LENZETTO 1,53 mg/adag transzdermális oldatos spray betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lenzetto 1,53 mg/adag transzdermális oldatos spray

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

90 mikroliter (1 adag) transzdermális oldatos spray 1,53 mg ösztradiolt tartalmaz (1,58 mg ösztradiol-hemihidrát formájában).

Ismert hatású segédanyagok: 65,47 mg etanolt tartalmaz adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális oldatos spray.

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hormonpótló kezelés (HRT), mely az ösztrogénhiány tüneteinek enyhítésére szolgál a postmenopausában lévő nőknél (akiknél legalább hat hónap telt el az utolsó menstruáció vagy a művi menopauza óta, uterus megléte, illetve hiánya esetén is).

65 éves kor feletti alkalmazásával kapcsolatban korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Lenzetto-t naponta egyszer kell alkalmazni monoterápiaként vagy folyamatos szekvenciális kezelésként (progesztogénnel kombinálva).

Kezdő dózisként az alkar egy egészséges, száraz bőrfelületére kell fújni a készítményt, naponta egyszer. A dózis a klinikai választól függően az alkarra történő napi két fújásra növelhető. A dózisemelésnek a nő menopauzás tüneteinek a mértékén kell alapulnia és legalább 4 hét Lenzetto-val történő folyamatos kezelés után következhet be. A napi maximális dózis 3 fújás (4,59 mg/nap) az alkarra. A dózis emelését meg kell beszélni a kezelőorvossal. Azon betegek esetében, akiknek problémát okoz az előírt dózist ugyanazon alkar különböző, nem összeérő bőrfelületére felvinni, azok számára a Lenzetto alkalmazható a másik alkaron, illetve a comb belső felszínén.

Postmenopausalis tünetek kezelésének megkezdésekor, illetve fenntartó adagként a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb időn keresztül (lásd még a 4.4 pont).

Amennyiben a beteg postmenopausalis tünetei nem enyhülnek a dózis emelését követően, vissza kell állítani a korábbi dózist.

A betegek klinikai állapotát rendszeresen ellenőrizni kell (pl. 3‑6 hónapos időközönként) annak meghatározására, hogy szükséges-e a további kezelés (lásd 4.4 pont).

Uterusszal rendelkező postmenopausalis nőknél való alkalmazása esetén az ösztrogén-kezelést progesztogénekkel kell kiegészíteni az endometrialis daganatképződés kockázatának csökkentése érdekében. Csak az ösztrogén-terápia mellé kiegészítő kezelésként jóváhagyott progesztogének alkalmazhatók.

Uterusszal rendelkező nők esetén

Intakt uterusszal rendelkező nőknél a készítmény ösztrogén-terápiához kiegészítő kezelésre jóváhagyott progesztogénnel kombinálandó, egy folytonos-szekvenciális adagolási rendben, ahol az ösztrogént folyamatosan kell adagolni. A progesztogént legalább 12-14 napig kell adni minden 28 napos ciklus során, szekvenciális adagolási rendben.

A terápia kezdetén a beteget el kell látni a megfelelő információval, ha ezt megelőzően még soha nem részesült ilyen kezelésben, és akkor is, ha másfajta hormonpótló terápiáról (ciklikus, szekvenciális, vagy folytonos kombinált) vált át.

Abban az időszakban, amikor az ösztrogén progesztogén-kezeléssel kombinált, megvonásos vérzés alakulhat ki. A következő 28 napos kezelési ciklust szünet nélkül kell megkezdeni.

Uterusszal nem rendelkező nők esetén

Amennyiben nem áll fenn korábban diagnosztizált endometriosis, progesztogének adása nem ajánlott az uterusszal nem rendelkező nők esetén.

Túlsúlyos és elhízott nők

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre arról, hogy a Lenzetto felszívódásának sebessége és mértéke csökkenhet a túlsúlyos és elhízott nőknél. Ilyenkor lehetséges, hogy módosítani kell a kezelés során a Lenzetto adagját. A dózis módosítását meg kell beszélni a kezelőorvossal.

Gyermekek és serdülők

A Lenzetto-nak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

Kihagyott dózis

Ha egy dózis kimaradt, a betegnek pótolnia kell a kimaradt adagot amint az eszébe jut, és a következő adagot a szokásos időben kell alkalmaznia.

Ha azonban már közel van a következő dózis alkalmazásának időpontja, akkor hagyja ki a kimaradt adagot, és alkalmazza a következő adagot a szokásos időben.

Ha egy vagy több dózis kimaradt, akkor a bőrre való fújás előtt egy pumpafeltöltő fújást kell végezni, a kupakot a tartályon tartva. A kihagyott adag növelheti az áttöréses, illetve a pecsételő vérzés valószínűségét.

Az alkalmazás módja

Használat közben az adagolóeszközt (pumpát) függőlegesen felfelé kell tartani. Egy új eszköz (pumpa) használata előtt három adagot a kupakba kell fújni annak érdekében, hogy az eszköz telítődjön.

