1. A GYÓGYSZER NEVE

Lefisyo 5 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg levometadon‑hidrokloridot tartalmaz milliliterenként a belsőleges oldat (ami 4,47 mg levometadonnak felel meg).

Ismert hatású segédanyag:

0,3 mg nátrium‑benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

Tiszta és színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Lefisyo alkalmazható:

• felnőtteknél opiát-/opioid-dependencia integrált szubsztitúciós kezelési programjának részeként, amely orvosi, szociális és pszichológiai gondozást is magában foglal.

• áthidaló szubsztitúció céljából, például kórházi kezelés esetén.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A levometadon‑szubsztitúciós kezelést opiát-/opioid‑függőség kezelésében jártas orvosnak kell végeznie, lehetőleg opiát-/opioid‑függőség kezelésére szakosodott központokban.

A levometadon körülbelül kétszer olyan hatékony, mint a metadon racemát formája. Bizonyítékok támasztják alá, hogy metadon racemát formájának alkalmazásakor a levometadon lebomlása fokozódik, így ez az arány változhat. Ezt figyelembe kell venni az adagolásnál.

Az adagot a megvonási tünetek előfordulása alapján kell meghatározni, és az egyes betegek egyéni helyzetéhez és szubjektív közérzetéhez kell igazítani. Az adag beállítása után általában a lehető legalacsonyabb fenntartó adagra kell törekedni.

A túladagolás elkerülése érdekében az első nap reggelén 15‑20 mg levometadon‑hidrokloridot (3‑4 ml oldatnak felel meg) kell bevenni a kezdő adagból. A szubjektív és objektív hatástól függően a további szükséges mennyiséget, 10‑25 mg levometadon‑hidrokloridot (2‑5 ml oldat) az első nap estéjén kell bevenni. Olyan betegeknél, akiknek a toleranciaküszöbe alacsony vagy nem ismert (például börtön elhagyása után) a kezdő adag nem haladhatja meg a 15 mg levometadon‑hidrokloridot (3 ml oldat).

1‑6 nap elteltével a napi adagot reggelente, egyszerre kell alkalmazni. A levometadon‑hidroklorid reggeli egyszeri adagban történő alkalmazására való áttérés általában 5 mg‑os (1 ml oldat) lépésekben történik.

Elégtelen hatékonyság esetén (megvonási tünetek előfordulása) az orvos napi 5‑10 mg levometadon‑hidrokloriddal (1‑2 ml oldat) emelheti az adagot.

A fenntartó adagot általában 1‑6 nap elteltével érik el. Az adag akár 60 mg levometadon‑hidroklorid (12 ml oldat) is lehet, és egyes esetekben még lényegesen magasabb is lehet. A levometadon‑hidrokloridot 50‑60 mg‑ot meghaladó adagokban csak indokolt egyedi esetekben szabad alkalmazni, és csak akkor, ha az egyidejű szerhasználat kizárható.

Megjegyzés

Más szerekkel fellépő kölcsönhatás és/vagy más szerek okozta enzimindukció (lásd 4.5 pont) növelheti a levometadonból szükséges napi mennyiséget. Ezért még stabil dózist alkalmazó betegeknél is figyelni kell az esetleges megvonási tünetekre, és szükség esetén módosítani kell az adagot.

Az alkalmazás időtartama

A kezelés időtartama a teljes kezelési koncepció keretein belül összhangban van a szubsztitúciós kezelés előrehaladásával, a megbeszélt terápiás céllal és a beteg egyéni szükségleteivel.

A kezelés időtartama a rövidtől (például kábítószerfüggő betegek kórházi kezelés alatti szubsztitúciója) a tartós gyógyszerelésig terjedhet.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél az adag csökkentése javasolt (lásd 4.4 pont).

Vese‑ és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Vesebetegségben vagy súlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél az adag csökkentése javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők kezelését illetően nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a Lefisyo alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Lefisyo szájon át alkalmazandó.

Általában ivóvízzel vagy gyümölcslével (például narancslé vagy málnaszörp) kell bevenni.

Az adag átadható a betegnek azonnali felhasználásra vagy otthon alkalmazható készítményként, és az orvos utasítása szerint kell alkalmazni.

A beteg az orvosától vagy az orvos által felhatalmazott személytől kapja meg az előírt dózist azonnali felhasználásra. A szükséges mennyiséget kizárólag az orvos vagy az orvos által felhatalmazott személy mérheti ki, és soha nem a beteg.

Az orvosnak tájékoztatnia kell a beteget, hogy a gyógyszer egyetlen engedélyezett és biztonságos alkalmazási módja a szájon át történő bevétel. Különösen hangsúlyoznia kell az esetleges visszaélések lehetséges következményeit.

Az otthon alkalmazható készítményt az orvos vényre felírja.

