabb fokozatú NCI CTCAE tüneteket mutató betegeknél a kezelést be kell fejezni. A pulmonális toxicitás súlyos lehet, és légzési elégtelenséghez vezethet. Beszámoltak fatális esetekről, amikor a halál oka bizonytalan volt.

Hepatotoxicitás

A lapatinib alkalmazása során előfordult hepatotoxicitás, ami ritkán halálos kimenetű lehet. A hepatotoxicitás előfordulhat napokkal, illetve hónapokkal a kezelés megkezdését követően is. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a hepatotoxicitás lehetőségéről. A májfunkciót (a transzaminázokat, a bilirubin‑ és alkalikus foszfatáz‑értékeket) ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt és azt követően havonta, vagy amikor az klinikailag indokolt. A lapatinib adását le kell állítani, ha a májfunkció romlása jelentős, és a betegeket nem szabad ismét kezelni. A DQA1*02:01 és a DRB1*07:01 HLA allélt hordozó betegeknél fokozottabb a lapatinibbel összefüggő hepatotoxicitás kockázata. Egy nagy, randomizált lapatinib‑monoterápiával végzett klinikai vizsgálatban (n = 1194) a súlyos májkárosodás (a normálérték felső határát több, mint 5‑szörösen meghaladó GPT- (ALAT) szint, NCI CTCAE szerinti 3‑as súlyossági fokozat) kumulatív gyakorisága 1 éves kezelés után összességében 2,8% volt. A kumulatív gyakoriság a DQA1*02:01 és a DRB1*07:01 allélt hordozóknál 10,3%, míg azoknál, akik nem hordozzák, 0,5% volt. A kockázatot jelentő HLA alléleket hordozók aránya gyakori (15‑25%) a fehér, ázsiai, afrikai és latin populációkban, de alacsonyabb (1%) a japán populációkban.

Óvatosság szükséges a lapatinib közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő rendelésekor (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hasmenés

A lapatinib‑kezelés kapcsán hasmenés – beleértve a súlyos hasmenést – előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). A hasmenés potenciálisan életveszélyes lehet, ha dehidráció, veseelégtelenség, neutropenia és/vagy elektrolitegyensúly‑zavar kíséri. Jelentettek halálos kimenetelű eseteket. A hasmenés általában a lapatinib‑kezelés korai szakaszában jelentkezik, a hasmenéses betegek csaknem fele 6 napon belül tapasztal először a hasmenést. Ez általában 4‑5 napig tart. A lapatinib által okozott hasmenés rendszerint alacsony fokozatú, NCI CTCAE szerinti 3‑as fokozatú súlyos hasmenés a betegek kevesebb, mint 10%‑ánál, míg a 4‑es fokozatú, súlyos hasmenés kevesebb, mint 1%‑ánál jelentkezik. A kezelés elején a beteg széklethabitusát és az egyéb tüneteket (úgymint láz, görcsös fájdalom, hányinger, hányás, szédülés és szomjúság) meg kell határozni, annak érdekében, hogy a kezelés során bekövetkező változásokat meg lehessen állapítani, és a hasmenés fokozott kockázatának kitett betegek azonosíthatók legyenek.

A betegeket figyelmét fel kell hívni arra, hogy a bélműködésüket érintő minden változást azonnal jelentsenek. Potenciálisan súlyos hasmenéses esetekben tanácsos a neutrofil sejtszám és a testhőmérséklet mérése. Fontos a hasmenés proaktív kezelése hasmenés elleni gyógyszerekkel. Súlyos hasmenéssel járó esetekben orális vagy intravénás elektrolit- és folyadékpótlás, antibiotikumok, mint pl. a fluorokinolonok alkalmazása (különösen, ha a hasmenés 24 óránál tovább tart és láz, valamint 3‑as vagy 4‑es fokozatú neutropenia áll fenn), és a lapatinib‑kezelés megszakítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont – Az adagolás halasztása és dóziscsökkentés – Hasmenés).

Súlyos bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókat jelentettek a lapatinib alkalmazásával összefüggésben. Ha fennáll az erythema multiforme vagy olyan életet veszélyeztető reakciók, mint a Stevens–Johnson‑szindróma vagy toxicus epidermalis necrolysis (gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya‑elváltozásokkal társuló progrediáló bőrkiütés) gyanúja, a lapatinib‑kezelést abba kell hagyni.

CYP3A4‑inhibitorokkal és ‑induktorokkal történő egyidejű kezelés

A lapatinib‑expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4‑induktorokkal történő egyidejű kezelést (lásd 4.5 pont).

A lapatinib‑expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell az erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű kezelést (lásd 4.5 pont).

A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell a lapatinib‑kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont).

Kerülni kell a lapatinib egyidejű alkalmazását olyan per os adagolt, szűk terápiás ablakú gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 és/vagy CYP2C8 enzim szubsztrátjai (lásd 4.5 pont).

Kerülni kell az egyidejű kezelést olyan hatóanyagokkal, amelyek emelik a gyomor pH‑ját, mivel a lapatinib oldhatósága és felszívódása csökkenhet (lásd 4.5 pont).

A Lapatinib Teva nátriumot tartalmaz

A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a lapatinibre

A lapatinib főként a CYP3A enzim útján metabolizálódik (lásd 5.2 pont).

Egészséges önkénteseknél, akik erős CYP3A enzimgátló ketokonazolt kaptak, naponta kétszer 200 mg adagban 7 napig, a 100 mg/nap dózisban alkalmazott lapatinib szisztémás expozíciója kb. 3,6‑szeresére, felezési ideje pedig 1,7‑szeresére nőtt. Kerülendő a lapatinib együttadása erős CYP3A4‑inhibitorokkal (pl. ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, nefazodon). Fokozott óvatossággal kell eljárni a lapatinib közepes erősségű CYP3A4‑inhibitorokkal történő együttadásakor, és a fellépő mellékhatásokat gondosan monitorozni kell.

Egészséges önkénteseknél, akik CYP3A4 enziminduktor karbamazepint kaptak, naponta kétszer 100 mg adagban 3 napig, és naponta kétszer 200 mg adagban 17 napig, a lapatinib szisztémás expozíciója kb. 72%‑ára csökkent. Kerülendő a lapatinib együttadása ismert CYP3A4 enziminduktorokkal (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin vagy Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]).