A napi dózis egy fújás az alkar belső részére. Ha két vagy három fújás az előírt napi adag, akkor azokat a kar belső felén, a könyök és a csukló közé eső részén, szomszédos, nem átfedő (egymás melletti) 20 cm²-es felületén kell alkalmazni, majd körülbelül 2 percig hagyni kell száradni a befújt felületet. Ha fennáll annak a lehetősége, hogy egy másik személy hozzáér az érintett bőrfelülethez a spray száradása után, az alkalmazás helyét ruházattal kell fedni. Az alkalmazás helyét 60 percig nem szabad lemosni. A frissen befújt bőrfelületet 60 percen át nem érintheti másik személy.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy gyermekek nem érhetnek hozzá ahhoz a testfelülethez, ahol az ösztradiolt tartalmazó spray-t alkalmazták (lásd 4.4 pont). Ha egy gyermek mégis érintkezésbe kerül a Lenzetto-val permetezett felülettel, a gyermek bőrét a lehető leghamarabb szappannal és vízzel kell lemosni.

Vizsgálatok kimutatták, hogy az alkar belső részén történő alkalmazásához hasonlítva az ösztradiol felszívódása hasonló mértékű, ha a Lenzetto-t a comb bőrén alkalmazzák, de alacsonyabb a has bőrfelületén alkalmazva.

Ha a készüléket az utasításoknak megfelelően használják, minden egyes fújás azonos mennyiségű hatóanyagot juttat a bőrre, függetlenül attól, hogy a permet különböző formájú vagy mintájú foltot mutat a bőrön.

Megemelkedett bőrhőmérséklet

A megemelkedett környezeti hőmérséklet hatását tanulmányozva a Lenzetto alkalmazásánál nem volt megfigyelhető klinikailag releváns különbség a Lenzetto felszívódásának a mértékében. Ennek ellenére a Lenzetto-t körültekintően kell alkalmazni szélsőséges hőmérsékleti körülmények esetén (pl. napozás, szauna).

Fényvédő szerek alkalmazása

Amennyiben a Lenzetto alkalmazása után egy órán belül visznek fel fényvédő szert, az ösztradiol felszívódása 10%-kal csökkenhet. A körülbelül 1 órával a Lenzetto alkalmazása előtt felvitt fényvédőszer esetében nem figyeltek meg eltérést a felszívódásban (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• Ismert, múltbeli vagy feltételezett emlőcarcinoma;

• ismert vagy feltételezett ösztrogénfüggő rosszindulatú daganat (pl. endometrium carcinoma);

• ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés;

• kezeletlen endometrium hyperplasia;

• megelőző vagy fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia);

• ismert thrombophiliás betegségek (pl. protein C‑, protein S‑ vagy antithrombinhiány, lásd 4.4 pont);

• aktív vagy közelmúltban lezajlott artériás thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus);

• akut májbetegség vagy májbetegség az anamnézisben addig, amíg a májfunkciós vizsgálat eredményei nem térnek vissza a normális értékre;

• porphyria;

• a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, lásd 6.1 pont.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A postmenopausalis tünetek kezelése érdekében hormonpótló kezelés csak abban az esetben javasolt, ha a tünetek jelentősen rontják az életminőséget. Minden esetben legalább évente gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit. A hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előnyök meghaladják a kockázat mértékét.

A korai menopausa hormonpótló kezelésével járó kockázatokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. Az abszolút kockázat alacsony szintje miatt azonban a fiatal nőknél az előny-kockázat arány kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat

A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések figyelembevételével kell végezni. A kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként javasolt megismételni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy melyek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembert (lásd az „Emlőrák” című szakaszt). A vizsgálatokat – beleértve a képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát is – a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni, az egyén klinikai állapotának megfelelően módosítva.

Megfigyelést igénylő betegségek

Ha az alábbi állapotok bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy a terhesség, illetve korábbi hormonkezelés során súlyosbodott, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek a Lenzetto-val történő kezelés alatt kiújulhatnak, illetve súlyosbodhatnak, nevezetesen:

• leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis;

• thromboemboliás elváltozások kockázati tényezőinek jelenléte (lásd alább);

• ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. emlőkarcinóma előfordulása elsőfokú rokonnál;

• magas vérnyomás;

• májbetegségek (pl. májadenoma);

• diabetes mellitus, vascularis érintettséggel, vagy a nélkül;

• cholelithiasis;

• migrén vagy (súlyos) fejfájás;

• szisztémás lupus erythematosus;

• endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább);

• epilepszia;

• asztma;

• otosclerosis.

A terápia azonnali felfüggesztését igénylő állapotok

A kezelést abba kell hagyni, ha ellenjavallatra derül fény, valamint az alábbi esetekben:

• sárgaság, illetve a májfunkciók eltérései;

• jelentős mértékű vérnyomás-emelkedés;

• először jelentkező migrén típusú fejfájás;

• terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma

Az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata növekszik azoknál az intakt uterusszal rendelkező nőknél, akik az ösztrogén‑kezelést monoterápiában és hosszú távon kapják. A kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése 2 ‑ 12‑szeres az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kezelés leállítását követően az emelkedett kockázat még legalább 10 évig fennállhat.

A csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő többletkockázat csökken, ha progesztogént adnak kiegészítésképp a hónap/28 napos ciklus legalább 12 napján, vagy nem hysterectomizált nőknél folyamatos kombinált ösztrogén-progesztogén terápiát alkalmaznak.

A Lenzetto mellett adott progesztogén-kiegészítés endometriumra gyakorolt védő hatását nem vizsgálták.

Áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezhet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés később jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, és ha szükséges, endometrium-biopsziát is kell végezni az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

A progesztogénnel nem kiegészített ösztrogén-stimuláció az endometriosis residualis gócaiban premalignus vagy malignus elváltozásokat okozhat. Ezért az ösztrogénpótló terápia progesztogénnel történő kiegészítése megfontolandó olyan nőknél, akik endometriosis miatt hysterectomián estek át, és akiknél ismerten residualis endometriosis áll fenn.

Emlőrák

Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztogén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Kombinált ösztrogén‑progesztogén kezelés

• A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women’s Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztogén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1–4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Csak ösztrogént alkalmazó terápia

• A WHI-vizsgálat alapján az emlőkarcinóma kockázata nem emelkedik a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelésben részesülő hysterectomizált nőknél. A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén‑progesztogén kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén‑progesztogén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését.

Petefészekrák

A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont).

Vénás thromboembolia

• A hormonpótló kezelés (HRT) a vénás thromboembolia (VTE) vagyis a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia kockázatának 1,3‑3‑szoros emelkedésével hozható összefüggésbe. Ilyen esemény nagyobb valószínűséggel következik be a hormonpótló kezelés első évében, mint a későbbiekben (lásd 4.8 pont)

• Azon betegeknél, akik igazoltan thrombophiliás állapotokban szenvednek, fokozott a VTE kockázata és a hormonpótló kezelés még tovább növelheti ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt az ilyen betegeknél (lásd 4.3 pont).

• A VTE általánosan ismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb kor, a jelentős műtéti beavatkozás, a tartós immobilizáció, az elhízás (BMI > 30 kg/m²), a terhesség/szülés utáni időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a daganatos betegség. Abban nincs egyetértés, hogy a varicosus vénák milyen szerepet játszhatnak a VTE kialakulásában.

Mint minden posztoperatív beteg esetében, itt is meg kell fontolni profilaktikus intézkedések alkalmazását a műtét utáni VTE kialakulásának megakadályozása érdekében. Amikor a tervezett sebészi beavatkozást előreláthatólag hosszan tartó ágyhoz kötöttség követi, javasolt a hormonpótló kezelés átmeneti leállítása 4‑6 héttel a beavatkozás előtt. A kezelést nem szabad addig újra elkezdeni, amíg a nőbeteg teljes mobilizációja meg nem történt.

Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, de első fokú hozzátartozójuknál fiatal korban következett be thrombosis, fel lehet ajánlani a szűrés lehetőségét, miután az orvos ismertette az ilyen vizsgálatok korlátozott eredményességét (a thrombophiliás elváltozások csupán egy részét lehet kimutatni szűréssel). Amennyiben olyan thrombophiliás betegséget diagnosztizálnak, amely összefüggésbe hozható a családtagoknál bekövetkezett thrombosissal, vagy a betegség súlyosnak minősül (pl. antithrombin‑, protein S‑, vagy protein C‑hiány, illetve ezek kombinációja) a Lenzetto nem alkalmazható.

• Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelés alatt állnak, a hormonpótló kezelés előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell.

• Ha a kezelés megkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani. A betegeknek el kell mondani, hogy amennyiben thromboemboliára utaló tüneteket észlelnek (pl. az alsó végtagok fájdalmas duzzanata, hirtelen jelentkező mellkasi fájdalom, nehézlégzés), azonnal forduljanak orvosukhoz.

Koszorúér-megbetegedés (CAD)

Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy coronaria-betegségben szenvedő vagy nem szenvedő, kombinált ösztrogén‑progesztogén kezelésben vagy csak ösztrogénes hormonpótló kezelésben részesülő nők számára ez a terápia védelmet nyújt-e a myocardialis infarctus ellen.

Kombinált ösztrogén‑progesztogén kezelés

Kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelés alatt kismértékben fokozódik a coronaria-betegség relatív kockázata. Mivel a coronaria-betegség abszolút kockázata jelentős mértékben függ az életkortól, az ösztrogén‑progesztogén alkalmazása miatt bekövetkező coronaria-betegségek többletszáma igen alacsony a menopauzához közel álló, egészséges nők körében, de emelkedni fog a kor előrehaladtával.

Csak ösztrogénnel történő kezelés

Randomizált, kontrollcsoportos adatok alapján nem igazolták a coronaria-betegség kockázatának növekedését a csak ösztrogén‑terápiában részesülő, hysterectomizált nőknél.

Ischaemiás stroke

A kombinált ösztrogén‑progesztogén és csak ösztrogén‑terápia az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével hozható összefüggésbe. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopauza óta eltelt idővel. Mivel azonban a stroke kockázata nagymértékben függ az életkortól, a stroke összesített kockázata az életkorral együtt növekedni fog a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél. (lásd 4.8 pont)

Látászavarok

A retinaerek thrombosisának eseteit jelentették ösztrogént alkalmazó nőknél. A kezelés azonnali abbahagyása és kivizsgálás szükséges, amennyiben hirtelen részleges vagy teljes látásvesztés következik be, illetve hirtelen fellépő proptosis, diplopia vagy migrén jelentkezik. Ha a vizsgálat alapján papillooedemára, vagy a retina vascularis elváltozására derül fény, az ösztrogén adását végleg abba kell hagyni.

