LEPONEX 100 mg tabletta betegtájékoztató

A Leponex agranulocytosist okozhat. Alkalmazását ezért a következő betegekre kell korlátozni:

• schizophreniában szenvedő betegek, akik az antipszichotikus kezelésre nem reagálnak, vagy intoleránsak, illetve a Parkinson‑betegek pszichózisa, ha az egyéb kezelési stratégiák kudarcot vallottak (lásd 4.1 pont);

• azokra a betegekre, akiknél a fehérvérsejt‑értékek a terápia kezdetekor a normál tartományban vannak (fehérvérsejtszám ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/l), és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/l)); és

• azokra, akiknél a fehérvérsejtszám (WBC‑szám) és az abszolút neutrophilszám (ANC) rendszeres ellenőrzése a következők szerint elvégezhető: a kezelés első 18 hetében hetente, és ezt követően a kezelés során legalább 4 hetenként. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Leponex‑kezelés teljes leállítását követően 4 héten át folytatni kell (lásd 4.4 pont).

A felíró orvosnak teljes mértékben be kell tartania a szükséges biztonsági intézkedéseket. A Leponex‑et szedő betegeket figyelmeztetni kell minden konzultáción, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzésük kezd kialakulni. Különös figyelmet kell fordítani az influenzaszerű tünetekre, mint amilyen a láz vagy a torokfájás, valamint a fertőzésre utaló bármilyen tünetre, amely neutropeniára utalhat (lásd 4.4 pont).

A Leponex csak szigorú orvosi ellenőrzés mellett, a hivatalos javaslatok figyelembevételével adható (lásd 4.4 pont).

Myocarditis

A klozapinnal összefüggésben a myocarditis kialakulásának kockázata fokozott, ami ritka esetekben fatális kimenetelű volt. A myocarditis veszélye a kezelés első két hónapjában a legnagyobb. Ritkán fatális kimenetelű cardiomyopathiás eseteket is jelentettek (lásd 4.4 pont).

Myocarditisre vagy cardiomyopathiára azoknál a betegeknél kell gondolni, akiknek perzisztáló tachycardiájuk van nyugalomban, különösen a kezelés első két hónapja során, és/vagy akiknél palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. megmagyarázhatatlan fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek észlelhetők (lásd 4.4 pont).

Myocarditis vagy cardiomyopathia gyanúja esetén a Leponex‑kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget kardiológushoz kell küldeni (lásd 4.4 pont).

Azok a betegek, akiknél klozapin által kiváltott myocarditis vagy cardiomyopathia alakul ki, a későbbiekben sem kaphatnak klozapint (lásd 4.3 és 4.4 pont).

1. A GYÓGYSZER NEVE

Leponex 25 mg tabletta

Leponex 100 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Leponex 25 mg tabletta

25 mg klozapint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

48 mg laktóz‑monohidrátot is tartalmaz tablettánként.

Leponex 100 mg tabletta

100 mg klozapint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

192,0 mg laktóz‑monohidrátot is tartalmaz tablettánként (100 mg‑os tabletta).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Leponex 25 mg tabletta

Sárga színű, kerek, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel és mélynyomású „L/O” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású „CLOZ” jelzéssel ellátott tabletták.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Leponex 100 mg tabletta

Sárga színű, kerek, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel és mélynyomású „Z/A” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású „CLOZ” jelzéssel ellátott tabletták.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Terápiarezisztens schizophrenia

A Leponex azoknak a terápiarezisztens schizophren betegeknek a kezelésére javallt, akiknél súlyos, kezelhetetlen neurológiai mellékhatásokat okoztak az egyéb antipszichotikus gyógyszerek, az atípusos antipszichotikumokat is ideértve.

Terápiarezisztenciáról akkor beszélünk, ha kielégítő klinikai javulás legalább két különböző antipszichotikus gyógyszer adekvát dózisainak alkalmazása ellenére sem jön létre, beleértve egy megfelelő ideig adott atípusos antipszichotikus gyógyszert is.

Pszichózis a Parkinson‑kór lefolyása alatt

A Leponex alkalmazása javasolt azoknál a pszichotikus zavarokkal járó Parkinson‑betegségben szenvedő betegeknél is, akiknél a standard kezelés sikertelen volt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást egyénileg kell beállítani. Minden betegnél a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Arra az esetre, ha az adagolás ezzel a hatáserősséggel nem valósítható meg vagy nem praktikus, rendelkezésre áll a készítmény más hatáserősségben is. A hypotonia, görcsrohamok és a sedatio kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében óvatos titrálás és osztott adagokban történő adagolás szükséges.