A lapatinib a P‑gp és az emlőrákrezisztencia‑fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) transzportfehérjék szubsztrátja. Ezen fehérjék inhibitorai (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, ciklosporin és eritromicin) és induktorai (rifampicin és közönséges orbáncfű) megváltoztathatják a lapatinib expozícióját és/vagy eloszlását (lásd 5.2 pont).

A lapatinib oldhatósága pH‑függő. Kerülni kell a lapatinib egyidejű adagolását olyan hatóanyagokkal, amelyek emelik a gyomor pH‑ját, mivel a lapatinib oldhatósága és felszívódása csökkenhet. Egy protonpumpa‑gátlóval (ezomeprazol) végzett előzetes kezelés átlagosan 27%-kal (tartomány: 6%‑49%) csökkentette a lapatinib expozícióját. Ez a hatás megközelítőleg 40‑60 éves kor között az életkor előrehaladtával csökken.

A lapatinib hatása más gyógyszerekre

A lapatinib a klinikailag jelentőséggel bíró koncentrációkban in vitro gátolja a CYP3A4 enzimet. A Lapatinib Teva együttadása per os adagolt midazolámmal megközelítőleg 45%‑kal növelte a midazolám AUC‑értékét. Az AUC nem emelkedett klinikailag jelentős mértékben, ha a midazolámot intravénásan adagolták. Kerülendő a lapatinib együttadása olyan per os adagolt, szűk terápiás ablakú gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai (pl. ciszaprid, pimozid és kinidin) (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A lapatinib klinikailag jelentőséggel bíró koncentrációkban in vitro gátolja a CYP2C8 enzimet. Kerülendő a lapatinib együttadása olyan szűk terápiás ablakú gyógyszerekkel, amelyek a CYP2C8 szubsztrátjai (pl. repaglinid) (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A lapatinib együttadása intravénás paklitaxellel a lapatinib okozta CYP2C8‑ és/vagy P‑gp‑gátlás következtében 23%‑kal növelte a paklitaxel expozícióját. A klinikai vizsgálatokban emellett a kombináció mellett a hasmenés és a neutropenia előfordulási gyakoriságának növekedését és súlyosságának fokozódását figyelték meg. A lapatinib paklitaxellel történő együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

A lapatinib együttadása intravénásan alkalmazott docetaxellel nem befolyásolta jelentősen egyik ^{hatóanyag AUC- vagy Cmax-értékét sem. Azonban a docetaxel okozta neutropenia gyakorisága nőtt.}

A lapatinib együttadása irinotekánnal (FOLFIRI protokoll részeként alkalmazva) megközelítőleg 40%‑kal növelte az irinotekán aktív metabolitja, az SN‑38 AUC-értékét. A kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, de feltételezik, hogy egy vagy több transzportfehérjének a lapatinib által történő gátlása okozza. Lapatinib és irinotekán együttadásakor gondosan figyelni kell a mellékhatásokra, és mérlegelni kell az irinotekán adagjának csökkentését.

A lapatinib klinikailag jelentőséggel bíró koncentrációkban in vitro gátolja a P‑gp transzportfehérjét. A lapatinib együttadása per os adott digoxinnal megközelítőleg 80%‑kal növelte a digoxin AUC‑értékét. Óvatosság szükséges, ha a lapatinibet olyan szűk terápiás ablakú gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek a P‑gp szubsztrátjai, és ilyenkor meg kell fontolni a P‑gp‑szubsztrát adagjának csökkentését.

A lapatinib in vitro gátolja a BCRP és OATP1B1 transzportfehérjék működését. Ezen hatásának klinikai jelentőségét még nem vizsgálták. Nem zárható ki, hogy a lapatinib befolyásolja a BCRP‑szubsztrátok (pl. topotekán) és az OATP1B1-szubsztrátok (pl. rozuvasztatin) farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A lapatinib együttadása kapecitabinnal, letrozollal vagy trasztuzumabbal nem befolyásolta jelentősen sem ezen gyógyszerek (vagy a kapecitabin metabolitjai), sem a lapatinib farmakokinetikáját.

Kölcsönhatások ételekkel és italokkal

A lapatinib biohasznosulása bizonyos ételek hatására akár 4‑szeresére is növekedhet, pl. a táplálék zsírtartalmától függően. Ezen felül, az étel típusától függően a biohasznosulás kb. 2‑3‑szor nagyobb, ha a lapatinibet 1 órával az étkezés után veszik be, szemben a nap első étkezése előtt 1 órával történő bevétellel (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A grépfrútlé gátolhatja a bélfalban a CYP3A4 enzimet, és növelheti a lapatinib biohasznosulását, ezért a lapatinib‑terápia idején kerülni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy a lapatinib‑kezelés ideje alatt, illetve az utolsó dózis után legalább 5 napig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék a teherbeesést.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a lapatinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embereknél a potenciális veszély nem ismert.

A Lapatinib Teva-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.

Szoptatás

A lapatinib szoptatás idején történő biztonságos alkalmazhatóságát még nem állapították meg. Nem ismert, hogy a lapatinib kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe. Patkányokon a növekedés visszamaradását észlelték az anyatej útján lapatinib expozíciónak kitett kölykökön. Lapatinib‑terápiában részesülő nőknek, illetve az utolsó adag után legalább 5 napig a szoptatást abba kell hagyniuk.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a lapatinib fogamzóképes korú nőknél történő alkalmazásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lapatinib Teva nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lapatinib farmakológiai hatásaiból nem lehet arra következtetni, hogy hátrányosan befolyásolná a fenti képességeket. Annak megítélésénél azonban, hogy a beteg képes‑e a döntéshozatalt, motoros vagy kognitív funkciókat igénylő feladatok ellátására, figyelembe kell venni a beteg általános állapotát és a lapatinib biztonságossági profilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A lapatinib biztonságosságát monoterápiában és más kemoterápiás szerekkel kombinációban alkalmazva több, mint 20 000 betegnél vizsgálták különböző daganattípusokban, beleértve azt a 198 beteget, akik kapecitabinnal, azt a 149 beteget, akik trasztuzumabbal, és azt a 654 beteget, akik letrozollal kombinációban kapták a lapatinibet (lásd 5.1 pont).