GPT- (ALAT-) szint emelkedése

Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a hepatitis C-vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegeknek az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT-) szint-emelkedés jelentősen gyakrabban fordult elő az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral kezelt betegek körében is GPT- (ALAT-) szint-emelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert – pl. kombinált hormonális fogamzásgátlót – szedtek. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT-) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Lenzetto együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.5 pont).

Egyéb állapotok

Az ösztrogének folyadék-visszatartó hatásúak lehetnek, ezért a szív- és vesebetegeket folyamatos megfigyelés alatt kell tartani.

Az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az örökletes és a nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteit.

A hypertriglyceridaemiában szenvedő nőket az ösztrogén-pótló vagy más hormonpótló kezelés során fokozottan figyelemmel kell kísérni, mert egyes esetekben előfordult, hogy az ösztrogén-terápia során a plazma-trigliceridszint jelentős emelkedése pancreatitishez vezetett.

Az ösztrogének fokozzák a tiroidkötő globulin (TBG) termelődését, ezzel megemelve a tiroid hormon teljes vérszintjét [a fehérjéhez kötött jodiddal (protein-bound iodine test – PBI) mérve], a T4-szinteket (oszlopkromatográfiával vagy radioimmunassay-vel mérve), illetve a T3-szinteket (radioimmunassay‑vel mérve). A T3 resin uptake (T3RU) csökken, amely a megemelkedett TBG‑szintet jelzi. A szabad T4- és T3-koncentrációk nem változnak. Egyéb kötő fehérjék szérumszintje is megemelkedhet, így pl. a kortikoidkötő globuliné (CBG), a nemihormonkötő globuliné (SHBG), ami a kortikoszteroidok és nemi hormonok vérszintjének megemelkedését eredményezi. A szabad, vagyis biológiailag aktív koncentrációk nem változnak. Egyéb plazmafehérjék (pl.: angiotenzinogen/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin) vérszintje is megemelkedhet.

A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciókat. Van arra utaló jel, hogy növekszik a demencia lehetőségének kockázata, ha 65 éves életkor felett kezdenek folyamatos, kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló terápiát.

Fényvédőszerek alkalmazása

Amennyiben a Lenzetto alkalmazása után egy órán belül visznek fel fényvédőt, az ösztradiol felszívódása 10%-kal csökkenhet. A körülbelül 1 órával a Lenzetto alkalmazása előtt felvitt fényvédőszer esetében nem figyeltek meg eltérést a felszívódásban (lásd 5.2 pont).

Megemelkedett bőrhőmérséklet

A környezet megemelkedett hőmérsékletének a hatását tanulmányozták, és körülbelül 10%-os különbség volt megfigyelhető a Lenzetto felszívódásában. Ennek a hatásnak a Lenzetto napi alkalmazása során nem tulajdonítanak klinikai jelentőséget (lásd 5.2 pont). Ennek ellenére a Lenzetto-t körültekintően kell alkalmazni szélsőséges hőmérsékleti feltételek között (pl. napozás, szauna).

Gyermekek és serdülők

Lehetséges ösztradiol-átvitel gyermekekre

Az ösztradiolt tartalmazó spray véletlenül átjuthat gyermekekre arról a bőrfelületről, amelyen alkalmazták.

A forgalomba hozatalt követően, serdülőkor előtt álló lányoknál a mell növekedéséről és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről, pubertás előtt álló fiúknál pedig korai pubertásról, gynaecomastiáról és a mell állományán belüli inhomogén növekedésről számoltak be spray formában alkalmazott ösztradiol véletlen, másodlagos expozícióját követően. Legtöbb esetben ez az állapot az ösztradiol-expozíció megszűnte után elmúlt.

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy:

- ne engedjék, hogy mások – különösen gyermekek – a kezelt bőrfelülethez érjenek, és hogy szükség esetén az alkalmazás helyét ruházattal le kell fedni. Ha egy gyermek mégis hozzáér az érintett bőrfelülethez, akkor a gyermek bőrét a lehető leghamarabb le kell mosni szappanos vízzel.

- szakorvoshoz kell fordulni, ha jelek és tünetek (mellnövekedés vagy más, nemi jelleget érintő változások) jelentkeznek olyan gyermeknél, aki véletlenül érintkezésbe kerülhetett a spray-ből származó ösztradiollal.

Véletlen, másodlagos Lenzetto-expozíció lehetősége esetén az orvosnak azonosítania kell a gyermek rendellenes szexuális fejlődésének okát. Amennyiben megállapítást nyer, hogy a váratlan mellnövekedés vagy más elváltozás a Lenzetto véletlen expozíciójának következménye, a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan, hogy a Lenzetto hogyan használandó gyermekek környezetében. Abban az esetben, ha a biztonságos alkalmazás körülményei nem teljesülnek, meg kell fontolni a Lenzetto-terápia felfüggesztését.

Segédanyag

Ez a készítmény 65,47 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz adagonként, amely egyenértékű 72,74 m/V% alkohollal. Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat.