A Leponex‑kezelés csak azoknál a betegeknél kezdhető el, akiknél a WBC‑szám ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/l), és az ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) és a standardizált normálérték‑tartományon belül van.

A dózis módosítása azoknál a betegeknél javasolt, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatásba lépnek a Leponex‑szel, mint például a benzodiazepinek vagy a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (lásd 4.5 pont).

Egy korábbi antipszichotikus kezelésről Leponex‑re történő átállítás

Általánosságban az javasolt, hogy a Leponex‑et nem szabad más antipszichotikummal kombinációban alkalmazni. Amikor a Leponex‑kezelést olyan betegnél kezdik el, aki per os antipszichotikus kezelést kap, először a másik antipszichotikum dózisának fokozatos leépítése javasolt.

A következő adagolás javasolt:

Terápiarezisztens schizophren betegek

A kezelés elkezdése

Az első napon egyszer vagy kétszer 12,5 mg, amit a második napon egyszer vagy kétszer 25 mg követ. Ha a beteg jól tolerálja, a napi dózis lassan tovább emelhető 25–50 mg‑os lépésekben, hogy 2–3 héten belül elérjék a legfeljebb 300 mg/napi dózist. Ezt követően, ha szükséges, a napi dózis tovább emelhető 50–100 mg‑os lépésekben 3–4 napos, de inkább egy hetes intervallumokban.

Terápiás dózistartomány

A legtöbb betegnél az antipszichotikus hatásosság az osztva adott 200–450 mg/nap közötti adagokkal elérhető. A teljes napi dózis elosztható egyenlőtlenül is, a nagyobb dózist kell lefekvéskor alkalmazni.

Maximális dózis

A teljes terápiás cél eléréséhez néhány betegnél nagyobb dózisok lehetnek szükségesek, ilyen esetben a dózis 900 mg/napig emelhető megfontolt (100 mg‑nál nem nagyobb) lépésekben. Ugyanakkor a 450 mg/nap feletti dózisok esetén a mellékhatások (különösen az epilepsziás görcsök) fokozódásának lehetőségét figyelembe kell venni.

Fenntartó dózis

A maximális terápiás eredmény elérését követően sok beteg a hatásosság fenntartása mellett alacsonyabb dózison tartható. Ezért a dózis óvatos csökkentése javasolt. A kezelést legalább 6 hónapig kell fenntartani. Ha a napi dózis nem haladja meg a 200 mg‑ot, akkor a napi egyszeri, esti adagolás megfelelő lehet.

A kezelés befejezése

A Leponex‑kezelés tervezett befejezése esetén a dózist 1–2 hét alatt ajánlott fokozatosan csökkenteni. Ha a kezelés hirtelen leállítása szükséges, a betegnél gondosan figyelni kell a megvonási tünetek megjelenését (lásd 4.4 pont).

A kezelés újraindítása

Azoknál a betegeknél, akiknél az előző Leponex dózis óta 2 napnál több telt el, a kezelést ismét az első napon egyszer vagy kétszer adott 12,5 mg‑mal kell újrakezdeni. Ha ezt a dózist a beteg jól tolerálja, a dózis gyorsabban titrálható a terápiás szintre, mint a kezdő kezelésnél. Azonban azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adagolás során légzés- vagy keringésleállás jelentkezett (lásd 4.4 pont), de ezt követően sikeresen kititrálták a terápiás dózist, az ismételt titrálás során rendkívüli óvatosságra van szükség.

Pszichotikus zavarokban szenvedő Parkinson‑kóros betegek, akiknél a standard kezelés sikertelen volt

A kezelés elkezdése

A kezdő dózis nem haladhatja meg az este bevett 12,5 mg/nap dózist. Ezt követően a dózis 12,5 mg‑onként emelhető, hetente maximálisan két lépésben, maximum 50 mg‑ig, és ezt a dózist csak a második hét végére lehet elérni. A teljes napi dózist lehetőleg egyszerre, este kell adni.

Terápiás dózistartomány

Az átlagos hatékony dózis általában 25–37,5 mg/nap. Abban az esetben, ha az 50 mg‑mal végzett legalább egyhetes kezelés nem hoz kielégítő terápiás eredményt, a dózist óvatosan tovább lehet emelni hetenként 12,5 mg‑os lépésekben.

