LENDORMIN 0,25 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lendormin 0,25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,25 mg brotizolámot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 82,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér színű, korong alakú, szagtalan, egyik oldalán bemetszéssel és 13 A kóddal, másik oldalán BI logóval ellátott tabletta. Törési felülete fehér színű.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gyógyszeres kezelést indokoló álmatlanság.

A Lendormin alkalmazása csak akkor javasolt, ha az álmatlanság súlyos fokú, a beteg életét nagymértékben zavarja, életminőségét rontja.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás:

A készítmény ajánlott adagja naponta:

Felnőttek: 0,25 mg

Időskor: 0,125 mg – 0,25 mg.

A kezelést a legalacsonyabb javasolt dózissal kell elkezdeni. A nemkívánatos központi idegrendszeri mellékhatások fokozott kockázata miatt az ajánlott 0,25 mg-os dózist nem szabad túllépni.

Speciális betegcsoportok:

Az alábbi betegcsoportoknál adagcsökkentést kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont):

- Csökkent májfunkcióval rendelkezők (lásd 4.3 és 5.2 pont).

- Időskorúak (lásd 5.2 pont).

- Hypercapniával járó, krónikus légzési elégtelenség esetén, különösen az éjszaka fellépő légzésdepresszió veszélye miatt (lásd 4.3 pont)

Erre a célra a tabletta két egyenlő részre felezhető.

A rendelkezésre álló adatok alapján veseműködés beszűkülése esetén nem szükséges módosítani a Lendormin adagolását (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Lendormin biztonságosságát és hatásosságát 18 éves és fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták, ezért a gyógyszer 18 éves kor alatti alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja:

A Lendormin tablettát éhgyomorra, közvetlenül lefekvés előtt, kevés folyadékkal kell bevenni, vagy a nyelv alá helyezve elszopogatni.

A betegeknek a Lendormin tabletta bevétele után 6-7 órányi időszakot kell alvásra/pihenésre biztosítani.

A kezelés időtartama:

A kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni, ami általában néhány nap, de legfeljebb 2 hét lehet. A dózist fokozatosan javasolt csökkenteni és a gyógyszer elvonásának módját egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Olykor elkerülhetetlen a maximális kezelési idő túllépése – ezt azonban csak a beteg állapotának újraértékelése után szabad megtenni.

4.3 Ellenjavallatok

A Lendormin tabletta adása ellenjavallt az alábbiak esetén:

• myasthenia gravis,

• súlyos légzési elégtelenség,

• alvási apnoe szindróma,

• súlyos májelégtelenség (lásd 4.4 pont),

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb benzodiazepin származékkal szembeni ismert túlérzékenység.

• 18 év alatti életkor.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opioidok és benzodiazepinek egyidejű alkalmazása

A benzodiazepinek opioidokkal történő együttes alkalmazása szedációt, légzésbénulást, kómát és halált (lásd 4.5 pont Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók) eredményezhet, emiatt csak azon esetben adhatóak együtt, ha más alternatív terápia nem áll rendelkezésre.

Az adagot és a kezelés időtartamát minimálisra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont Adagolás és alkalmazás). A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzési elégtelenség és szedáció tüneteinek tekintetében.

Pszichiátriai állapotok:

A brotizolám önmagában nem javallt pszichotikus betegségek kezelésére. Depressziós vagy szorongásos depresszióban szenvedő betegek kezelésére önmagában nem adható, mivel ezeknél a betegeknél suicid viselkedést válthat ki.

A már korábban fennálló, lappangó depresszió a kezelés során felszínre kerülhet.

Ismert, hogy a benzodiazepinekkel végzett kezelés során paradox reakciók fordulnak elő. Ezek nagyobb valószínűséggel jelentkeznek időskorúaknál. A brotizolám terápiás adagjai mellett ritka gyakorisággal nyugtalanság, agitáltság, ingerlékenység, élénk rémálmok fordultak elő. Amennyiben ilyen jelentkezik, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni.

Függőség:

A készítmény alkalmazása során fizikai és pszichés függőség alakulhat ki. A függőség kockázata az adaggal és a kezelés időtartamával arányosan nő. A kórelőzményben szereplő alkohol- vagy gyógyszer-abúzus esetén szintén nagyobb a hozzászokás veszélye. Ezekben az esetekben nem szabad alkalmazni a brotizolámot.