Nem adható ki vény otthoni kezeléshez, ha az orvosi vizsgálatok és a kérdőívek azt mutatták, hogy:

• a beteg olyan szereket fogyaszt, amelyek a helyettesítő szerrel együtt fogyasztva veszélyesek a betegre.

• a betegnél még nem történt meg a stabil dózis beállítása, figyelembe véve a tolerancia kialakulását.

• visszaél szerekkel.

A készítmény kiadásának gyógyszertárban kell történnie. A gyógyszert felíró orvos – amennyiben szükségesnek tartja – gyógyszertárban kiváltható viszkozitásnövelő készítményt is felírhat.

3. Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• MAO‑gátlókkal végzett kezelés alatt, vagy azok elhagyását követő két héten belül.

Opioid‑antagonistákat, illetve egyéb agonista/antagonista gyógyszereket (például pentazocin és buprenorfin) tilos alkalmazni a Lefisyo‑kezelés alatt, kivéve túladagolás kezelésére.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levometadont csak a szubsztitúciós kezelésére jogosult orvosok alkalmazhatják az opiát‑/opioid-függő betegeknél, mert a szubsztitúciós terápiában szokásosan alkalmazott adagok súlyos intoxikációhoz vezethetnek, illetve akár halált is okozhatnak azoknál a betegeknél, akiknél opiát‑tolerancia nem alakult ki.

Szigorú javallat és speciális orvosi ellenőrzés szükséges az alábbi esetekben:

• terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont)

• tudatzavar

• a központi idegrendszer, illetve a légzés depresszióját okozó egyéb gyógyszerek vagy szerek egyidejű alkalmazása

• olyan rendellenességek, amelyeknél kerülni kell a légzésdepressziót

• fokozott koponyaűri nyomás

• hypotensióval járó hypovolaemia

• reziduális vizelettel járó prosztata-hypertrophia

• pancreatitis

• az epeutak rendellenességei

• obstruktív és gyulladásos bélbetegségek

• phaeochromocytoma

• hypothyreosis

• a légzőközpont és a légzésfunkció közepes vagy súlyos fokú károsodása

• bradycardia

• I. és III. osztályú antiaritmiás szerekkel végzett kezelés

Tüdő és légzésfunkció

A Lefisyo‑t óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknél fennáll:

• asztma

• krónikus obstruktív tüdőbetegség

• cor pulmonale

• jelentősen korlátozott légzési rezerv

• eleve károsodott légzésfunkció

• hypoxia vagy hypercapnia

Ilyen betegeknél még a narkotikumok szokásos terápiás dózisai mellett is a légzésfunkció csökkenése tapasztalható a légúti ellenállás egyidejű fokozódásával, ami apnoéhoz vezethet.

Az ilyen atopiás jelenségre hajlamos betegeknél az eleve fennálló asztma, a bőrkiütések és a vérképeltérések (eosinophilia) súlyosbodhatnak.

Alvással összefüggő légzészavarok

Az opioidok alvással összefüggő légzési rendellenességeket okozhatnak, beleértve a centrális alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alvással összefüggő hypoxaemiát. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon növeli a CSA kockázatát. A CSA‑ban szenvedő betegeknél meg kell fontolni az opioidok összdózisának csökkentését.

Koponyaűri nyomás

Eleve fennálló koponyaűri nyomásfokozódás esetén kifejezetten felerősödhet a narkotikumok légzésdeprimáló és liquor‑nyomást fokozó hatása. Figyelembe véve a levometadon µ‑agonista hatásprofilját, ilyen betegek kezelése során csak rendkívüli elővigyázatossággal, és csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükség van rá.

Nyugtató hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon hatóanyagok Lefisyo‑val egyidejű alkalmazásának kockázata

A Lefisyo és szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon hatóanyagok egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt ilyen szedatív hatású gyógyszerek egyidejű felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek.

Ha a Lefisyo és szedatív gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni.

A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Alkohol egyidejű alkalmazásának kockázata

Opioidok – a levometadont is beleértve – és alkohol egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. A levometadon‑kezelés alatt kerülni kell az alkoholfogyasztást. (Lásd 4.5 pont).

Együttes szerhasználat

Kábítószerek és gyógyszerek abususa a szubsztitúciós kezelés alatt életveszélyes állapotokhoz vezethet, és feltétlenül kerülendő.

Rendszeresen vizeletvizsgálatokat kell végezni az esetleges egyéb illegális kábítószerek egyidejű használatának kimutatása céljából.