Maximális dózis

Az 50 mg/nap dózis csak kivételes esetekben haladható meg, és a 100 mg/nap dózist sosem szabad túllépni.

A dózis emelését korlátozni kell, vagy fel kell függeszteni, ha orthostaticus hypotonia, túlzott mértékű sedatio vagy zavartság jelentkezik. A vérnyomást a kezelés első hetében monitorozni kell.

Fenntartó dózis

Ha a pszichotikus tünetek legalább két hete teljes mértékben megszűntek, az antiparkinson gyógyszerelés dózisa növelhető, ha azt a motoros státusz szükségessé teszi. Ha ilyenkor a pszichotikus tünetek visszatérnek, a Leponex dózisa hetenként 12,5 mg‑os lépésekben emelhető, maximum 100 mg napi dózisig, egy vagy két részletben bevéve (lásd fent).

A kezelés befejezése

Javasolt, hogy a dózist fokozatosan, 12,5 mg‑os lépésekben csökkentsék legalább egy (de lehetőleg két) hét alatt.

A kezelést azonnal le kell állítani, ha neutropenia vagy agranulocytosis alakul ki (lásd 4.4 pont). Ebben az esetben a beteg gondos pszichiátriai monitorozása alapvetően fontos, mivel a tünetek gyorsan visszatérhetnek.

Speciális populációk

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeknek a májfunkciós vizsgálatok rendszeres ellenőrzése mellett óvatosan kell kapniuk a Leponex‑et (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati betegekkel vizsgálatokat nem végeztek. A Leponex biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők esetében még nem igazolták. Ezért a gyógyszer ebben a betegcsoportban nem alkalmazható, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre.

60 éves és idősebb betegek

A kezelés megkezdése különösen alacsony dózisokkal (egyszer 12,5 mg az első napon) javasolt, és ezt követően a dózis legfeljebb 25 mg/nap lépésekben emelhető.

Az alkalmazás módja

A Leponex‑et szájon át kell alkalmazni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Azok a betegek, akiknél rendszeres vérvizsgálat nem végezhető.

• Toxikus vagy idiosyncrasiás granulocytopenia/agranulocytosis az anamnézisben (kivéve korábbi kemoterápia miatti granulocytopenia/agranulocytosis esetén).

• Leponex által kiváltott agranulocytosis az anamnézisben.

• A Leponex‑kezelés nem kezdhető egyidejűleg olyan hatóanyaggal, amely jelentős valószínűséggel szintén agranulocytosist okoz; depot antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

• Károsodott csontvelőfunkció.

• Nem megfelelően kezelt epilepszia.

• Alkoholos vagy egyéb toxikus pszichózis, gyógyszer‑intoxikáció, komatózus állapotok.

• Bármilyen hátterű keringés‑összeomlás és/vagy központi idegrendszeri depresszió.

• Súlyos vese- vagy szívrendellenesség (pl. myocarditis).

• Hányással, étvágytalansággal vagy sárgasággal járó aktív májbetegség; progresszív májbetegség, májelégtelenség.

• Paralyticus ileus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Agranulocytosis

A Leponex agranulocytosist okozhat. Az agranulocytosis előfordulása, valamint a már kialakult agranulocytosis fatális kimenetelének gyakorisága jelentősen csökkent a fehérvérsejtszám és az abszolút neutrophilszám monitorozás bevezetése óta. Ezért a hivatalos javaslatokkal összhangban a következő óvintézkedések megtétele kötelező.

A Leponex‑szel összefüggő veszélyek miatt annak alkalmazását azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél a kezelés a 4.1 pont alapján javallt, valamint:

• akiknél a kiindulási fehérvérsejt értékek normálisak (WBC‑szám ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/l), és ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/l), valamint

• akiknél a rendszeres WBC‑szám és ANC ellenőrzés elvégezhető a kezelés első 18 hetében hetente, és ezt követően legalább 4 hetenként. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Leponex‑kezelés teljes leállítását követő 4 héten át folytatni kell.

A klozapin‑kezelés megkezdése előtt a betegeknél vérvizsgálatot kell végezni (lásd „agranulocytosis”), fel kell venni az anamnézist, és fizikális vizsgálatot kell végezni. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szívbetegség vagy kóros kardiológiai elváltozás szerepel, szakorvoshoz kell utalni további vizsgálat elvégzésére – amely EKG‑t is magában foglalhat –, és a beteg csak akkor kezelhető, ha a várható előny egyértelműen felülmúlja a kockázatot (lásd 4.3 pont). A kezelőorvosnak kell döntenie a kezelés előtti EKG szükségességéről.