Amennyiben fizikai függőség alakult ki, a kezelés hirtelen abbahagyását elvonási tünetek kísérhetik (pl. fejfájás, izomfájdalom, rendkívül heves szorongás és feszültség, nyugtalanság, zavartság vagy ingerlékenység). Súlyos esetben a következő megvonási tünetek fordulhatnak elő: a valóságérzék elvesztése, deperszonalizáció, hyperacusis, végtagzsibbadás, és fonákérzés, fény- és zajérzékenység, valamint testi kontaktus kerülése, hallucinációk vagy epilepsziás görcsök jelentkezhetnek.

Alkohol egyidejű fogyasztása:

A brotizolám és az alkohol egyidejű alkalmazásakor növekedhet a szedatív hatás, a fáradtság és a koncentrációzavar mértéke (lásd 4.5 pont).

A hatásosság csökkenése és a rebound effektus:

Néhány héten keresztül ismételten alkalmazva csökkenhet valamelyest a rövid hatástartamú benzodiazepinek altató hatása.

A függőség kialakulásának egyik legkorábbi tünete a „rebound-jelenség”, amikor a benzodiazepinnel enyhíteni kívánt panaszok és tünetek a korábbinál hevesebb formában újulnak ki a gyógyszermegvonás után. A rebound-jelenséghez más reakciók, így kedélyhullámzás, szorongás és nyugtalanság is társulhatnak.

Fontos, hogy a beteg tudjon a rebound jelenség esetleges fellépéséről, azért, hogy enyhíthető a gyógyszer elvonásakor kiújuló panaszok okozta szorongás. Hasznos lehet, ha a kezelés elkezdésekor a betegeket tájékoztatják, hogy a kezelés csak korlátozott ideig fog tartani és ha pontosan elmagyarázzák nekik, hogy az adagot hogyan fogják fokozatosan csökkenteni.

Mivel a kezelés hirtelen abbahagyása esetén fokozott az elvonási szindróma /rebound-jelenség kialakulásának kockázata, javasolt az adag fokozatos csökkentése.

Amnesia:

A benzodiazepinek, köztük a brotizolám is, anterográd amnesiát idézhetnek elő, ami terápiás adagolás esetén is felléphet és kockázata az adag növelésével növekszik. Az amnéziás hatások viselkedési zavarral is társulhatnak. Ez leggyakrabban néhány órával a készítmény bevétele után lép fel, ezt szem előtt tartva, a kockázat csökkentése érdekében fel kell hívni a betegek a figyelmét arra, hogy a tabletta bevétele után elegendően hosszú időt (általában 6 – 7 órát) kell szánniuk a zavartalan alvásra.

Speciális betegcsoportok:

Időskorú, valamint csökkent májműködésű betegek esetében mérlegelni kell az adag csökkentését. Ugyanez az elővigyázatosság vonatkozik a hypercapniával járó krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegekre is, a főként éjszaka fellépő légzésdepresszió veszélye miatt.

Laktóz:

A Lendormin tablettánként 82,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami a naponta javasolt maximális adagnak is megfelel. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, így nátriummentesnek tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Amikor a brotizolámot központi idegrendszer működését gátló gyógyszerekkel együtt rendelik, a központi idegrendszeri hatások fokozódása jelentkezhet. Ennek a potenciális kölcsönhatásnak a lehetőségét különböző gyógyszerek, így antipszichotikumok (neuroleptikumok), szedatohipnotikumok, anxiolitikumok, antidepresszánsok, kábító fájdalomcsillapítók, antiepileptikumok, anesztetikumok és nyugtató hatású antihisztaminok esetében kell figyelembe venni.

A kábító fájdalomcsillapítók esetében az euforizáló hatás fokozása növelheti a pszichés gyógyszer­függőséget.

Benzodiazepinek és opioidok együttes adagolása növelheti a szedáció, légzésbénulás, kóma és halál előfordulásának rizikóját. (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A brotizolám és az alkohol egyidejű alkalmazásakor növekedhet a szedatív hatás, a fáradtság és a koncentrációzavar mértéke (lásd az alkoholra vonatkozó részt az 5.2 pontban).