A leggyakoribb mellékhatások (> 25%) a lapatinib‑kezelés során gastrointestinális események (úgymint hasmenés, hányinger és hányás) és kiütések voltak. Ugyancsak gyakori volt (> 25%) a palmo‑plantáris erythrodysesthesia (PPE), amikor a lapatinibet kapecitabinnal adták együtt. A PPE előfordulási gyakorisága hasonló volt a lapatinib és kapecitabin kombinációval kezelt és a kapecitabin‑monoterápiában részesült kezelési karokon. A hasmenés volt a leggyakoribb mellékhatás, amely a kezelés megszakításához vezetett, amikor a lapatinibet kapecitabinnal vagy letrozollal kombinációban alkalmazták.

A trasztuzumabbal kombinációban adott lapatinibbel kapcsolatban nem jelentettek további mellékhatásokat. A cardiotoxicitás incidenciája megemelkedett, de ezeknek az eseményeknek a természete és súlyossága összevethető volt azokéval, amelyeket a lapatinib klinikai vizsgálati programból jelentettek (lásd 4.4 pont – cardiotoxicitás). Ezek az adatok ennek a kombinációnak a pivotális vizsgálatban, 149 betegnél történő alkalmazásából származnak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lapatinib‑monoterápiával vagy a lapatinib és kapecitabin, trasztuzumab, illetve letrozol kombinációval az alábbi, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették:

A gyakoriság osztályozása a következő egyezményes módon történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.3 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Anorexia
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori	Insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás†
Gyakori	Fejfájás*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Csökkent balkamrai ejekciós frakció (lásd 4.2 pont – dóziscsökkentés – cardialis események és 4.4 pont).
Nem ismert	Kamrai arrhythmiák/Torsades de Pointes, QT‑megnyúlás az elektrokardiogrammon
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hőhullám†
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Epistaxis†, köhögés†, dyspnoe†.
Nem gyakori	Intersticiális tüdőbetegség/pneumonitis.
Nem ismert	Pulmonális artériás hipertenzió**.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasmenés, amely dehidrációhoz vezethet (lásd 4.2 pont – az adagolás halasztása és dóziscsökkentés – egyéb toxikus tünetek és 4.4 pont), hányinger, hányás, dyspepsia*, stomatitis*, székrekedés*, hasi fájdalom*.
Gyakori	Székrekedés†
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	Hyperbilirubinaemia, hepatotoxicitás (lásd 4.4 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Bőrkiütés (beleértve az acne‑szerű dermatitist is) (lásd 4.2 pont – az adagolás halasztása és dóziscsökkentés – egyéb toxikus tünetek), száraz bőr*†, palmo-plantaris erythrodysaesthesia*, alopecia†, pruritus†.
Gyakori	Körömbetegségek, beleértve a paronychiát is, bőrrepedések.
Nem ismert	Súlyos bőrreakciók, köztük Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermalis necrolysis (TEN)**
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Végtagfájdalom*†, hátfájás*†, arthralgia†.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradtság, nyálkahártya-gyulladás*, asthenia†.

* Ezeket a mellékhatásokat lapatinib és kapecitabin együttadásakor tapasztalták.

^† Ezeket a mellékhatásokat lapatinib és letrozol együttadásakor tapasztalták.

** Spontán bejelentésekből és szakirodalomból származó mellékhatások.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Csökkent balkamrai ejekciós frakció és a QT-szakasz megnyúlása

A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenését a labatinibbel kezelt betegek közel 1%‑ánál jelentették, és ez az esetek több mint 70%‑ában tünetmentes volt. Az LVEF‑csökkenés az esetek 70%‑ában megszűnt vagy javult, ebből az esetek hozzávetőleg 60%‑ában a lapatinib‑kezelés megszakítását követően, míg az esetek hozzávetőleg 40%‑ában a lapatinib‑kezelés folytatódott. Tünetekkel járó LVEF‑csökkenést észleltek a lapatinibet monoterápiában vagy más daganatellenes gyógyszerekkel kombinációban kapó betegek kb. 0,3%‑ánál. A megfigyelt mellékhatások többek között dyspnoe, szívelégtelenség és palpitatio voltak. Összességében a tüneteket mutató betegek 58%‑ánál a panaszok rendeződtek. LVEF-csökkenést a lapatinib és kapecitabin kombinációval kezelt betegek 2,5%‑ánál, míg a kapecitabin‑monoterápiával kezeltek 1,0%‑ánál jelentettek. LVEF‑csökkenést a lapatinib és letrozol kombinációval kezelt betegek 3,1%‑ánál, míg a letrozolt és placebót kapó betegek 1,3%‑ánál jelentettek. LVEF‑csökkenést a lapatinib és trasztuzumab kombinációval kezelt betegek 6,7%‑ánál, míg a csak lapatinibet kapó betegek 2,1%‑ánál jelentettek.

A QTcF koncentrációfüggő megnyúlását (maximális átlag ΔΔQTcF 8,75 ms; 90%‑os CI 4,08; 13,42) figyelték meg egy célzott QT vizsgálatban, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (lásd 4.4 pont).

Hasmenés

Hasmenés a lapatinib és kapecitabin kombinációval kezelt betegek kb. 65%‑ánál, a lapatinib és letrozol kombinációval kezelt betegek 64%‑ánál, valamint a lapatinib és trasztuzumab kombinációval kezelt betegek 62%‑ánál fordult elő. A legtöbb hasmenéses eset 1‑es vagy 2‑es súlyossági fokozatú volt, és nem tette szükségessé a lapatinib‑kezelés megszakítását. A hasmenés jól reagál a proaktív kezelésre (lásd 4.4 pont). Mindazonáltal, beszámoltak a hasmenés okozta súlyos dehidrációt követően kialakuló akut veseelégtelenség néhány esetéről.

Bőrkiütés

Kiütés a lapatinib és kapecitabin kombinációval kezelt betegek kb. 28%‑ánál, a lapatinib és letrozol kombinációval kezelt betegek 45%‑ánál, valamint a lapatinib és trasztuzumab kombinációval kezelt betegek 23%‑ánál fordult elő. A bőrkiütés általában alacsony súlyossági fokozatot ért el, és nem tette szükségessé a lapatinib‑kezelés megszakítását. Ajánlott, hogy a kezelőorvos a kezelés előtt és a kezelés során rendszeresen elvégezze a bőr vizsgálatát. Azokat a beteget, akiknél bőrreakció jelentkezik, fel kell világosítani, hogy ne menjenek napra, és legalább 30‑as faktorú (Sun Protection Factor – SPF), széles spektrumú naptejet alkalmazzanak. Ha bőrreakció jelentkezik, minden ellenőrzésnél el kell végezni a teljes test vizsgálatát, a reakció megszűnése után még egy hónapig. Kiterjedt vagy tartós bőrreakció esetén a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni.