A kezelőorvosnak teljes mértékben be kell tartania a szükséges biztonsági óvintézkedéseket.

A kezelés megkezdése előtt az orvosnak legjobb tudása szerint meg kell bizonyosodnia arról, hogy a betegnél korábban nem jelentkezett a kezelés megszakítását szükségessé tevő, a klozapinra kialakult hematológiai mellékhatás. Recept a két vérvétel közötti intervallumnál hosszabb időre nem írható.

A Leponex‑kezelést azonnal le kell állítani, ha a WBC‑szám alacsonyabb 3000/mm³‑nél (3,0×10⁹/l), vagy az ANC kevesebb 1500/mm³‑nél (1,5×10⁹/l) a Leponex‑kezelés során bármikor. Azoknál a betegeknél, akiknél a Leponex‑kezelést a WBC‑szám vagy ANC csökkenés miatt kellett leállítani, Leponex‑et nem szabad újra adni.

A Leponex‑et szedő betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést észlelnek. Különös figyelmet kell fordítani az influenzaszerű tünetekre, mint amilyen a láz vagy a torokfájás, valamint a fertőzésre utaló bármilyen tünetre, amely neutropeniára utalhat. A betegeket és gondozójukat tájékoztatni kell arról, hogy e tünetek bármelyikének megjelenése esetén azonnal ellenőrizni kell a vérsejtszámokat. A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg véreredményeiről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy e betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze.

Azok a betegek, akiknek az anamnézisében primer csontvelő‑rendellenesség szerepel, csak akkor kezelhetők, ha a terápiás előny felülmúlja a kockázatot. Ezeket a betegeket a Leponex‑kezelés megkezdése előtt hematológusnak kell felülvizsgálnia.

Azon a betegek esetében, akiknek alacsony a WBC‑számuk, mert benignus etnikai neutropeniában szenvednek, különleges megfontolás szükséges, és a Leponex‑kezelés csak a hematológus egyetértésével kezdhető el.

Fehérvérsejtszám (WBC‑szám) és az abszolút neutrophilszám (ANC) monitorozás

A Leponex‑kezelés megkezdése előtt 10 napon belül WBC‑szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, hogy a Leponex‑et csak olyan beteg kapja, akinek a WBC‑száma és az abszolút neutrophilszáma normális (WBC‑szám ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/l), és az ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/l)). A Leponex‑kezelés elkezdése után az első 18 hétben a WBC‑szám és ANC értékeket rendszeresen hetente, ezt követően pedig legalább négyhetente kell monitorozni.

A monitorozást a kezelés teljes tartama alatt, valamint a Leponex‑kezelés befejezését követő 4 hétben, vagy a teljes hematológiai gyógyulásig kell folytatni (lásd alább: „Alacsony WBC‑szám/ANC”). A betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést, lázat, torokfájást, vagy más influenzaszerű tüneteket észlelnek. Azonnal WBC‑szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, ha fertőzésre utaló bármilyen tünet jelentkezik.

Alacsony WBC‑szám/ANC

Ha a Leponex‑kezelés alatt a WBC‑szám 3500/mm³ (3,5×10⁹/l) és 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) közé, vagy az ANC 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) és 1500/mm³ (1,5×10⁹/l) közé csökken, legalább hetente kétszer hematológiai vizsgálatot kell végezni, amíg a beteg WBC‑száma nem stabilizálódik a 3000–3500/mm³ (3,5–3,0×10⁹/l), illetve az ANC az 1500–2000/mm³ (1,5–2,0×10⁹/l), vagy magasabb tartományban.

A Leponex‑kezelés azonnali leállítása szükséges, ha a WBC‑szám alacsonyabb, mint 3000/mm³ (3,0×10⁹/l), vagy az ANC kevesebb, mint 1500/mm³ (1,5×10⁹/l) a Leponex‑kezelés alatt. Ezt követően naponta kell WBC–szám és minőségi vérképvizsgálatot végezni, és a betegnél gondosan monitorozni kell az influenzaszerű tünetek, vagy az egyéb, infekcióra utaló tünetek megjelenését. A hematológiai értékek megerősítése érdekében két egymást követő napon kell vérképvizsgálatot végezni; azonban a Leponex‑kezelést már az első eredmény után le kell állítani.