In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok arra utalnak, hogy a brotizolám májban zajló metabolizmusában jelentős szerepet játszik a CYP3A4 izoenzim. Ezért a brotizolám hatását befolyásoló farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás lehetőségével kell számolni, ha a brotizolámot együtt alkalmazzák CYP3A4 enzim‑induktorral (pl. rifampicin, ami a brotizolám hatástalanságát okozhatja), vagy gátlószerével (pl. ketokonazol, ami a brotizolám toxicitását növelheti).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és szoptatás

A készítmény terhes és szoptató nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Preklinikai vizsgálatokban a brotizolám nem volt teratogén. Embriotoxikus vagy embrioletalis hatásokat magas, toxikus maternalis dózisoknál figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Bizonyított, hogy a brotizolám és metabolitjai átjutnak a placentáris barrieren és kiválasztódnak a szoptató nőstényállatok tejébe.

Amennyiben (bár ez nem javasolt) a brotizolámot a terhesség késői szakaszában, vagy szülés során adják, a gyógyszer farmakológiai sajátságaiból következően az újszülöttben különböző hatások várhatók, például hypothermia, izomtónus csökkenése, valamint mérsékelt légzésdepresszió (floppy baby szindróma) jelentkezésére lehet számítani a gyógyszer farmakológiai hatása miatt.

Ezen kívül, a terhesség késői szakaszában hosszú időn át benzodiazepint szedő anyák csecsemőinél fizikai gyógyszerfüggőség alakulhat ki és a postnatalis időszakban fennáll a megvonási tünetek jelentkezésének kockázata.

Mindezek miatt a brotizolám alkalmazása nem javasolt terhesség és szoptatás alatt.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a brotizolám emberi termékenységet befolyásoló hatására vonatkozóan. A brotizolámmal végzett preklinikai vizsgálatok során nem mutattak ki termékenységet befolyásoló nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban figyelmeztetni kell a Lendormint szedő betegeket arra, hogy a kezelés alatt olyan nemkívánatos hatások előfordulását tapasztalhatják, mint a szedáció, az amnézia és a pszichomotoros képességek romlása. A pszichomotoros képességek romlása növelheti az elesés és a közlekedési balesetek előfordulását. Az egyidejűleg fogyasztott alkohol és/vagy központi idegrendszer működését tompító gyógyszerek fokozzák ezeket a hatásokat. Túlságosan rövid alvási idő esetén az ébrenlét ideje alatt az éberség csökkenésére lehet számítani.

Gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén óvatosság ajánlott. Amennyiben a betegek a fentiek bármelyikét tapasztalják, akkor tartózkodjanak az olyan potenciális veszélyeket rejtő tevékenységektől, mint gépjárművezetés és a gépek üzemeltetése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az eddig megfigyelt mellékhatások többsége a gyógyszer farmakológiai hatásával hozható összefüggésbe. Ezek a jelenségek elsősorban a terápia kezdetekor jelentkeznek és a gyógyszer további alkalmazása során általában megszűnnek. Mivel a gyógyszerfüggőség (pl. rebound hatás, hangulat-ingadozás, szorongás és nyugtalanság) kialakulásának a kockázata nagyobb a Lendormin‑terápia idejének növelésével, a kezelés nem lépheti túl a két hetet.

A mellékhatások gyakoriságának a meghatározásakor a klinikai vizsgálatokból származó adatok összesítésre kerültek. A vizsgálatokban összesen 2603 egészséges felnőtt önkéntest és beteget kezeltek különböző ideig (1 naptól – 26 hétig) brotizolámmal. Az alább felsorolt gyakoriságok 1259 egészséges önkéntesre és betegre vonatkoznak, akik a brotizolámot a javasolt 0,25 mg-os adagban kapták.

MedDRA konvenció szerinti gyakorisági kategóriák:

Nagyon gyakori( ≥ 1/10)

Gyakori ( ≥ 1/100, <1/10)

Nem gyakori ( ≥ 1/1000,<1/100)

Ritka ( ≥ 1/10 000, <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg)

Pszichiátriai kórképek:

Nem gyakori: rémálmok, depresszió, hangulatingadozás*, szorongás*, gyógyszerfüggőség*,

érzelmi zavarok*, szokatlan viselkedés*, agitáltság*, megváltozott libidó*

Ritka: nyugtalanság, zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: nappali álmosság, fejfájás

Nem gyakori: szédülés, szedáció*, ataxia*, anterográd amnézia* (lásd a 4.4 pont „Amnesia” bekezdését), dementia*#, mentális képességek romlása *#, pszichomotoros képességek romlása*#

Ritka: csökkent éberség.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Nem gyakori: látászavarok (kettős látás)*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: gastrointestinalis panaszok