Magas kockázatú betegek

A kezelést rendkívül óvatosan kell végezni a következő esetekben:

• Kiemelten veszélyeztetett betegek:

A kábítószerfüggőség klinikai képének része lehet az opiátokkal – különösen antidepresszánsokkal, alkohollal és a központi idegrendszerre ható más szerekkel kombinációban alkalmazva – elkövetett öngyilkossági kísérlet. Egyéni értékelést és esetleges kórházi felvételt magában foglaló kezelési tervet kell megfontolni azoknál a betegeknél, akiknél a megfelelő gyógyszerterápiás beavatkozás ellenére is uralhatatlan a kábítószerhasználat, és állandóan magas kockázatú magatartást tanúsítanak.

• Akut hasi kórképek:

A Lefisyo‑kezelés akut hasi kórképben szenvedő betegeknél elfedheti a diagnózishoz vezető tüneteket, illetve a klinikai kórlefolyást. Ezért azokat a betegeket, akiknél a szubsztitúciós kezelés során akut hasi kórképek jelei jelentkeznek, különösen szoros megfigyelés alatt kell tartani a pontos diagnózis felállításáig.

• Ismert vagy feltételezett QT‑szakasz megnyúlásban vagy elektrolit-egyensúlyzavarban, különösen hypokalaemiában/szívritmuszavarban szenvedő betegek:

A μ‑opiát-receptor-agonisták alkalmazásakor számolni kell a QT‑intervallum megnyúlásának és az azt követő polimorf kamrai tachycardia (torsades de pointes) jelentkezésének lehetőségével.

Általános szabály, hogy a terápia megkezdése előtt minden beteget ki kell kérdezni a korábbi szívbetegségekről és az ismeretlen eredetű ájulásokról. A beteget tájékoztatni kell a szívritmuszavar lehetőségéről.

A szubsztitúciós szer QT‑intervallumra gyakorolt hatásának igazolása és a hatás számszerűsítése céljából a terápia megkezdése előtt és kéthetes kezelés után EKG‑t kell készíteni. Dózisemelés előtt szintén javasolt EKG készítése, valamint kontroll EKG legalább évente egyszer. Ismeretlen eredetű ájulás esetén mérlegelni kell a cardialis ok lehetőségét. A QT‑intervallumot befolyásoló interakciók lehetőségét minden további gyógyszerváltásnál figyelembe kell venni.

Mellékvesekéreg‑elégtelenség

A levometadont elővigyázatossággal kell alkalmazni mellékvesekéreg‑elégtelenségben szenvedő betegeknél, mert az opioidok csökkenthetik a kortizoltermelést.

Az opioidok reverzibilis mellékvesekéreg‑elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló terápiát igényel. A mellékvesekéreg‑elégtelenség tünete lehet a hányinger, hányás, étvágytalanság, fáradtság, gyengeség, szédülés, illetve alacsony vérnyomás.

A nemi hormonok csökkent szintje és emelkedett prolaktinszint

Az opioidok hosszú távú alkalmazása a nemi hormonok szintjének csökkenésével és a prolaktinszint emelkedésével járhat. A tünetek közé tartozik a csökkent libidó, az impotencia vagy az amenorrhoea.

Hypoglykaemia

A metadon (levometadon és dextrometadon racém keveréke) túladagolása, illetve dózisemelése kapcsán hypoglykaemiát figyeltek meg. A vércukorszint rendszeres ellenőrzése javasolt a dózisemelés időszakában (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség)

A levometadon egy opioid kábító fájdalomcsillapító, és önmagában erősen addiktív hatású. Felezési ideje hosszú, ezért akkumulálódhat. Egyetlen, a tüneteket enyhítő dózis naponta történő ismétlődő bevétele akkumulációhoz és halálhoz vezethet.

Más opioidokhoz hasonlóan a levometadon ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és/vagy pszichés függőség alakulhat ki. Hosszan tartó és ismételt alkalmazás esetén függőséget okozhat. A kezelés hirtelen abbahagyása vagy opiát‑antagonista alkalmazása esetén súlyos, esetenként életveszélyes megvonási tünetekre kell számítani.

A Lefisyo‑val való visszaélés vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat.

Az opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (például major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek.

A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (például túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt.

További információk

Idős betegeknél és vesebetegeknél, valamint súlyos krónikus májbetegségben szenvedő vagy rossz általános egészségi állapotú betegeknél az adag csökkentése javasolt (lásd 4.2 pont).

Levometadon alkalmazásakor fontos szem előtt tartani, hogy a levometadon körülbelül kétszer olyan hatékony, mint a metadon racemát formája (lásd 4.2 pont).

A Lefisyo alkalmazása életveszélyes lehet, és légzésleállás következtében halálhoz vezethet olyan egyéneknél, akiknél nem alakult ki opiát‑tolerancia.

A Lefisyo kizárólag szájon át történő alkalmazásra szolgál. A Lefisyo intravénás abususa súlyos nemkívánatos hatásokat, például sepsist, phlebitist és tüdőembóliát, sőt akár halált is okozhat.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél a hatásosságra és a biztonságosságra vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt nem javasolt a Lefisyo alkalmazása.