Az alkoholtartalmú termékek gyúlékonyak. A készítmény tűztől távol tartandó. Amíg a spray meg nem szárad a bőrön, kerülni kell a nyílt lángot, a dohányzást, illetve bizonyos elektromos készülékek (pl. hajszárító) használatát a spray alkalmazása közben.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ösztrogének metabolizmusát fokozhatják azon egyidejűleg alkalmazott készítmények, amelyek a gyógyszer-metabolizmusért felelős enzimek, különösen a citokróm P450-enzim ismert induktorai, mint az antikonvulzív szerek (pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és a fertőzésellenes készítmények (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Annak ellenére, hogy a ritonavir és a nelfinavir köztudottan erős enzimgátlók, szteroid hormonokkal együtt adva enzimindukciós hatást fejtenek ki. A közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú növényi készítmények szintén fokozhatják az ösztrogének (és a progesztogének) metabolizmusát.

A transzdermális alkalmazással a májban zajló „first-pass metabolizmus” elkerülhető, ezért a transzdermálisan alkalmazott ösztrogéneket (és progesztogéneket) kevésbé befolyásolhatják az enziminduktorok, mint az orálisan alkalmazott hormonokat.

Az ösztrogének és progesztogének fokozott metabolizmusa a hatás csökkenéséhez és az uterus vérzésprofiljának a megváltozásához vezethet.

Az ösztrogéntartalmú HRT hatása egyéb gyógyszerekre

Az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókról kimutatták, hogy lamotriginnel együtt adva, annak glükuronidációjának indukciója miatt jelentősen csökkentik a lamotrigin plazmakoncentrációját. Ez gyengítheti a görcsrohamokat gátló hatást. Bár a hormonpótló terápia és a lamotrigin közötti lehetséges kölcsönhatást nem vizsgálták, hasonló kölcsönhatás kialakulása feltételezhető, ami a két gyógyszert együtt szedő nők görcskontrolljának csökkenéséhez vezethet.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatokban, amikor a HCV kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs gyógyszerterápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT-) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT-) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Lenzetto együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat a Lenzetto-val.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Lenzetto terhes nőknek nem adható. Amennyiben a Lenzetto-kezelés során terhesség következik be, a kezelést haladéktalanul abba kell hagyni.

Az ösztrogénnek véletlenül kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddig nem jelzett teratogén vagy magzati toxikus hatást.

Szoptatás

A Lenzetto alkalmazása szoptatás alatt nem javallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Lenzetto 12 hetes, randomizált, placebokontrollos vizsgálatában 454 nő vett részt. A hatóanyagot kapó csoport 80-90%-a legalább 70 napon keresztül részesült kezelésben, míg a placebocsoport 75‑85%-a részesült kezelésben legalább 70 napon keresztül.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000).

1. táblázat: Jelentett mellékhatások

Szervrendszerek (MedDRA 12.0)	Gyakori mellékhatások, ≥1/100 - <1/10	Nem gyakori mellékhatások, ≥1/1000 - <1/100	Ritka mellékhatások (≥1/10,000 - <1/1000
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenységi reakció
Pszichiátriai kórképek		Lehangoltság Insomnia	Szorongás Csökkent libidó Fokozott libidó
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés	Migrén
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látászavarok	Kontaktlencse-intolerancia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Palpitatio
Érbetegségek és tünetek		Hypertensio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom Émelygés	Hasmenés Dyspepsia	Felfúvódás Hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés Pruritus	Erythema nodosum Urticaria Bőrirritáció	Hirsutismus Acne
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia	Izomgörcsök
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Emlőfájdalom Emlőérzékenység Méh- vagy hüvelyi eredetű vérzés, beleértve a pecsételő vérzést is Metrorrhagia	Emlő színeltérése Emlőváladékozás Cervix polyp Endometrium hyperplasia Ovarialis cysta, Vaginitis	Dysmenorrhoea Premenstruációs szindróma Az emlő megnagyobbodása
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Oedema Axillaris fájdalom	Kimerültség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testsúly emelkedése Testsúly csökkenése	Megnövekedett gamma-glutamiltranszferáz-szint Emelkedett koleszterin-vérszint

A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették:

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

• Alopecia

• Chloasma

• Bőrelszíneződés

Az emlőrák kockázata

• A több mint öt éven keresztül kombinált ösztrogén-progesztogén kezelésben részesülő nőknél azt jelentették, hogy legfeljebb kétszeresére nőtt a kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak náluk.

• A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az ösztrogén-progesztogén kombináció esetén.

• A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont).

• A legnagyobb randomizált placebokontrollos vizsgálat (a WHI-vizsgálat) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be.

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise

Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia hormonpótló‑kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50‑54 éves)*	Kockázati arány	Többletesetek száma hormonpótló‑kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 5 év után
		Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50	13,3	1,2	2,7
		Kombinált ösztrogén‑progesztogén
50	13,3	1,6	8,0
* Angliában 2015-ben, 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél

Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év)	Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év alatt (50‑59 éves)*	Kockázati arány	Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve 10 év után
		Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50	26,6	1,3	7,1
		Kombinált ösztrogén‑progesztogén
50	26,6	1,8	20,8
* Angliában 2015-ben, 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

USA, WHI-vizsgálatok – Az emlő-carcinoma kockázatának becsült emelkedése, 5 éves alkalmazást követően