A Leponex leállítását követően a hematológiai gyógyulásig hematológiai ellenőrzés javasolt.

1. táblázat

Vérsejtszám		Szükséges intézkedés
WBC/mm3 (/l)	ANC/mm3 (/l)
≥ 3500 (≥ 3,5×109)	≥ 2000 (≥ 2,0×109)	Folytassa a Leponex‑kezelést
 3000 és < 3500 között ( 3,0×109 és < 3,5×109)	 1500 és < 2000 között ( 1,5×109 és < 2,0×109)	Folytassa a Leponex‑kezelést, vegyen vért hetente kétszer, amíg az értékek stabilizálódnak vagy nőnek
<3000 (<3,0×109)	<1500 (<1,5×109)	Azonnal állítsa le a Leponex‑kezelést, naponta vegyen vért, amíg a kóros hematológiai értékek rendeződnek, monitorozza a fertőzés tüneteit. A betegnél ne kezdje újra a kezelést.

Ha a Leponex‑kezelés leállítása ellenére a WBC‑szám tovább csökken 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) alá, vagy az ANC 1000/mm³ (1,0×10⁹/l) alá esik, akkor a beteget gyakorlott hematológusnak kell kezelnie.

A kezelés megszakítása hematológiai okból

Azoknak a betegeknek, akiknél a Leponex‑kezelést a WBC‑szám vagy az ANC csökkenése miatt kellett leállítani (lásd fent), Leponex‑et nem szabad újra adni.

A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg véreredményeiről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy e betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze.

A kezelés megszakítása más okból

Azoknál a betegeknél, akik a Leponex‑et 18 hétnél hosszabb ideig kapták, és a kezelést 3 napnál hosszabb, de 4 hétnél rövidebb időre szakították meg, a WBC‑számot és az ANC‑t további 6 hétig hetente kell ellenőrizni. Ha hematológiai változást nem észlelnek, a 4 hétnél nem hosszabb monitorozási időhöz vissza lehet térni. Ha a Leponex‑kezelést 4 hétnél hosszabb időre szakították meg, a kezelés következő 18 hetében heti monitorozás szükséges, és a dózist újra be kell állítani (lásd 4.2 pont).

Egyéb óvintézkedések

Ez a gyógyszer laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Eosinophilia

Eosinophilia esetén akkor javasolt a Leponex‑kezelés leállítása, ha az eosinophilszám 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) fölé emelkedik; a kezelést csak akkor lehet újra elkezdeni, ha az eosinophilszám 1000/mm³ (1,0×10⁹/l) alá csökken.

Thrombocytopenia

Thrombocytopenia esetén akkor javasolt a Leponex‑kezelés leállítása, ha a thrombocytaszám 50 000/mm³ (50×10⁹/l) alá csökken.

Cardiovascularis betegségek

A Leponex‑kezelés alatt ájulással járó, vagy anélkül jelentkező orthostaticus hypotonia fordulhat elő. A kollapszus ritkán súlyos lehet, és keringés‑ és/vagy légzésleállás kísérheti. Ilyen események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő benzodiazepinek vagy egyéb pszichotrop gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont), vagy gyors dózisemeléssel végzett kezdeti dózistitrálás esetén; de rendkívül ritkán az első dózist követően is jelentkezhetnek. Ezért a Leponex‑kezelést kezdő betegek szoros orvosi felügyeletet igényelnek. Parkinson‑betegségben szenvedőknél a kezelés első heteiben az állva és fekve mért vérnyomás monitorozása szükséges.

A biztonsági adatbázisok elemzése arra utal, hogy a Leponex alkalmazása esetén fokozott a myocarditis kockázata, különösen, de nem csak erre korlátozva, a kezelés első két hónapja során. Néhány esetben a myocarditis halálos kimenetelű volt. A Leponex alkalmazásával kapcsolatban pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és cardiomyopathiát is jelentettek; ezekben a jelentésekben is szerepelt halálos kimenetel. Myocarditisre vagy cardiomyopathiára azoknál a betegeknél kell gondolni, akiknek perzisztáló tachycardiájuk van nyugalomban, különösen a kezelés első két hónapja során, és/vagy akiknél palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek észlelhetők. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek. Myocarditis vagy cardiomyopathia gyanúja esetén a Leponex‑kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget kardiológushoz kell küldeni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a Leponex-kezelés során cardiomyopathiát diagnosztizálnak, fennáll a mitralis billentyűelégtelenség kialakulásának kockázata. A Leponex-kezeléssel kapcsolatos cardiomyopathiás esetekben mitrális billentyűelégtelenséget jelentettek. Ezekben a mitrális billentyűelégtelenség-esetekben enyhe vagy közepesen súlyos mitralis regurgitatióról számoltak be kétdimenziós echocardiographiás (2D Echo) vizsgálatokban (lásd 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknél klozapin által kiváltott myocarditis vagy cardiomyopathia alakul ki, a későbbiekben sem kaphatnak Leponex‑et.