A Lefisyo nátrium‑benzoátot tartalmaz.

Ez a gyógyszer 0,3 mg nátrium‑benzoátot tartalmaz milliliterenként.

A Lefisyo nátriumot tartalmaz.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A levometadon hatásait farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások egyaránt befolyásolhatják. Ezenkívül, a klinikai jellemzőktől függően, a következő részben leírt kölcsönhatások esetén a levometadon és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adagjának módosítása válhat szükségessé.

A következő kombinációk ellenjavalltak (lásd 4.3 pont):

• Olyan esetekben, amikor az opioidok (például petidin) alkalmazását megelőző 14 napban MAOI‑kat alkalmaztak, a központi idegrendszerre, a légzésre és a keringésre gyakorolt életveszélyes hatásokat figyeltek meg (a tüneteket tekintve depresszív és serkentő hatásúak egyaránt). Ilyen reakciók a levometadon esetében sem zárhatók ki.

• A pentazocin és a buprenorfin megvonási tüneteket okozhat heroinfüggő vagy metadon‑szubsztitúcióban részesülő betegeknél. Buprenorfint legkorábban a Lefisyo abbahagyása után 20 órával szabad alkalmazni.

Levometadon és más gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a következő kölcsönhatásokat kell figyelembe venni:

A központi idegrendszeri, illetve a légzésdepressziót kiváltó hatás kölcsönös felerősítése fordulhat elő, ha a levometadont együtt alkalmazzák központi idegrendszeri depresszánsokkal és légzésdepressziót okozó gyógyszerekkel, például:

• erős fájdalomcsillapítók (beleértve más opiátokat is);

• alkohol (lásd 4.4 pont);

• fenotiazin‑származékok;

• barbiturátok és egyéb altatók vagy narkotikumok;

• triciklusos antidepresszánsok.

Nyugtató gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon hatóanyagok:

Opioidok egyidejű alkalmazása szedatív hatású gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy benzodiazepinekkel rokon hatóanyagokkal, fokozza a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont).

Gabapentinoidok: Az opioidok és gabapentinoidok (gabapentin és pregabalin) egyidejű alkalmazása növeli az opioid-túladagolás, a légzésdepresszió és a halál kockázatát.

A levometadon hatását fokozhatják vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, például:

• reszerpin;

• klonidin;

• urapidil;

• prazozin.

A levometadon plazmakoncentrációját növelhetik és hatástartamát elnyújthatják olyan gyógyszerek és anyagok, amelyek gátolják a levometadon enzimatikus lebomlását a májban (citokróm P450 rendszer), például:

• cimetidin;

• antimikotikumok (például itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol);

• makrolid antibiotikumok;

• antiaritmiás szerek;

• fogamzásgátlók;

• szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRI‑k), például a szertralin, a fluvoxamin, a fluoxetin és a paroxetin;

• ciprofloxacin.

Kannabidiol: A kannabidiol egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja.

A levometadon plazmakoncentrációját csökkenthetik és hatástartamát lerövidíthetik olyan gyógyszerek és anyagok, amelyek serkentik a levometadon enzimatikus lebomlását a májban, például:

• karbamazepin;

• fenobarbitál;

• fenitoin;

• rifampicin;

• közönséges orbáncfű;

• spironolakton;

• fuzidinsav;

• flunitrazepám;

• efavirenz;

• nevirapin;

• nelfinavir;

• ritonavir;

• amprenavir.

Ez a kölcsönhatás megvonási tüneteket eredményezhet.

A betegeknél a túladagolást és az aluldozírozást jelző klinikai tünetek, valamint a megvonási tünetek előfordulásának gondos monitorozása, továbbá megfelelő dózismódosítás akkor is javasolt, ha a levometadont olyan egyéb gyógyszerekkel vagy anyagokkal együtt alkalmazzák, amelyeket a májenzimek metabolizálnak, vagy amelyek befolyásolhatják a fehérjekötődést (a levometadon túlnyomórészt alfa‑savas glikoproteinhez és albuminhoz kötődik, lásd 5.2 pont), valamint ilyen gyógyszerek vagy anyagok alkalmazásának abbahagyása után.

Antiretrovirális gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően például beszámoltak arról, hogy az antiretrovirális hatóanyagok plazmakoncentrációja vagy csökken (didanozin és sztavudin), vagy nő (zidovudin), miközben a levometadon plazmakoncentrációja változatlan marad. Ezeknél a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a megfelelő klinikai válasz jelentkezését, illetve a toxicitás jeleinek előfordulását.