Nem gyakori: szájszárazság*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Nem gyakori: a májműködés rendellenességei* sárgaság*

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: bőrreakciók*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Nem gyakori: izomgyengeség*

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nem gyakori: fáradtság*, ingerlékenység, paradox reakciók* (különösen idős betegeknél), elvonási tünetek* vagy rebound-jelenség* (lásd 4.4 pont)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nem gyakori: májfunkciós értékek megváltozása*

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények:

Nem gyakori: országúti baleset*#, elesés*#

* Ezek a mellékhatások nem a 0,25 mg Lendormint kapó 1259 résztvevő bevonásával végzett klinikai vizsgálatból származtak, „nem gyakori” gyakorisági kategórájukat az EC SmPC 2009 guideline alapján határozták meg.

^# A benzodiazepinek osztályára jellemző mellékhatás.

Függőség

A készítmény alkalmazása (még terápiás adagok mellett is) fizikai függőség kialakulásához vezethet: a kezelés abbahagyása megvonási, vagy rebound tüneteket okozhat (lásd 4.4 pont). Pszichés függőség előfordulhat. Beszámoltak benzodiazepin-abúzusról.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

Egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan a túladagolás nem veszélyezteti a beteg életét, kivéve, ha egyéb központi idegrendszert deprimáló szerekkel (beleértve az alkoholt is) együtt alkalmazták. Bármely gyógyszerrel történő túladagolás kezelésekor gondolni kell arra, hogy a beteg többféle gyógyszert vehetett be.

Terápiás javaslatok túladagolás esetén:

Per os benzodiazepin-készítményekkel bekövetkező túladagolást követően, amennyiben a beteg eszméletén van, hánytatás szükséges (egy órán belül), eszméletlen betegnél pedig a légutak védelme mellett gyomormosást kell végezni. Amennyiben a gyomor kiürítésének nincs kedvező hatása, a felszívódás csökkentése érdekében aktív szenet kell adni. Intenzív terápiás körülmények között külön oda kell figyelni a légzésre és a cardiovascuaris funkciókra.

A benzodiazepin-túladagolás általában különböző mértékű, a bevett adagtól függően az aluszékonyságtól a kómáig terjedő központi idegrendszeri depressziót okoz. Enyhe esetekben a tünetek közé az aluszékonyság, mentális zavartság és levertség tartozik, súlyosabb esetekben tünetként ataxia, csökkent izomtónus (izom-hypotonia), alacsony vérnyomás (hypotonia), légzésdepresszió, ritkán kóma és nagyon ritkán halál fordulhat elő.

Antidotumként flumazenil adható. Alkalmazás előtt a flumazenil alkalmazási előírását el kell olvasni.

A forszírozott dialízis és haemodialízis csekély haszonnal jár.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Benzodiazepin-származékok

ATC kód: N05C D09

A brotizolám hetrazepin származék, ami szelektíven és nagy affinitással kötődik a központi idegrendszerben lévő benzodiazepin-receptorokhoz.

Csökkenti az elalváshoz szükséges időt, az éjszakai felébredések számát, és meghosszabbítja az alvás időtartamát.

A javasolt dózisok mellett a fiziológiás alvás struktúra változásait EEG aktivitás méréssel fiatal felnőttekben a következőképpen alakultak: a REM fázis átlagos időtartama és százalékos aránya csökkent az alvás első hat órájában..

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A per os alkalmazott brotizolám rövid idő alatt szívódik fel a tápcsatornából. Egyszeri 0,25 mg-os adagot per os adva átlagosan 45 +  12 percen belül alakul ki az 5,5 + 0,7 ng/ml-es maximális plazmaszint. Az abszorbció elsőrendű kinetika szerinti félideje átlagosan 14,9 + 8,5 perc. A per os alkalmazott brotizolám abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 70%.

Eloszlás:

A brotizolám 89-95%-a kötődik plazmafehérjékhez és a disztribúció félideje 7-26 perc. Az AUC értékek 31.0 ± 5.7 ng h/mL és 56.6 ± 21.3 ng h/mL közötti plazmakoncentrációt mutatnak. A brotizolám rendkívül jól oszlik el az egész szervezetben, átlagosan 0,66 L/kg megoszlást mutatva.

Állatkísérletek eredményei alapján átjut a placentán és az anyatejbe is kiválasztódik.