Életkor-tartomány (év)	Az 1000 nőre vonatkoztatott esetszám a placebokaron, 5 éves periódus alatt	Kockázati arány és 95%‑os konfidencia-intervallum [CI]	Az 1000 hormonpótló‑kezelést (HRT) kapó betegre vonatkoztatott többletesetek, 5 év alatt (95%-os CI)
		CEE csak ösztrogén
50‑79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*2
		CEE+MPA ösztrogén és progesztogén §
50‑79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
* 2 Olyan, uterectomián átesett nőkkel végzett WHI-vizsgálatok, amelyek nem mutatták ki az emlő-carcinoma előfordulási gyakoriságának növekedését. § Amikor az analízist olyan nőkre korlátozták, akik a vizsgálat előtt nem kaptak hormonpótló kezelést, a kockázat láthatóan nem növekedett a kezelés első 5 évében: 5 év után a kockázat nagyobb volt a készítményt nem alkalmazókhoz képest. CEE – konjugált equin ösztrogén MPA – medroxiprogeszteron-acetát

Endometrium carcinoma kockázata

Uterusszal rendelkező postmenopausalis nőknél

Az endometrium carcinoma kockázata körülbelül 5/1000 azoknál az intakt uterusszal rendelkező nőknél, akik nem kapnak hormonpótló kezelést.

Azoknál a nőknél, akiknél az uterus megtartott, a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló terápia nem ajánlott, mivel megnöveli az endometrium carcinoma kockázatát (lásd 4.4 pont).

A kezelés időtartamától és az alkalmazott ösztrogén-adagtól függően, a csak ösztrogént alkalmazó nőknél az endometrium carcinoma kockázatának növekedése az epidemiológiai vizsgálatokban 5 és 55 közötti többleteset volt 1000, 50 és 65 év közötti korú nőre vonatkoztatva.

A csak ösztrogén‑kezeléshez adott progesztogén, melyet ciklusonként legalább 12 napig alkalmaznak, megakadályozza az ilyen jellegű kockázat növekedését. A Million Women Study vizsgálatban az 5 évig alkalmazott kombinált (szekvenciális vagy folyamatos) hormonpótló kezelés nem fokozta az endometrium carcinoma kockázatát (RR 1,0 (0,8‑1,2)).

Petefészekrák

A csak ösztrogéntartalmú vagy a kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelés (HRT) alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os CI 1,31–1,56). Az 50–54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50–54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez.

A vénás thromboembolia kockázata

A HRT a vénás thromboemboliás (VTE) események, vagyis a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia relatív kockázatának 1,3‑3‑szoros növekedésével hozható összefüggésbe. Az ilyen események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a hormonpótló kezelés első évében (lásd 4.4 pont). A WHI‑vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:

WHI-vizsgálatok – A VTE kockázatának emelkedése 5 éves alkalmazást követően

Életkor-tartomány (év)	Az 1000 nőre vonatkoztatott esetszám a placebokaron, 5 éves periódus alatt	Kockázati arány és 95%‑os CI	Az 1000, hormonpótló‑kezelést (HRT) kapó betegre vonatkoztatott többletesetek
Orálisan adott, csak ösztrogént tartalmazó készítmény* 3
50‑59	7	1,2 (0,6‑2,4)	1 (-3–10)
Orálisan adott, kombinált ösztrogén‑progesztogén készítmény
50‑59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1‑13)

* ³ Uterusszal nem rendelkező nőkkel végzett vizsgálat esetén

Coronaria-betegség kockázata

• A coronaria-betegség kockázata kismértékben emelkedik a kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelésben részesülő, 60 év feletti betegeknél (lásd 4.4 pont).

Ischaemiás stroke kockázata

• A csak ösztrogént tartalmazó, valamint az ösztrogén + progesztogén kombinált terápia legfeljebb 1,5‑szeresére növeli az ischaemiás stroke relatív kockázatát. A haemorrhagiás stroke kockázata nem növekszik a hormonpótló terápia alatt.

• Ez a relatív kockázat nem függ a kortól vagy az alkalmazás időtartamától, tekintve azonban, hogy az általános kockázat jelentősen függ az életkortól, így a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél a stroke összesített kockázata emelkedni fog az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont).

Kombinált WHI-vizsgálatok – Az ischaemiás stroke fokozott kockázata*⁴ 5 évet meghaladó alkalmazás esetén

Életkor-tartomány (év)	Az 1000 nőre vonatkoztatott esetszám a placebokaron, 5 éves periódus alatt	Kockázati arány és 95%‑os CI	Az 1000, hormonpótló‑kezelést (HRT) kapó betegre vonatkoztatott többletesetek
50‑59	8	1,3 (1,1‑1,6)	3 (1‑5)

*⁴ Nem volt elkülöníthető az ischaemiás és haemorrhagiás stroke incidenciája

A következő mellékhatásokat szintén jelentették ösztrogén- és/vagy progesztogén-terápiával kapcsolatban: angiooedema, anaphylactoid/anaphylaxiás reakció, glükózintolerancia, mentális depresszió, hangulatzavarok, irritabilitás, chorea exacerbatiója, epilepszia exacerbatiója, dementia (lásd 4.4 pont), asthma exacerbatiója, cholestaticus icterus, epehólyag-megbetegedések megnövekedett incidenciája, pancreatitis, hepaticus haemangiomák megnövekedése, chloasma vagy melasma, amely fennmaradhat a terápia befejezése után is; erythema multiforme, haemorrhagiás eruptio, hajhullás, arthralgiák, galactorrhoea, fibrocystás emlőelváltozások, méhleiomyomák méretének növekedése, méhnyak-váladékozás megváltozása, cervicalis ectropium megváltozása, vaginalis candidiasis, hypocalcaemia (korábban fennálló állapot).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ösztrogéntartalmú termékek nagy mennyiségének lenyelése után tüneteket nem jelentettek. Ösztrogének túladagolásának következménye lehet hányinger, hányás, emlőérzékenység, szédülés, hasi fájdalom, álmosság/kimerültség, és megvonásos vérzés léphet fel nőknél. A túladagolás kezelése magába foglalja a Lenzetto adásának felfüggesztését, valamint a megfelelő tüneti kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulatorai, ösztrogének, természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban, ösztradiol, ATC kód: G03CA03