Szerotonerg gyógyszerek:

A petidin, a monoamino‑oxidáz‑ (MAO‑) inhibitorok és a szerotoninra ható szerek, mint például a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), a szerotonin‑noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI) vagy a triciklusos antidepresszánsok (TCA) metadonnal (levometadon és dextrometadon racém keveréke) történő egyidejű alkalmazásakor szerotonin-szindróma jelentkezhet. A szerotonin-szindróma tünete lehet a mentális állapot változása, a vegetatív instabilitás, a neuromuscularis rendellenességek és/vagy emésztőrendszeri tünetek.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A levometadon terhesség alatt szigorúan csak indokolt esetben alkalmazható megfelelő ellenőrzés mellett, amelyet lehetőleg erre szakosodott orvosi centrumban kell végezni. Terhesség alatti tartós alkalmazása a magzat hozzászokásához és függőségéhez vezethet, valamint megvonási tüneteket, légzésdepressziót, valamint alacsony születési testtömeget okozhat az újszülöttnél.

Prospektív vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre adatok a levometadon terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A metadon alkalmazásával végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A magzati károsodás minimalizálása érdekében a terhesség alatt biztosítani kell a megfelelő szubsztitúciót, és a megvonási tünetek megelőzését.

Terhesség alatt mindig az anya gondos ellenőrzése mellett és csak a várható kockázat/előny szigorú mérlegelése után szabad végezni az adag csökkentését, illetve a gyógyszer elhagyását.

A metadon farmakokinetikájára vonatkozó klinikai adatok alapján a terhesség alatti potenciális enzimindukció miatt egyes terhes nőknél megvonási tünetek észlelése esetén az adag emelésére lehet szükség. A magzat jóllétét szem előtt tartva tanácsos két részre osztani a napi adagot, hogy elkerüljük a magas plazma-csúcskoncentrációk kialakulását, valamint kompenzáljuk a levometadon felgyorsult lebomlását, megelőzve ezáltal a megvonási tünetek jelentkezését.

A levometadon átjut a placenta gáton, és szülés előtt vagy szülés alatt adva légzésdepresszióhoz vezethet az újszülöttnél. Az újszülöttek mintegy 60‑80%‑a szorul kórházi kezelésre a neonatális absztinencia szindróma miatt. Az újszülöttnél a gyógyszer megvonását megfelelő gyermek intenzív osztályon kell végezni, mivel a levometadonnal végzett kezelés a magzatnál hozzászokáshoz és függőséghez, az újszülöttnél pedig kezelést igénylő megvonási tünetekhez vezethet. Az adag módosítására (főleg csökkentésére) lehet szükség a születést követő egy‑két héten belül.

A metadon‑szubsztitcióban részesülő anyák gyermekeinek viszonylag alacsonyabb a születési testtömege és a fejkörfogata, mint azoknak a gyermekeknek, akiket nem ért gyógyszerexpozíció. Ezenkívül középfülgyulladás fokozottabb előfordulását figyelték meg a prenatálisan metadonnak kitett gyermekeknél, valamint neurológiai eltéréseket halláskárosodással, a mentális és a motoros fejlődés késével, valamint szemrendellenességekkel. Összefüggés feltételezhető a SIDS (hirtelen csecsemőhalál szindróma) gyakoribb előfordulásával.

Szoptatás

A levometadon alacsony koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe.

A levometadon melletti szoptatás ajánlására vonatkozó döntés során figyelembe kell venni a szakorvos tanácsát, és mérlegelni kell, hogy a nő állandó fenntartó adagban kapja‑e a levometadont, valamint hogy továbbra is használ‑e tiltott anyagokat. Ha a szoptatás mellett döntenek, a levometadon adagjának a lehető legalacsonyabbnak kell lennie. A készítményt rendelő orvosnak javasolnia kell a szoptató nőnek, hogy figyelje a csecsemőnél a szedáció és a légzési nehézség jeleinek előfordulását, és ha ezek bármelyike jelentkezik, azonnal forduljon orvoshoz. Bár az anyatejbe kiválasztódó levometadon mennyisége nem elegendő a szoptatott csecsemőnél jelentkező megvonási tünetek teljes elnyomásához, ugyanakkor enyhítheti az újszülöttkori absztinencia szindróma súlyosságát. Ha a szoptatás felfüggesztésére van szükség, akkor azt fokozatosan kell megtenni, mivel a hirtelen elválasztás fokozhatja a megvonási tüneteket a csecsemőnél.

Termékenység

Úgy tűnik, hogy a metadon nem károsítja a nők termékenységét. Fenntartó metadon‑kezelésben részesülő férfiaknál végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a metadon csökkenti a tesztoszteron szérumszintjét, és jelentősen csökkenti az ejakulátum térfogatát, valamint a spermiumok mozgékonyságát. Ebben a csoportban a spermiumszám kétszerese volt a kontrollcsoporténak, mivel a metadon‑kezelésben részesülő férfiak ejakuláció során ürített ondóváladéka csökkent mennyiségű volt.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lefisyo még rendeltetésszerű alkalmazás esetén is olyan mértékben megváltoztathatja a reakciókat, hogy az károsíthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez különösen vonatkozik az alkohollal való kölcsönhatásokra.