Biotranszformáció:

A brotizolám a májban metabolizálódik oxidatív folyamatokon keresztül. a CYP3A4 izoenzim segítségével. E legjellemzőbb metabolizmus során a brotizolám molekula különböző részein, pl. a metilcsoporton és a diazepin gyűrűn történik hidroxilezés.

A hidroxilált metabolitok majdnem teljes mértékben konjugálódnak glükuronsavval és/ vagy kénsavval. A hidroxilált metabolitok kevésbé aktívak az anyavegyületnél, így a klinikai hatás kialakulásához nem járulnak hozzá.

Elimináció:

A per os alkalmazott brotizolámnak kb. kétharmada a vesén keresztül, a fennmaradó hányad a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis kevesebb, mint 1%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel. A brotizolám fő metabolitjai az -hidroxi-brotizolám és a 6-hidroxi-brotizolám a vizeletben 27%-os ill. 7%-os mennyiségben mutatható ki.

Ugyancsak kimutathatók a vizeletből egyéb, nagypolaritású, egynél több hidroxilcsoporttal rendelkező, de a brotizolámnál kisebb polaritással rendelkező metabolitok is.

A brotizolám plazmában 3 és 8 óra közöttinek mérhető átlagos felezési ideje rövidnek mondható.

A brotizolám a rövid hatástartamú benzodiazepinek közé sorolható. A brotizolám átlagos látszólagos orális clearance értékei 0,25 mg orális adagolás után 128,36 ml/perc és 188,37 ml/perc közti tartományba estek. A megfigyelt különbségek a választott meghatározási módszereknek (pl: RIA, GLC) tulajdoníthatók.

Napi 0,25 mg brotizolám ismételt adagolásakor nem észleltek akkumulációt, ill. az egyszeri adagolásra jellemző farmakokinetikához képest sem tapasztaltak változást.

Speciális betegcsoportok:

Időskorúak:

Időskorú (82 éves átlagéletkorú) betegeknél 0,25 mg brotizolám per os adagolását követően a plazmában mért átlagos csúcskoncentráció ideje kicsivel hosszabb (1,7 óra), mint a fiatalabb (23 éves átlagéletkorú) populációban mérhető érték (1,1 óra). Időskorú betegeknél a 0,25 mg per os adagolást követően a plazmában mért átlagos csúcskoncentráció kb. 5,6 ng/ml, ami nem mutat eltérést a vizsgálatok mérései szerint a fiatal, egészséges önkénteseknél mért értékektől. Az orális eliminációs félidő szignifikánsan hosszabb a fiatal önkénteseknél mért értékeknél [9,1 óra vs. 5,0 óra, (P < 0,02)].

A brotizolám abszolút biohasznosulása időskorú betegeknél kb. 66%. A brotizolámot 0,25 mg adagban 3 hétig folyamatosan alkalmazva sem akkumuláció, sem gyorsabb elimináció kialakulásáról nem számoltak be. A brotizolám farmakokinetikája 1,5 mg dózisszintig lineáris.

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

Különböző mértékben károsodott veseműködésű betegeknél (< 15 ml/perc, 15-45 ml/perc ill. 45 ‑ 80 ml/perc kreatinin‑clearance esetén) lényegében nem változnak a brotizolám farmakokinetikai jellemzői. Az átlagos eliminációs felezési idő enyhe, középsúlyos, ill. súlyos veseelégtelenségben

8,15 óra, 6,90 óra, ill. 7,61 óra.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

A brotizolám abszorpciós csúcsideje és csúcskoncentrációja májcirrózisos betegeknél hasonló az egészséges populációnál mérhető értékekhez. A fehérjéhez kötődő, ill. fehérjéhez nem kötött brotizolám clearance alacsonyabb az egészséges egyéneknél mérhető értékhez képest. Az átlagos eliminációs felezési 12,8 óra (9,4-25 óra).

Alkohol:

Az egyidejűleg fogyasztott alkohol hatására szignifikánsan csökken a brotizolám clearance-e (2,2 -ről 1,85 ml/perc/kg-ra), nő a maximális plazmakoncentráció (4,3-ról 5,3 ng/ml-re), továbbá megnyúlik a terminális eliminációs felezési idő (4,4-ről 5,2 órára).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A brotizolám akut toxicitása rendkívül csekély, orális LD₅₀ értéke egérnél és patkánynál >10g/ttkg; nyúlnál és kutyánál >2g/ttkg. Toxikus hatásként az összes állatfajnál ataxiát és szedációt is magába foglaló klinikai tüneteket figyeltek meg.