Hepatotoxicitás

A lapatinib által indukált hepatotoxicitás kockázat összefüggésben volt a DQA1*02:01 és a DRB1*07:01 HLA allél hordozással (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az EGFR (ErbB1) és/vagy a HER2 (ErbB2) tirozin foszforiláció gátlásának nincs specifikus antidotuma. A klinikai vizsgálatokban a legnagyobb orális lapatinib dózis naponta egyszer 1800 mg volt.

Lapatinibbel kezelt betegeknél tünetmentes és tünetekkel járó túladagolás esetekről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik legfeljebb 5000 mg lapatinibet vettek be, a megfigyelt tünetek között ismert, lapatinibbel összefüggő események voltak (lásd 4.8 pont), és néhány esetben fájdalmas fejbőr és/vagy nyálkahártya-gyulladás fordult elő. Egyetlen esetben, amikor a beteg 9000 mg lapatinibet vett be, sinus tachycardiát (egyébként normális EKG mellett) figyeltek meg.

A lapatinib nem választódik ki jelentős mértékben a vese útján, és nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízis várhatóan nem hatékony módszer a lapatinib eliminációjának fokozására.

A beteg további ellátása a klinikai képnek megfelelően, vagy amennyiben van ilyen, úgy a nemzeti toxikológiai központ ajánlása szerint történjen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, humán epidermális növekedési faktor 2‑es típusú receptor (HER2) tirozin‑kináz‑gátlók, ATC kód: L01EH01

Hatásmechanizmus

A lapatinib egy 4‑anilinokinazolin, az intracelluláris tirozin‑kináz domének inhibitora, mind az EGFR‑ (ErbB1), mind a HER2‑ (ErbB2) receptoron (3 nM, illetve 13 nM becsült Ki^app-értékek mellett), és lassan válik le ezekről a receptorokról (300 perces vagy ennél nagyobb felezési idővel). A lapatinib in vitro és különböző állatkísérletes modellekben gátolja az ErbB által stimulált tumorsejt‑növekedést.

A lapatinib és a trasztuzumab kombinációja egymást kiegészítő hatásmechanizmusokat, továbbá esetlegesen át nem fedő rezisztenciamechanizmusokat kínálhat. A lapatinib növekedésgátló hatásait trasztuzumabbal kondicionált sejtvonalakon vizsgálták. In vitro a lapatinib megtartotta jelentős aktivitását olyan HER2-amplifikált emlődaganat sejtvonalakon, amelyeket trasztuzumabot tartalmazó közegben való tartós tenyésztésre választottak ki, és trasztuzumabbal kombinációban szinergizmust mutatott ezeken a sejtvonalakon.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Lapatinib és kapecitabin kombinációs kezelés

A lapatinib és kapecitabin kombináció hatásosságát és biztonságosságát jó teljesítménystátuszú emlődaganatos betegeknél, egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A beválasztási kritériumnak megfelelő betegek fokozott HER2 overexpressziót mutató, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, előzetes, taxánokat, antraciklineket és trasztuzumabot tartalmazó kezelés után progrediáló emlőkarcinómában szenvedtek. Az LVEF‑et a lapatinib‑kezelés megkezdése előtt valamennyi betegnél meghatározták (echokardiogram vagy többszörösen kapuzott radionuklid angiográfia [multi gated acquisition scan, MUGA] segítségével), hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a kiindulási LVEF‑érték a szokott normálértékeken belül van. A klinikai vizsgálatokban az LVEF‑et a lapatinib‑kezelés ideje alatt átlagosan nyolc hetenként ellenőrizték annak biztosítására, hogy az ne csökkenjen a szokott normálérték alá. Az LVEF‑csökkenés többnyire (az esetek több mint 60%‑ában) a kezelés első 9 hetében jelentkezett, bár a hosszabb expozícióra vonatkozóan csak korlátozott adatok álltak rendelkezésre.

A betegeket úgy randomizálták, hogy vagy naponta egyszer 1250 mg lapatinibet (folyamatosan) és kapecitabint (2000 mg/m²/nap minden 21 napos ciklus 1.-14. napján) kaptak, vagy kapecitabint monoterápiában (2500 mg/m²/nap minden 21 napos ciklus 1.-14. napján). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő (time to progression – TTP) volt. Az értékelést a vizsgálók és egy független vizsgálóbizottság végezte, akik nem tudták, hogy ki, milyen kezelésben részesült. A vizsgálatot egy előre meghatározott interim analízis eredményei alapján leállították, amely a lapatinib és kapecitabin kombinációt kapó betegeknél a TTP javulását mutatta. Az interim analízis időpontja és a beválasztási periódus lezárta között további 75 beteget vontak be a vizsgálatba. A beválasztási periódus végén a vizsgáló által végzett adatelemzést az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat A progresszióig eltelt idő adatai az EGF100151 (lapatinib/kapecitabin) vizsgálatból

	A vizsgáló értékelése
Lapatinib (1250 mg/nap) + kapecitabin (2000 mg/m2/nap, 21 napos ciklus 1.-14. napján)	Kapecitabin (2500 mg/m2/nap, 21 napos ciklus 1.-14. napján)
(N = 198)	(N = 201)
TTP események száma	121	126
Medián TTP, hetek	23,9	18,3
Relatív hazárd	0,72
(95%-os CI)	(0,56; 0,92)
p-érték	0,008

Az adatok független értékelése ugyancsak azt mutatta, hogy a lapatinib, kapecitabinnal kombinációban alkalmazva, szignifikánsan meghosszabbította a progresszióig eltelt időt az önmagában adott kapecitabinhoz viszonyítva (relatív hazárd 0,57 [95%‑os CI 0,43; 0,77] p = 0,0001).

A 2007. szeptember 28-án aktualizált analízis alapján a teljes túlélésre vonatkozó adatok a 2. táblázatban láthatók.

2. táblázat Teljes túlélési adatok az EGF100151 (Lapatinib Teva/kapecitabin) vizsgálatból

	Lapatinib (1250 mg/nap) + kapecitabin (2000 mg/m2/nap, 21 napos ciklusok 1.-14. napján)	Kapecitabin (2500 mg/m2/nap, 21 napos ciklusok 1.-14. napján)
(N = 207)	(N = 201)
Halálesetek száma	148	154
Medián teljes túlélési idő, hét	74,0	65,9
Relatív hazárd	0,9
(95%-os CI)	(0,71; 1,12)
p-érték	0,3

A kombinációs karon 4 esetben (2%), míg a kapecitabin‑monoterápiás karon 13 esetben (6%) észleltek központi idegrendszeri progressziót.