Myocardialis infarctus

Voltak forgalomba hozatalt követő beszámolók myocardialis infarctusról, köztük halálos kimenetellel végződő esetek is. Ezeknek az eseteknek a többségében az oki összefüggés értékelése a súlyos, már meglévő szívbetegség és valószínűsíthető alternatív okok miatt nehéz volt.

A QT‑távolság megnyúlása

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akiknek ismert szív‑ és érrendszeri megbetegedésük van, vagy a családi anamnézisükben a QT‑távolság megnyúlása szerepel elővigyázatosság szükséges.

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint a QTc‑távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt rendelik.

Cerebrovascularis nemkívánatos események

Néhány atípusos antipszichotikummal dementiában szenvedő populáción végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a cerebrovascularis nemkívánatos események megközelítőleg 3‑szor magasabb kockázatát észlelték. A fokozott kockázat kialakulásának a mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázatot más antipszichotikumok vagy más betegpopulációk esetén sem lehet kizárni. A klozapint a stroke kockázati tényezőivel bíró betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

A thromboembolia kockázata

Mivel a Leponex összefüggésben lehet thromboemboliás megbetegedésekkel, kerülni kell a beteg immobilizációját.

Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, Leponex‑szel való kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Görcsrohamok

Azokat a betegeket, akinek az anamnézisében epilepszia szerepel, a Leponex‑kezelés alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel dózisfüggő convulsiókat jelentettek. Ilyen esetben a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont), és ha szükséges, antikonvulzív kezelést kell kezdeni.

Antikolinerg hatások

A Leponex‑nek antikolinerg hatása is van, amely teljes szervezetet érintő nemkívánatos hatásokat okozhat. Szoros ellenőrzésre van szükség prostata megnagyobbodás és szűkzugú glaucoma esetén. Valószínűleg az antikolinerg tulajdonságok miatt a Leponex összefüggésbe hozható a bélperisztaltika különböző mértékű károsodásával, a szorulástól a bélelzáródásig, scybala kialakulásáig, paralyticus ileusig, megacolonig és bélinfarktusig/ischaemiáig (lásd 4.8 pont). Ritka esetekben ezek fatális kimenetelűek voltak. Különleges elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik egyidejűleg egyéb, szorulást okozó gyógyszert is kapnak (különösen az antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezők, pl. bizonyos antipszichotikumok, antidepresszívumok és antiparkinson gyógyszerek), valamint azoknál, akiknek az anamnézisében vastagbélbetegség vagy alhasi műtét szerepel, mivel ezek az állapotok fokozhatják a problémák kialakulását. Létfontosságú, hogy a székrekedést felismerjék, és aktívan kezeljék.

Láz

A Leponex‑kezelés alatt a betegek átmeneti, 38 °C értéket meghaladó testhőmérséklet‑emelkedést észlelhetnek; ez a kezelés első 3 hetében a leggyakoribb. Ez a láz általában jóindulatú. Esetenként összefüggésben lehet a WBC‑szám növekedésével vagy csökkenésével. A lázas betegeket gondosan meg kell vizsgálni, hogy az esetleges fertőzés lehetőségét vagy az agranulocytosis kialakulását kizárják. Magas láz esetén a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) lehetőségére is gondolni kell. Ha az NMS diagnózisa megerősítésre került, akkor a Leponex adását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő orvosi intézkedéseket kell tenni.

Elesések

A Leponex görcsöket, álmosságot, posturalis hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást okozhat, amely elesésekhez és következményes csonttörésekhez és egyéb sérülésekhez vezethet. Az ezen hatásokat súlyosbító betegségekben, állapotokban lévő vagy gyógyszereket szedő betegek esetében az antipszichotikus kezelés kezdetén, illetve hosszú időtartamú antipszichotikus terápiában részesülő betegeknél időnként, elesési kockázatértékelést kell végezni.