A gépjárművezetési alkalmasságról minden esetben a kezelőorvosnak kell döntést hoznia, figyelembe véve az egyén reakcióját és az adott adagot.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos események gyakorisága a következő besorolási kategóriákon alapul:

nagyon gyakori (>1/10)

gyakori (≥1/100 – <1/10)

nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

nagyon ritka (≤1/10 000).

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Megfontolandó az opioidokkal összefüggő ismert nemkívánatos hatások (például székrekedés) megfelelő profilaxisa.

Opiát‑megvonási tünetek általában a szubsztitúciós kezelés kezdetén jelentkeznek. Ezen tünetek közé tartoznak a következők: szorongás, étvágytalanság, akaratlan rángatózó és rángó mozgások, bélgörcsök, depresszió, hasmenés, hányás, láz, hidegrázás és hőhullámok váltakozása, ásítozás, libabőr, testtömegcsökkenés, tachycardia, orrfolyás, tüsszögés, kitágult pupilla, ingerlékenység, aluszékonyság, fizikai fájdalom, ájulás, erős verejtékezés, fokozott könnyezés, hányinger, nyugtalanság, hasi görcsök és remegés.

Egyéb lehetséges mellékhatások:

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori – gyakori:

étvágytalanság.

Nem ismert gyakoriság:

hypoglykaemia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori – gyakori:

euphoria és dysphoria.

Nem ismert:

függőség.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori – gyakori:

szédülés, szedáció, zavartság, dezorientáció, fejfájás, álmatlanság, nyugtalanság.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori – gyakori:

homályos látás.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori – gyakori:

palpitatio, bradycardia.

Ritka – nagyon ritka:

szívritmuszavar (syncope), szívmegállás.

Érbetegségek és tünetek

Ritka – nagyon ritka:

szivárgó vérzés (haemorrhagia), orthostaticus hypotonia, keringési zavar, sokk.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori – gyakori:

légzésdepresszió.

Ritka – nagyon ritka:

légzésleállás.

Nem ismert:

centrális alvási apnoe szindróma.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori – gyakori:

hányás, hányinger, szájszárazság, székrekedés.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori – gyakori:

biliaris dyskinesia.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori – gyakori:

csalánkiütés és egyéb bőrkiütések, viszketés.

Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori – gyakori:

csökkent vizeletmennyiség, vizelési zavarok.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori – gyakori:

csökkent libido és/vagy csökkent potencia (lásd 4.6 pont).

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori – gyakori:

izzadás, fáradékonyság, gyengeség, oedema.

Ritka – nagyon ritka:

kipirulás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Még a szubsztitúciós kezelés során alkalmazottnál kisebb adagok mellett is előfordulhat életveszélyes mérgezés, főleg azoknál, akiknél nincs kialakult tolerancia (különösen a gyermekeknél). Életveszélyes mérgezés öt éves korig kb. 0,5 mg‑tól, idősebb gyermekeknél kb. 1,5 mg‑tól, felnőtteknél pedig kb. 10 mg‑tól kezdődő levometadon‑adagok mellett jelentkezhet.

Az adag csökkentése javasolt olyan esetekben, amikor a betegnél túlzott levometadon‑hatás tünetei jelentkeznek, jellemzően „furcsa közérzet”, csökkent koncentrálási képesség, aluszékonyság, és esetleg álló helyzetben jelentkező megszédülés.

A túladagolásra jellemző a légzésdepresszió (Cheyne‑Stokes légzés, cyanosis), az extrém aluszékonyság tudatzavarra való hajlammal, amely kómáig progrediálhat, a pupillaszűkület, az izomgyengeség, a nyirkos bőr, és néha a bradycardia és a hypotensio. Beszámoltak hypoglykaemiáról.

A súlyos mérgezés légzésleállást, keringés‑összeomlást, szívmegállást és halált okozhat.

A metadon túladagolása esetén toxikus leukoencephalopathiáról számoltak be.

Haladéktalanul meg kell kezdeni a sürgősségi ellátást, illetve szükség esetén intenzív terápiás beavatkozásokat (például intubálás és lélegeztetés). A mérgezéses tünetek kezelésére specifikus opiát‑antagonisták (például naloxon) alkalmazhatók. Az egyes opiát‑antagonisták adagolása eltérő (figyelembe kell venni az alkalmazási előírást!). Különösen számításba kell venni, hogy a levometadon légzésdeprimáló hatása hosszan (akár 75 óráig) tart, míg az opiát‑antagonisták sokkal rövidebb (1‑3 órás) hatástartamú szerek. Ezért az antagonizáló hatás csökkenésével további injekciókra lehet szükség. Gondoskodni kell a test kihűlésének megakadályozásáról és a folyadékpótlásról.