Rendelkezésre állnak adatok a lapatinib és a kapecitabin kombinációjának a trasztuzumab és a kapecitabin kombinációjához viszonyított hatásosságáról és biztonságosságáról. Egy randomizált III. fázisú vizsgálat (EGF111438) (N = 540) HER2‑t overexpresszáló, metasztázisos emlőrákos nőknél hasonlította össze a két terápiás rezsimnek a központi idegrendszeri, mint az első relapszus kialakulási helyének incidenciájára gyakorolt hatásosságát. A betegeket vagy a napi egyszer (folyamatosan) alkalmazott lapatinib 1250 mg plusz (2000 mg/m²/nap dózisú, 21 napos ciklusok 1.-14. napján adott) kapecitabin‑csoportba, vagy a (8 mg/ttkg telítő dózisban, majd 6 mg/ttkg 3 hetenkénti infúziókban adott) trasztuzumab plusz (2500 mg/m²/nap dózisú, 21 napos ciklusok 1.-14. napján adott) kapecitabin‑csoportba randomizálták. A randomizációt a korábbi trasztuzumab‑kezelés és az áttétes állapotra kapott kezelések száma alapján stratifikálták. A vizsgálatot leállították, mert az interim analízis (N = 475) a központi idegrendszeri események alacsony incidenciáját és a trasztuzumab plusz kapecitabin-kar hatásosabb voltát mutatta a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés vonatkozásában (a végső analízis eredményeit lásd a 3. táblázatban).

A progresszió első lokalizációjaként központi idegrendszeri áttétet a lapatinib plusz kapecitabin-karon 8 betegnél (3,2%), míg a trasztuzumab plusz kapecitabin-karon 12 betegnél (4,8%) észleltek.

A lapatinib hatása a központi idegrendszeri metasztázisra

Igazolt központi idegrendszeri metasztázisok kezelése során a lapatinib az objektív válasz tekintetében kis mértékű aktivitást mutatott. A központi idegrendszeri metasztázisok megelőzésében a metasztatizáló és korai emlőrák kezelésében megfigyelt hatás mérsékelt volt.

3. táblázat A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés analízise

	Vizsgálók által értékelt PFS		Teljes túlélés
Lapatinib (1250 mg/nap) + kapecitabin (2000 mg/m2/nap, a 21 napos ciklusok 1.-14. napján)	Trasztuzumab (8 mg/ttkg telítő dózis, majd 6 mg/ttkg infúziók 3 hetenként) + kapecitabin (2500 mg/m2/nap, a 21 napos ciklusok 1.-14. napján)	Lapatinib (1250 mg/nap) + kapecitabin (2000 mg/m2/nap, a 21 napos ciklusok 1.-14. napján)	Trasztuzumab (8 mg/ttkg telítő dózis, majd 6 mg/ttkg infúziók 3 hetenként) + kapecitabin (2500 mg/m2/nap, a 21 napos ciklusok 1.-14. napján)
Beválasztás szerinti (ITT) populáció
N	271	269	271	269
Események száma (%)1	160 (59)	134 (50)	70 (26)	58 (22)
Kaplan- Meier becslés, hónapa
Medián (95%‑os CI)	6,6 (5,7; 8,1)	8,0 (6,1; 8,9)	22,7 (19,5; –)	27,3 (23,7; –)
Stratifikált relatív hazárdb
HR (95%‑os CI)	1,30 (1,04; 1,64)		1,34 (0,95; 1,90)
p‑érték	0,021		0,095
Korábban trasztuzumabot kapó betegek*
N	167	159	167	159
Események száma (%)1	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Medián (95%‑os CI)	6,6 (5,7; 8,3)	6,1 (5,7; 8,0)	22,7 (20,1;–)	27,3 (22,5; 33,6)
HR (95%‑os CI)	1,13 (0,85; 1,50)		1,18 (0,76; 1,83)
Korábban trasztuzumabot nem kapott betegek*
N	104	110	104	110
Események száma (%)1	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
Medián (95%‑os CI)	6,3 (5,6; 8,1)	10,9 (8,3; 15,0)	NE2 (14,6; –)	NE2 (21,6; –)
HR (95%‑os CI)	1,70 (1,15; 2,50)		1,67 (0,94; 2,96)

CI = konfidencia intervallum a.A PFS‑t úgy definiálták, mint a randomizációtól a betegség progressziójának legkorábbi időpontjáig vagy a bármely okú halálozásig, illetve az utolsó adatrögzítés időpontjáig eltelt időtartam. b.A relatív hazárd legnagyobb becsült értéke, a < 1 a lapatinib plusz kapecitabin alacsonyabb kockázatát jelzi a trasztuzumab plusz kapecitabinhoz képest. PFS esemény a progresszió vagy a halálozás, míg OS esemény a bármely okból bekövetkezett halálozás. 2.NE = A medián értéket nem érte el. * Post hoc analízis

Lapatinib és trasztuzumab kombinációs kezelés

A lapatinib és a trasztuzumab kombinációjának metasztatizáló emlőrákban mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált vizsgálatban értékelték. A beválasztásra alkalmas betegek olyan nők voltak, akik IV. stádiumú, ErbB2 génamplifikált (vagy protein túlexpresszáló) metasztatizáló emlőrákban szenvedtek, és ezt megelőzően antraciklin‑, valamint taxán‑kezelésben részesültek. Ezen felül, a protokollnak megfelelően a vizsgálóknak jelenteniük kellett azokat a betegeket, akiknek a metasztázisos betegsége a legutóbbi, trasztuzumabot tartalmazó kezelési rezsimjük mellett progressziót mutatott. A trasztuzumabot tartalmazó, korábbi terápiás rezsimek számának középértéke három volt. A betegeket az alábbi csoportok valamelyikébe randomizálták: 1000 mg orálisan adott lapatinib naponta egyszer, plusz 4 mg/ttkg intravénás trasztuzumab telítő dózis, amelyet hetente adott 2 mg/ttkg intravénás dózisok követnek (N = 148), vagy 1500 mg orálisan adagolt lapatinib naponta egyszer (N = 148). Azok a betegek, akiknél legalább 4 hetes lapatinib monoterápiás kezelést követően a betegség objektív progresszióját figyelték meg, alkalmasak voltak a kombinációs kezelésre történő váltásra. A monoterápiás kezelésben részesült 148 beteg közül 77‑et (52%) választottak ki a betegség progressziója idején kombinációs kezelésre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, másodlagos végpontjai a reszponderek aránya és a teljes túlélés (OS) voltak. A betegek medián életkora 51 év volt; 13%‑uk volt 65 éves vagy idősebb, és 94%‑uk volt fehérbőrű. A legtöbb betegnek mindkét kezelési karon (összesen 215 beteg [73%]) visceralis betegsége volt. Ezen felül 150 beteg [50%] hormonreceptor-negatív státuszú volt. A hatásossági végpontok és a teljes túlélési adatok összefoglalását a 4. táblázat ismerteti. Az alcsoport analízis eredményeket, amelyek előre meghatározott stratifikációs faktoron (hormonreceptor státusz) alapulnak, az 5. táblázat mutatja.