A legfeljebb 13 hétig tartó vizsgálatok eredményei alapján, ismételt per os adagolás során (szondán vagy a táplálékba keverve) patkányoknál < 0,3 mg/ttkg/nap volt a „megfigyelhető károsodást nem okozó dózisszint” (NOAEL-„no observed adverse effect level”). Elhullás nem fordult elő. A naponta > 100 mg/ttkg brotizolámmal kezelt patkányok a szedáció mellett agresszívekké váltak. Gyógyszer-tolerancia alakult ki. A kezelési időtartam végén > 400 mg/ttkg dózissal kezelt patkányokon májnagyobbodást és a szérum koleszterin szint emelkedését figyelték meg. Az elvonási tünetek a kezelés megszakítása után jelentkeztek. Az összes regisztrált kezeléssel összefüggésbe hozható tünet reverzibilis volt. Egy 18 hónapig tartó, patkányokon végzett diétás vizsgálatban a „megfigyelhető károsodást nem okozó dózisszint” (NOAEL) 10 mg/ttkg/nap volt.

A táplálékba kevert 400 mg/ttkg [a maximálisan ajánlott emberi adag (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) kb. 12000-szeresének megfelelő] dózisokkal kezelt patkányok csoportjában az állatok rossz általános állapota miatt megnőtt a mortalitás, valamint a tüdő foszfolipidózisa miatti hisztopatológiai elváltozások, a vese pyelonephrosisa és hereatrophia fordult elő.

Rhesus-majmok legfeljebb 12 hónapig tolerálták az 1 mg/ttkg-os dózist (NOAEL). Közepes (10 vagy 7 mg/ttkg/nap) dózisszinteknél a brotizolámmal kezelt állatokon ataxiát, aktivitáscsökkenést, aluszékonyságot és hízást eredményező étvágyfokozódást figyeltek meg. Magasabb (100 vagy 50 mg/ttkg/nap) dózisszinteknél hyperreflexia okozta izomgörcsöket észleltek. A kezelés abbahagyása után elvonási tünetek jelentkeztek. Az összes megfigyelt rendellenesség reverzibilis volt (3 hónapos vizsgálatok szerint).

A szájon át adott brotizolám patkányoknál 30 mg/ttkg, nyulaknál 9 mg/ttkg dózisig nem fejtett ki embryotoxikus vagy teratogén hatást. Patkányoknál embryotoxikus hatást > 250 mg/ttkg/nap [a maximálisan ajánlott emberi adag (MRHD) kb. 8000‑szeresének megfelelő] maternalis toxicitást jelentő dózisoknál jeleztek. A legfeljebb 10 mg/ttkg/nap-os adagok nem károsították a fertilitást. A peri- és postnatalis fejlődésre vonatkozóan meghatározott NOAEL patkányoknál 0,05 mg/ttkg/nap. A > 2,5 mg/ttkg/nap (az MRHD kb. 80‑szorosának megfelelő) adagoknál szedáció, a nőstényeknél kisebb súlygyarapodás, az utódok életképességének csökkenése volt megfigyelhető a laktációs periódusban. A > 10 mg/ttkg/nap adagoknál utódok mortalitása megnőtt.

A brotizolám esetleges mutagenitását többféle módszerrel vizsgálták (Ames assay, egerekben csontvelő micronucleus teszt, kínai aranyhörcsögökkel végzett cytogenetikus, ill. egerekkel végzett domináns letális tesztekkel), mely vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Carcinogenitási vizsgálat során a brotizolám legfeljebb 200 mg/ttkg-os adagjai egérnél nem bizonyultak daganatkeltő hatásúnak. Patkányokon végzett vizsgálat során a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt. Naponta 200 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor a pajzsmirigy, a thymus és az uterus hyperplasiáját és neoplasiáját figyelték meg, de ezeket az elváltozásokat fajspecifikusaknak, stressz-függőnek és szórványos előfordulásúnak minősítették, így ezek a tapasztalatok a humán alkalmazás szempontjából nem meghatározóak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát, karboximetil-keményítő-nátrium (A típus), kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, illetve 20 db tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (üres kereszt – pszichotrop szer)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmBH

D-55216 Ingelheim am Rhein,

Binger Straße 173

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-2276/01 (10 db)

OGYI-T-2276/02 (20 db)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993.09.27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018. szeptember 4.