A Lenzetto szisztémás ösztrogénpótló terápiát biztosít azzal, hogy ösztradiolt, a petefészkek által termelt fő ösztrogénhormont ad le. A hatóanyag, a szintetikus 17-béta-ösztradiol kémiailag és biológiailag is megegyezik az endogén, human ösztradiollal. Helyettesíti a kiesett ösztrogéntermelést a menopauzán átesett nőknél, valamint enyhíti a menopauza tüneteit.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A Lenzetto bőrre való felvitele után az átlagos száradási idő 90 másodperc (medián=67 másodperc) volt. Egy ismételt adagolású vizsgálatban postmenopausalis nőket kezeltek 14 napig egy, kettő vagy három 90 mikroliteres fújásnyi Lenzetto-val az alkar belső felszínén. Az ösztradiol szérumkoncentrációja az egyensúlyi állapotot a Lenzetto 7-8 napi alkalmazása után érte el.

Reggeli alkalmazást követően a vérszint viszonylag állandó maradt a terápiás intervallumon belül, 24 órán keresztül, az alkalmazást követően hajnali 2 és 6 óra között mért csúcskoncentrációval.

Egy klinikai vizsgálatban postmenopausalis nőket kezeltek 12 héten keresztül egy, kettő vagy három 90 mikroliteres fújásnyi Lenzetto-val az alkar belső felszínén. Az ösztradiol vérszintjét a 4., a 8., és a 12. héten mérték. Az ösztradiol-expozíció a dózis növelésével arányosan növekedett (egyszeri, kétszeri, vagy háromszori fújás esetén) de a növekedés némileg kisebb volt, mint ami a dózis növelése alapján elvárható lett volna.

Az ösztradiol és az ösztron farmakokinetikai paramétereit a 90 mikroliter Lenzetto egy, két, illetve három adag esetén tovább vizsgálták egy klinikai vizsgálatban, melynek részletei a 2. sz. táblázatban találhatók.

2. táblázat Farmakokinetikai paraméterek a 14. napon (alapvonalhoz nem igazítva)

Farmakokinetikai paraméter1	Napi Lenzetto fújások száma
1 fújás (N = 24)	2 fújás (N = 23)	3 fújás (N = 24)
Ösztradiol (pg/ml)
Cmax Cmin Cavg	31,2 10,3 17,8	46,1 16,4 28,2	48,4 18,9 29,5
Ösztron (pg/ml)
Cmax Cmin Cavg	47,1 29,0 35,5	58,4 39,0 48,7	67,4 44,1 54,8
1 Mindegyik érték mértani középérték.

Egy másik farmakokinetikai vizsgálat során az ösztradiol szérumkoncentrációját határozták meg 20 postmenopausalis nőnél, akik 18 napon át, háromszor 90 mikroliter Lenzetto sprayt fújtak az alkarjuk belső részére. Ebben a vizsgálatban a fényvédőszer felvitele egy órával a Lenzetto alkalmazása előtt nem okozott szignifikáns eltérést az ösztradiol felszívódásában. Amikor a fényvédőszert egy órával a Lenzetto alkalmazása után vitték fel, az ösztradiol felszívódása körülbelül 10%-kal csökkent (lásd 4.4 pont).

Vizsgálatok kimutatták, az alkar belső részén történő alkalmazáshoz képest, az ösztradiol felszívódása hasonló mértékű, ha a comb bőrén alkalmazzák, viszont, alacsonyabb, ha a has bőrén alkalmazzák.

Ösztradiol átvitele a Lenzetto alkalmazása alatt

Egy klinikai vizsgálat során 20 postmenopausalis nőt kezeltek háromszor 90 mikroliter ösztradiol transzdermális oldatos spray-vel (1,53 mg/fújás) az alkar belső részén, naponta egy alkalommal. Majd értékelték az átvitel kockázatát úgy, hogy a kezelés után egy órával, az alkarjukat egy férfi alkarjának belső részéhez érintették 5 percen át. A klinikai vizsgálat alatt nem volt megfigyelhető az ösztradiol átoldódása. Az egy órán belüli átoldódásról nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.4 pont).

Megemelkedett bőrhőmérséklet

Egy biohasznosulási vizsgálat során a környezeti hőmérséklet emelkedésének a hatásait tanulmányozták 24 egészséges postmenopausalis nőnél, alkarra történő két fújás esetén. Ebben a vizsgálatban a hőmérséklet 35 °C-ra történő emelkedése az abszorpció mértékében és sebességében körülbelül 10%-os eltérést eredményezett a szobahőmérsékleten mérthez képest.