4. táblázat Progressziómentes túlélés és teljes túlélési adatok (lapatinib/trasztuzumab)

	Lapatinib plusz trasztuzumab (N = 148)	Önmagában adott lapatinib (N = 148)
Medián PFS1, hét (95%‑os CI)	12,0 (8,1; 16,0)	8,1 (7,6; 9,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,73 (0,57; 0,93)
P-érték	0,008
Válaszarány, % (95%‑os CI)	10,3 (5,9; 16,4)	6,9 (3,4; 12,3)
Halálesetek száma	105	113
Medián teljes túlélés1, hónap (95%‑os CI)	14,0 (11,9; 17,2)	9,5 (7,6; 12,0)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,74 (0,57; 0,97)
P-érték	0,026

PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidencia intervallum

¹Kaplan-Meier becslés

5. táblázat A PFS and OS értékek összefoglalása a hormonreceptor-negatív betegekkel végzett vizsgálatokból

	Medián PFS	Medián OS
Lapatinib+trasztuzumab	15,4 hét (8,4; 16,9)	17,2 hónap (13,9; 19,2)
Lapatinib	8,2 hét (7,4; 9,3)	8,9 hónap (6,7; 11,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,73 (0,52; 1,03)	0,62 (0,42; 0,90)

Lapatinib és letrozol kombinációs kezelés

A lapatinibet letrozollal kombinációban vizsgálták, hormonreceptor pozitív (ösztrogénreceptor [ER] pozitív és/vagy progeszteronreceptor [PgR] pozitív), előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás nők kezelése során.

A III. fázisú vizsgálat (EGF30008) randomizált, kettős vak és placebokontrollos volt. A vizsgálatba metasztatizáló betegségükre előzetesen kezelést nem kapó betegeket választottak be.

A HER2 overexpressziót mutató populációba mindössze 2 olyan beteget választottak be, akik korábban trasztuzumabot kaptak, 2 beteg kapott korábban aromatáz‑inhibitor kezelést, és kb. a betegek fele kapott tamoxifent.

A betegeket úgy randomizálták, hogy vagy naponta egyszer 2,5 mg letrozolt és 1500 mg lapatinibet, vagy naponta egyszer letrozolt és placebót kaptak. A beválasztott betegeket a betegség lokalizációja és a megelőző adjuváns antiösztrogén terápia befejezése óta eltelt idő szerint stratifikálták. A HER2‑receptorstátuszt retrospektív módon egy központi laboratóriumban határozták meg. A kezelési csoportba randomizált betegek közül 219 betegnek volt HER2‑receptort overexpresszáló tumora, és ez volt az az előre meghatározott elsődleges populáció, ahol a hatásosságot elemezték. HER2‑negatív daganata 952 betegnek volt, és összesen 115 betegnél nem tudták igazolni a daganat HER2‑státuszát (tumor minta, vizsgálati eredmény hiányában vagy más okból).

A HER2 overexpressziót mutató metasztatizáló emlőkarcinómás betegeknél a vizsgáló által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a letrozol + lapatinib, mint a letrozol + placebo esetében. A HER2‑negatív populációban nem javult a progressziómentes túlélés, amikor a letrozol + lapatinib kombinációt a letrozol + placebo kombinációval hasonlították össze (lásd 6. táblázat).

6. táblázat Progressziómentes túlélési adatok az EGF30008 (lapatinib/letrozol) vizsgálat alapján

	HER2 overexpressziót mutató populáció		HER2-negatív populáció
N = 111	N = 108	N = 478	N = 474
Lapatinib 1500 mg/nap + letrozol 2,5 mg/nap	Letrozol 2,5 mg/nap + placebo	Lapatinib 1500 mg/nap + letrozol 2,5 mg/nap	Letrozol 2,5 mg/nap + placebo
Medián PFS, hét (95%-os CI)	35,4 (24,1; 39,4)	13,0 (12,0; 23,7)	59,7 (48,6; 69,7)	58,3 (47,9; 62,0)
Relatív hazárd	0,71 (0,53; 0,96)		0,90 (0,77; 1,05)
P-érték	0,019		0,188
Objektív válaszarány	27,9%	14,8%	32,6%	31,6%
Esélyhányados	0,4 (0,2; 0,9)		0,9 (0,7; 1,3)
P-érték	0,021		0,26
Klinikai előny arány	47,7%	28,7%	58,2%	31,6%
Esélyhányados	0,4 (0,2; 0,8)		1,0 (0,7; 1,2)
P-érték	0,003		0,199

CI = konfidencia intervallum HER2 overexpresszió = IHC 3+ és/vagy FISH‑pozitív; HER2-negatív = IHC 0, 1+ vagy 2+ és/vagy FISH-negatív A klinikai előny arány definíciója: teljes + részleges válasz + stabil betegség ≥ 6 hónapig.

A PFS végső elemzése idején (2,64 éves medián követési idő mellett) a teljes túlélési adatok még nem álltak rendelkezésre, nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között a HER2‑pozitív populáción belül. Ez nem változott a további követés során sem (> 7,5 éves medián követési idő, lásd 7. táblázat).