Oralis levometadon-intoxikáció esetén csak az antagonista-kezelés után szabad gyomormosást végezni. A légutak intubálással történő védelme különösen fontos gyomormosás esetén, valamint az antagonisták alkalmazása előtt (hányást válthatnak ki). A mérgezés kezelésére alkohol, barbiturátok, bemegrid, fenotiazinok és szkopolamin alkalmazása tilos.

A levometadon nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszerre ható egyéb gyógyszerek, addiktív kórképekben használt gyógyszerek; opioid‑függőségben használt gyógyszerek

ATC kód: N07BC05.

A levometadon‑hidroklorid teljes mértékben szintetikus opioid fájdalomcsillapító, amely bázikus difenilmetán‑származékként szerkezetileg a morfinból származtatható.

A levometadon a metadon R(‑)‑enantiomerje. Az S(+)‑enantiomer az R(‑)‑enantiomer fájdalomcsillapító hatásának csak 1/50‑ével rendelkezik. A levometadon klinikai hatásai az opiát‑/opioid‑függőség kezelésében két mechanizmuson alapulnak: Először is, a levometadon szintetikus opioid‑agonistaként morfinszerű hatásokat vált ki, amelyek képesek elnyomni az opiát‑/opioid-függő egyéneknél jelentkező megvonási tüneteket. Másodszor, a krónikus oralis levometadon‑alkalmazás – a dózistól és a szubsztitúció időtartamától függően – olyan toleranciát okozhat, amely a parenterálisan beadott opiátok szubjektív euforizáló („hangulatemelő”) hatásának gátlásához vezet.

A szubsztituáló hatás 1‑2 órával a szájon át történő beadás után kezdődik, és 6‑8 órán át tart egyetlen adag alkalmazásakor. Ismételt alkalmazás esetén a hatástartam 22‑48 órára növekszik a farmakokinetikai egyensúly elérésekor, így elegendő a napi egyszeri alkalmazás.

Opioid‑agonistaként a levometadon hosszan tartó légzésdepressziót vált ki, amely 4 óra elteltével a legkifejezettebb, és akár 75 órán át is tarthat. A klasszikus opioid hatások mellett, mint például a szedáció, az eufória és a miózis, a levometadon farmakológiai hatásai közé tartozik a bradycardia, a hypotensio, a hörgőszűkület és az antidiuresis is. Hosszan tartó alkalmazás után a levometadon a heroin‑ és morfinfüggőséghez hasonló függőséget is okoz.

A QT‑idő megnyúlása

Harminckilenc beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metadonról levometadonra való váltás a korrigált QTc‑intervallum lerövidülését okozza, ami a cardialis mellékhatások tekintetében a levometadon kedvezőbb biztonságossági profilját jelzi. Lassú CYP2B6-metabolizálókkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy ezeknél a betegeknél a metadon racemát formájában megtalálható (S)‑enantiomer elhúzódó lebomlása miatt fokozott lehet a QTc‑megnyúlás kockázata.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a levometadon gyorsan felszívódik. Az abszolút biohasznosulás szájon át történő alkalmazás után átlagosan 82% körüli.

Eloszlás

Napi 30 mg‑os orális dózis alkalmazásakor 4‑5 nap elteltével alakul ki a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a levometadon esetében. A hatóanyag viszonylag nagy, 3‑4 l/ttkg‑os eloszlási térfogatot mutat. Ez azt jelenti, hogy az erősen lipofil hatóanyag jelentős mennyiségben akkumulálódik a perifériás szövetekben, a zsírszövetben, az izomszövetben és a bőrben. A szérumfehérjéhez való kötődés körülbelül 85%. Elsősorban alfa‑savas glikoproteinhez és albuminhoz kötődik.

A levometadon kiválasztódik az anyatejbe, és átjut a placenta gáton. A köldökzsinórvér koncentrációja alacsonyabb, mint az anya plazmakoncentrációja. Az anyai plazma‑/köldökzsinórvér‑koncentráció és a magzatvíz szintje között nincs összefüggés.

Biotranszformáció

A levometadont N‑demetilálják a CYP‑izoenzimek, köztük a CYP3A4, a 2D6, a 2B6 és a 2C19.

Mostanáig a metadon 32 metabolitját azonosították. A beadott dózisnak azonban csak 2%‑a teszi ki a két farmakológiailag aktív metabolitot. A metadon és metabolitjai elsősorban a tüdőben, a májban, a vesében, a lépben és az izmokban halmozódnak fel.

Elimináció

A levometadon‑hidroklorid és metabolitjai a vesén és az epén keresztül ürülnek ki. Magasabb dózisok esetén a pH‑értéktől erősen függő vesén keresztüli elimináció a fő kiválasztási út, 160 mg‑nál nagyobb adag beadása után kb. 60% változatlan metadon formájában ürül. A teljes visszanyert mennyiség 10‑45%‑a ürül az epén keresztül.