Túlsúlyos és elhízott nők

Az elhízás felszívódásra gyakorolt hatását egy egyszeri adagolású összehasonlító biohasznosulási vizsgálattal tanulmányozták. A vizsgáltot azért végezték, hogy összehasonlítsák az ösztradiol 1.53 mg/adag (90 mikroliter) felszívódásának mértékét és sebességét elhízott és normál testsúlyú nőknél a normál hőmérsékleti körülmények között, kétszeri, alkarra történő fújást követően. Az alapvonalkorrigált konjugálatlan ösztradiolt és konjugálatlan ösztront alapul vevő becslések alapján a felszívódás mértéke és sebessége körülbelül 33-38%, 15-17%-kal alacsonyabb, míg a felszívódás medián csúcsa 12-14 órával korábban következett be. Az alapvonalkorrigált ösztron esetén a felszívódás mértéke körülbelül 7%-kal alacsonyabb, sebessége pedig 22%-kal magasabb az elhízott, postmenopausalis nőknél. A T_max körülbelül 6 órával később következett be az elhízott, postmenopausalis nőknél ebben a vizsgálatban.

Eloszlás

Az ösztrogének a vérben főleg a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG) és az albuminhoz kötődve keringenek.

Biotranszformáció

Az ösztradiol reverzibilisen ösztronná alakul és mindkettő ösztriollá alakulhat, ami a vizeletbe kiválasztódó fő metabolit. Az ösztrogének is részt vesznek az enterohepaticus recirkulációban, a májban történő szulfát- és glükuronidkonjugációt követően a konjugátumok az epével ürülnek, majd a bélben történő hidrolízist reabszorpció követi. Postmenopausalis nőknél az ösztrogén jelentős hányada szulfátkonjugátumként van jelen, leginkább ösztron-szulfát formájában, amely keringő tartalékot biztosít az aktív ösztrogének képződéséhez.

Elimináció

Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol a vizelettel ürül, glükuronid és szulfátkonjugátumaikkal együtt. Az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát szérumkoncentrációja az egyensúlyi állapotból több mint egy héttel a terápia befejezése után tért vissza a kezdeti szintre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos általános toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki további kockázatokat az alkalmazási előírásban már leírtakhoz képest. A természetes és szintetikus ösztrogének folyamatos, hosszú távú adagolása bizonyos állatfajoknál növeli az emlő-, uterus-, cervix-, vagina-, here-, és májkarcinómák kialakulásának gyakoriságát (lásd 4.4 pont).

Ösztradiollal vagy ösztradiol-valeráttal végzett állatkísérletek viszonylag alacsony dózisok esetén is embryolethalis hatást mutattak ki; urogenitalis malformatiót, valamint a fiú magzat feminisatioját.

A készítmény bőrpenetrációt elősegítő segédanyagként oktiszalátot tartalmaz. Az oktiszalátot évek óta széles körben alkalmazzák bőrgyógyászati készítményekben. Annak ellenére, hogy formális toxicitási vizsgálatokat nem végeztek, nem valószínű, hogy az oktiszalát bármilyen veszélyt jelentene az emberre, mert mind az akut orális toxicitás, mind a szubkrónikus toxicitás (bőrön át történő vagy orális adagolás mellett) is alacsony. A fototoxicitási és fotokontaktallergia-vizsgálatok embernél negatívak voltak. A mutagenitási, klasztrogenitási, fotomutagenitási és fotoklasztrogenitási vizsgálatok baktérium-, illetve szöveti kultúrákon is negatívak voltak.

Nem valószínű, hogy az oktil-szalicilátnak hatása lenne a humán reprodukcióra, illetve hogy karcinogén lenne, figyelembe véve a hormonaktivitási és genotoxicitási vizsgálatokat, valamint azt a tényt, hogy az oktiszalát kevéssé szívódik fel a bőrön, és a készítmény viszonylag alacsony oktiszaláttartalmú (8,5%) valamint azt, hogy a fényvédőszerekben és kozmetikumokban történő széleskörű használat során nem jelentettek ilyen hatást.

Becsült környezeti kockázat

Környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztradiol-hemihidrát kockázatot jelenthet a vízi élővilágra, különösen a halakra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

oktiszalát

etanol 96%

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Felbontás után az első fújástól számítva 56 napig használható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

Etanolt tartalmaz, ami gyúlékony. Fűtőtestektől, nyílt lángtól és egyéb gyújtóforrástól távol tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az oldatot adagolópumpával ellátott üvegbe töltik, melyet tölcsérrel ellátott műanyag házba helyeznek. A tölcsérszerű nyílás szabályozza a spray alkalmazásának szögét, távolságát és területét.

Egy tartály 6,5 ml oldatot tartalmaz, amely az előkészítés után 56 fújásra elég.

Kiszerelés: 1 tartály: 6,5 ml (56 adag); 3 tartály: 3×6,5 ml (3×56 adag).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

56 adag kifújása után a tartályt akkor is ki kell dobni, ha még maradt benne valamennyi gyógyszer. Az elvégzett fújásokat a dobozon található táblázatban kell jelölni. Mivel a kiürült adagoló még gyógyszert tartalmaz, tilos a háztartási hulladékba dobni.

A kiürült adagolót a gyógyszertárba kell visszavinni megsemmisítésre.

Ez a gyógyszer ártalmas lehet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22890/01 1× adagolópumpával ellátott üveg

OGYI-T-22890/02 3× adagolópumpával ellátott üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. április 6.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 11.