7. táblázat Teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatok az EGF30008 vizsgálat alapján (csak a HER2‑pozitív populációban)

	Lapatinib 1500 mg/nap + letrozol 2,5 mg/nap N = 111	Letrozol 2,5 mg/nap + placebo N = 108
Előre tervezett teljes túlélés elemzés (a végső PFS elemzéssel egyidőben végezve, 2008. június 3.)
Medián követés (év)	2,64	2,64
Halálozás (%)	50 (45)	54 (50)
Relatív hazárda (95%-os CI), p- értékb	0,77 (0,52; 1,14); 0,185
Végső teljes túlélés elemzés (post-hoc analízis, 2013. augusztus 7.)
Medián követés (év)	7,78	7,55
Halálozás (%)	86 (77)	78 (72)
Relatív hazárd (95%-os CI), p-érték	0,97 (0,07; 1,33); 0,848
Medián értékek a Kaplan-Meier analízisből; Relatív hazárd (HR) és p‑értékek a Cox regressziós modell alapján, a fontosabb prognosztikai faktorokhoz igazodva. aA kezelés becsült relatív hazárdja, ahol az < 1 érték a 2,5 mg letrozol + 1500 mg lapatinib kombináció 2,5 mg letrozol + placebóhoz viszonyított alacsonyabb kockázatát jelzi. bP-érték a Cox regressziós modell alapján, a betegség lokalizációja és a megelőző adjuváns terápia alapján stratifikálva a szűréskor.

Szív elektrofiziológia

A lapatinib QT‑szakaszra gyakorolt hatását egy egyszeresen vak, placebokontrollos, egy szekvenciális (placebo és aktív kezelés), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték előrehaladott szolid tumoros betegeknél (EGF114271) (n = 58). A 4 napos kezelési időszak alatt a betegek három dózis, azonos kinézetű placebo tablettát vettek be 12 órás időközönként, az 1. nap reggelén és estéjén, valamint a 2. nap reggelén. Ezt három dózis 2000 mg lapatinib követte, ugyanolyan elrendezésben. A kiindulási időpontban, valamint a 2. és a 4. nap azonos időpontjaiban vizsgálatokat, köztük elektrokardiogrammot (EKG‑t) is végeztek, és farmakokinetikai vizsgálatra is mintát vettek.

Az értékelhető eredményeket adó populációban (n = 37) 8,75 ms (4,08, 13,42) maximális átlag ΔΔQTcF‑et (90%‑os CI) figyeltek meg 10 órával a harmadik 2000 mg‑os lapatinib dózis bevétele után. A ΔΔQTcF meghaladta az 5 ms‑os küszöbértéket és a 90%‑os CI felső határértéke több időpontban mérve nagyobb volt 10 ms‑nál. A farmakodinámiás populációban (n = 52) megfigyelt eredmények összhangban álltak az értékelhető populációéval (7,91 ms (4,13, 11,68) maximális ΔΔQTcF‑et (90%‑os CI) figyeltek meg 10 órával a harmadik 2000 mg‑os lapatinib dózis bevétele után).

A lapatininb plazmakoncentrációk és a ΔΔQTcF között pozitív kapcsolatot figyeltek meg. A lapatinib 3920 (3450‑4460) ng/ml (geometriai átlag/95%‑os CI) maximális átlagos koncentrációt ^{eredményezett, meghaladva a Cmax.ss mértani középértékét és 95%‑os CI értékét a jóváhagyott} adagolási rendet követően. A lapatinib csúcs expozíciójának további növekedése várható, amikor a lapatinib ismételten étkezés közben (lásd 4. és 5.2 pont) vagy erős CYP3A4‑inhibitorokkal együttesen kerül beadásra. Amennyiben a lapatinib erős CYP3A4‑inhibitorokkal együtt kerül bevételre, a QTc‑szakasz várhatóan 16,1 ms‑ra (12,6‑20,3) nő, mint ahogy az a modellalapú előrejelzés is mutatja (lásd 4.4 pont).

Az ételek lapatinib-expozícióra gyakorolt hatása

Az ételek összetételüktől és elfogyasztásuk időpontjától függően fokozzák a lapatinib biohasznosulását és ezáltal plazmakoncentrációit. A lapatinib 1 órával étkezés után történő adagolása kb. 2‑3‑szor nagyobb szisztémás expozíciót eredményez, szemben az étkezés előtt 1 órával történő alkalmazással (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a lapatinib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőkarcinóma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Nem ismert a lapatinib abszolút biohasznosulása orális alkalmazást követően, de az nem teljes és változó mértékű (az AUC‑re vonatkozó variációs koefficiens kb. 70%). A szérumkoncentráció 0,25 órás medián késlekedési idő (0‑1,5 óra tartományban) elteltével mérhető. A lapatinib ^{plazma‑csúcskoncentrációja (Cmax) kb. 4 órával a beadás után alakul ki. Napi 1250 mg adása 2,43 (76%) mikrogramm/ml‑es dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) Cmax mértani középértéket (variációs koefficiens), valamint} 36,2 (79%) mikrogramm × óra/ml‑es AUC-értéket eredményez.

Táplálékkal bevéve növekszik a lapatinib szisztémás expozíciója. A lapatinib AUC-értéke kb. ^{3‑szorosára, illetve 4‑szeresére (a Cmax kb. 2,5‑szeresére, illetve 3‑szorosára) nőtt alacsony zsírtartalmú} (5% zsír [500 kalória]), illetve magas zsírtartalmú (50% zsír [1000 kalória]) étellel történő bevétel esetén, szemben az éhomi alkalmazással. A lapatinib szisztémás expozícióját a bevétel táplálkozáshoz viszonyított időpontja is befolyásolja. Az alacsony zsírtartalmú reggeli elfogyasztása előtt 1 órával történő bevételéhez képest az AUC átlagértékek kb. 2‑szer magasabbak voltak, amikor a lapatinibet 1 órával az alacsony zsírtartalmú étel elfogyasztása után vették be, illetve 3‑szor magasabbak, amikor a bevételre magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után került sor.

Eloszlás

A lapatinib nagymértékben (több mint 99%‑ban) kötődik albuminhoz és alfa‑1‑glikoproteinsavhoz. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a lapatinib a BCRP (ABCG1) és a p‑glikoprotein (ABCB1) transzporterek szubsztrátja. A lapatinib – klinikailag releváns koncentrációkban (2,3 mikrogramm/ml ^{IC50-értékekkel) in vitro bizonyítottan gátolja ezeket az efflux transzportereket, valamint az OATP} 1B1 hepatikus uptake transzportert. Ezen hatások más gyógyszerek farmakokinetikájára vagy egyéb daganatellenes gyógyszerek farmakológiai aktivitására gyakorolt klinikai jelentősége nem ismert.