A terminális plazma felezési idő tekintetében jelentős egyéni ingadozás (14‑55 óra) tapasztalható. Meghosszabbodik a gyógyszert hosszabb időn át történő szedésekor, idősebb betegeknél és krónikus májbetegségben.

A levometadon nem dializálható. Anuriában azonban nem áll fenn az akkumuláció kockázata, mivel ebben az esetben a hatóanyag csak a széklettel ürül.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut és krónikus toxicitás

Akut intoxikáció után légzésleállás miatt halál következik be. A levometadon LD50‑értéke iv. beadást követően 13,6‑28,7 mg/ttkg egereknél és 8,7 mg/ttkg patkányoknál.

Laboratóriumi állatoknál szubkrónikus és krónikus adagolás után a fő célszervek a légzőrendszer (légzésdepresszió) és a máj (fokozott glutamát-piruvát-transzamináz-aktivitás, hepatocelluláris hipertrófia, eozinofil citoplazmatikus változások) voltak.

Mutagén és karcinogén potenciál

A metadon genotoxicitását illetően az in vitro és in vivo vizsgálatok ellentmondó eredményeket adtak, és gyenge klasztogén potenciált jeleztek. Jelenleg nem vezethető le kockázatbecslés a klinikai alkalmazásra. Patkányokon és egereken végzett hosszú távú vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot a karcinogén hatásra.

Reprodukciós toxicitás

A levometadont nem vizsgálták kellőképpen. Az értékelést illetően a D, L‑metadonra vonatkozó adatokra lehet hivatkozni.

Patkányoknál 20 mg/ttkg/nap adagban öt napig adott metadon a prosztata, az ondóhólyag és a herék súlycsökkenését okozta. A (napi 38 mg/ttkg‑ig terjedő adagban) metadonnal kezelt hím patkányok utódai körében emelkedett az újszülöttkori halálozás (akár 74%‑ig).

A metadon-függő nőstény patkányok kicsinyeinek megkésett a születés utáni agyfejlődése, alacsonyabb volt a testtömege, és megnőtt az újszülöttkori halálozása. A vemhesség 14‑19. napjáig oralis metadonnal kezelt patkányok hím utódainak a vérében jelentősen csökkent a tesztoszteron szintje (naloxonnal antagonizálható hatás).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

glicerin

nátrium‑benzoát

citromsav‑monohidrát

tisztított víz

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

2 év

Felhasználhatósági időtartam az első felbontás után:

Felbontása után a gyógyszert 90 napon belül kell felhasználni, amennyiben 25 °C‑on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolják (100 ml, 500 ml and 1000 ml).

Felbontása után a gyógyszert 28 napon belül kell felhasználni, amennyiben 25 °C‑on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolják (10 ml).

Az azonnali felhasználásra szánt, gyümölcslével (például narancslé vagy málnaszörp) vagy ivóvízzel hígított oldatokat 25 °C alatti tárolás esetén 7 napon belül kell felhasználni.

Hazavitelre készített, ivóvízzel vagy tartósítószert tartalmazó viszkózus oldattal hígított oldatokat 25 °C alatti tárolás esetén 3 hónapon belül kell felhasználni. A hazavitelre készített hígított oldat gyermekektől elzárva tartandó.

4. Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Borostyánbarna színű üveg (III-as típusú) tartály PE betéttel és garanciazáras gyűrűvel ellátott gyermekbiztonsági záras kupakkal (PP) lezárva, dobozban.

Kiszerelések:

100 ml, 500 ml és 1000 ml belsőleges oldat.

Borostyánbarna színű üveg (III-as típusú) tartály PE betéttel és garanciazáras gyűrűvel ellátott GL 18 jelű csavarmenetes kupakkal lezárva, dobozban.

Kiszerelés:

10 ml belsőleges oldat

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés gyógyszertárak számára

Az otthoni alkalmazásra szánt Lefisyo hígítható ivóvízzel 1:2 arányban (egy rész Lefisyo és két rész víz), vagy tartósított és viszkózus hígítószerekkel 1:1 arányban.

Ha a Lefisyo‑t otthoni alkalmazásra írták fel, napi adagokra osztva van csomagolva és címkézve. A beteg ezeket a napi adagokat a gyógyszertárban kapja meg, és az orvosa utasítása szerint szájon át szedi.

Megjegyzés: (két üres kereszt) – a gyógyszer kábítószernek minősül

Osztályozás: II/2.

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alkaloid – INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana Črnuče

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-24029/01 1×100 ml

OGYI-T-24029/02 1×500 ml

OGYI-T-24029/03 1×1000 ml

OGYI-T-24029/04 1×10 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. március 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 18.