Biotranszformáció

A lapatinib jelentős mértékben metabolizálódik, elsősorban a CYP3A4 és a CYP3A5 útján, a metabolizmushoz kisebb mértékben járul hozzá a CYP2C19 és a CYP2C8, és különböző oxidált metabolitok képződnek, amelyek közül egyik sem haladja meg a dózis 14%‑át a székletben, vagy a lapatinib plazmakoncentrációjának 10%‑át.

^{A lapatinib klinikailag releváns koncentrációkban in vitro gátolja a CYP3A (Ki 0,6}‑2,3 mikrogramm/ml) és a CYP2C8 (0,3 mikrogramm/ml) enzimeket. A lapatinib nem gátolta jelentős mértékben az alábbi humán máj mikroszomális enzimeket: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 vagy UGT (az in vitro ^{IC50-érték 6,9 mikrogramm/ml vagy ennél nagyobb volt).}

Elimináció

A lapatinib egyetlen dózisának alkalmazását követően a mért felezési idő a dózis függvényében emelkedik. A lapatinib naponta történő adagolása azonban 6-7 napon belül egyensúlyi állapot (steady state) kialakulásához vezet, amely egy 24 órás effektív felezési időre utal. A lapatinib főként CYP3A4/5 metabolizáció útján eliminálódik. A biliáris exkréció ugyancsak szerepet játszhat az eliminációban. A lapatinib és metabolitjai elsődlegesen a széklettel választódnak ki. Az orális lapatinib dózisnak 27%‑a (3‑67%‑os tartományban) jelenik meg – medián értékben megadva – változatlan formában a székletben. A bevitt orális adagnak kevesebb mint 2%‑a választódik ki a vizeletbe (lapatinib és metabolitok formájában).

Vesekárosodás

A lapatinib farmakokinetikáját külön nem tanulmányozták károsodott veseműködésű vagy hemodíalízis alatt álló betegeknél. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nem szükséges dózismódosítás enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén.

Májkárosodás

A lapatinib farmakokinetikáját közepesen súlyos (Child‑Pugh-pontszám: 7‑9) (n = 8), illetve súlyos (Child‑Pugh-pontszám: 9‑nél magasabb) (n = 4) májkárosodásban szenvedő betegen, valamint kontrollként 8 egészséges önkéntesen vizsgálták. A lapatinib szisztémás expozíciója (AUC) egyetlen 100 mg‑os adag orális bevételét követően kb. 56%‑kal növekedett közepesen súlyos, illetve 85%‑kal növekedett súlyos májkárosodás esetén. Májkárosodásban szenvedőknél a lapatinib csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lapatinib hatását orálisan adott 30, 60 és 120 mg/ttkg/nap dózisokban vemhes patkányokon és nyulakon vizsgálták. Nem tapasztaltak teratogén hatásokat, azonban kisebb rendellenességek (balra helyezett arteria umbilicalis, nyaki borda és idő előtti csontosodás) fordultak elő patkányokban ≥60 mg/ttkg/nap adagnál (a várható humán klinikai expozíció 4‑szerese). Nyulakon a lapatinib 60 és 120 mg/ttkg/nap dózisban (a várható humán klinikai expozíció 8, illetve 23%‑a) történő alkalmazása maternális toxicitással, 120 mg/ttkg/nap dózis esetén pedig abortusok előfordulásával járt. 60 mg/ttkg/nap, illetve ezt meghaladó adagoknál csökkent magzati testtömeg és kisebb csontváz‑eltéréseket tapasztaltak. Patkányokon végzett pre‑ és postnatális fejlődési vizsgálatban 60 mg/ttkg/nap, illetve ezt meghaladó dózisoknál (a várható humán klinikai expozíció 5‑szöröse) az utódok csökkent túlélését észlelték a születés és a 21. postnatális nap között. Ennél a vizsgálatnál a legnagyobb dózis, amely még nem váltott ki mellékhatást, 20 mg/ttkg/nap volt.

A karcinogenitási vizsgálatokban a lapatinib orális adása mellett súlyos bőrelváltozásokat figyeltek meg a legmagasabb vizsgált dózisoknál, melyek az AUC mérése alapján a naponta egyszer 1250 mg lapatinibet kapó emberekkel összehasonlítva egerekben és hím patkányokban az expozíció legfeljebb 2‑szeresét, nőstény patkányokban legfeljebb 15‑szörösét idézték elő. Egerekben a gyógyszer nem bizonyult rákkeltőnek. Patkányokban a mesenterialis nyirokcsomók benignus hemangiomájának előfordulási gyakorisága egyes csoportokban magasabb volt, mint a kontroll csoportban. Nőstény patkányokban 7‑szeres és 10‑szeres expozíciónál nőtt a veseinfarktusok és a papilla nekrózisok száma is, a napi egyszeri 1250 mg lapatinib dózist kapó emberekéhez képest. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége emberek esetében bizonytalan.

Legfeljebb 120 mg/ttkg/nap (nőstényeknél), illetve 180 mg/ttkg/nap (hímeknél) lapatinib dózisok (az előbbi esetben a várható humán klinikai expozíció 8‑szorosa, utóbbi esetben 3‑szorosa) nem befolyásolták a hím vagy nőstény ivarszervek működését, a párzást vagy a fertilitást. Humán fertilitásra kifejtett hatása nem ismert.

A lapatinib nem mutatott sem klasztogén, sem mutagén hatást egy vizsgálatsorozatban, amely kínai hörcsög kromoszómaaberrációs vizsgálatot, Ames‑tesztet, humán limfocita kromoszómaaberrációs vizsgálatot, valamint egy in vivo patkány csontvelő kromoszómaaberrációs vizsgálatot tartalmazott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

povidon

karboximetilkeményítő‑nátrium (A típus)

magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat

titán-dioxid (E171)

makrogol

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

részlegesen hidrolizált poli(vinil‑alkohol) (E1203)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tartály

2 év

Buborékcsomagolás

18 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Lapatinib Teva 70 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, vagy 70 × 1 db tablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolásban kapható. A gyűjtőcsomagolás 140 db (2 csomagban egyenként 70 db) filmtablettát tartalmaz.

A Lapatinib Teva 70, 84, vagy 140 db filmtablettát tartalmazó, gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban is kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. /2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042. Debrecen,

Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24298/01 140× HDPE tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. október 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. október 13.