Metabolikus változások

Az atípusos antipszichotikumok, köztük a Leponex is metabolikus változásokkal társulnak, amelyek növelhetik a cardiovascularis/cerebrovascularis kockázatot. Ezek közé a metabolikus változások közé tartozik a hyperglykaemia, dyslipidaemia és a testtömeg‑növekedés. Miközben az atípusos antipszichotikumok bizonyos metabolikus változásokat idézhetnek elő, a gyógyszercsoportba tartozó minden gyógyszer specifikus profillal rendelkezik.

Hyperglykaemia

Klozapin‑kezelés esetén ritkán károsodott glükóztoleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Ennek a lehetséges összefüggésnek a mechanizmusa még nem tisztázott. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája, és ezek közül néhány eset fatális kimenetelű volt. Ahol az utánkövetéses adatok hozzáférhetőek voltak, a klozapin leállítása után a károsodott glükóztolerancia rendeződött, és a klozapin ismételt adását követően újból jelentkezett. Azoknál a diabetes mellitus igazolt diagnózisával bíró betegeknél, akiknél atípusos antipszichotikumokat kezdenek, rendszeresen ellenőrizni kell a szénhidrát‑anyagcsere romlását. Azoknál, az atípusos antipszichotikum‑kezelést kezdő betegeknél, akiknél fennállnak a diabetes mellitus kockázati tényezői (pl. elhízás, a családi anamnézisben szereplő diabetes), a kezelés kezdetén és a kezelés alatt rendszeres időközönként éhomi vércukorszint vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél az atípusos antipszichotikumokkal végzett kezelés alatt a hyperglykaemia tünetei alakulnak ki, éhomi vércukorvizsgálatot kell végezni. Bizonyos esetekben a hyperglykaemia elmúlt, ha az atípusos antipszichotikum adását abbahagyták. Ugyanakkor a betegek egy részénél a gyanított gyógyszer adásának abbahagyása ellenére is az antidiabetikus kezelés folytatása szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a hyperglykaemia gyógyszeres kezelése sikertelen volt, a klozapin leállítását fontolóra kell venni.

Dyslipidaemia

A lipidek nemkívánatos eltéréseit figyelték meg az atípusos antipszichotikumokkal, köztük a Leponex‑szel kezelt betegeknél. A klozapint alkalmazó betegeknél klinikai monitorozás, köztük a lipidek kezelés megkezdése előtti, valamint időszakos ellenőrzése javasolt.

Testtömeg‑növekedés

Az atípusos antipszichotikum, köztük a Leponex alkalmazása mellett testtömeg‑növekedést észleltek. A testtömeg klinikai monitorozása javasolt.

Rebound, megvonási tünetek

Akut megvonási tünetekről számoltak be a klozapin hirtelen megszakítása után, ezért a készítmény fokozatos leállítása javasolt. Ha azonnali leállításra van szükség (például neutropenia miatt), a beteget gondosan monitorozni kell a pszichotikus tünetek, valamint a kolinerg rebound tünetek, például a nagyfokú verejtékezés, fejfájás, hányinger, hányás és hasmenés tekintetében.

Speciális populációk

Májkárosodás

A már meglévő, stabil májbetegségekben szenvedő betegek kaphatnak Leponex‑et, de rendszeres májfunkciós vizsgálatokra van szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél a Leponex‑kezelés alatt a hepatikus diszfunkció lehetséges tünetei, mint például a hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság alakulnak ki, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha az értékek emelkedése klinikailag jelentős (a normálérték felső határának több mint 3‑szorosa), vagy ha a sárgaság tünetei alakulnak ki, akkor a Leponex‑kezelést abba kell hagyni. A kezelés csak akkor kezdhető újra (lásd a „A kezelés újraindítása”, 4.2 pont), ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei normálisak. Ilyen esetekben a Leponex ismételt elkezdése után a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

A 60 éves és idősebb betegek

A kezelés elkezdése a 60 éves és idősebb betegeknél alacsony dózisokkal javasolt (lásd 4.2 pont).

A Leponex‑kezeléssel összefüggésben orthostaticus hypotonia alakulhat ki, jelentettek tachycardiát is, amely akár tartós is lehet. A 60 éves és idősebb betegek, és különösen azok, akiknek a cardiovascularis funkciója károsodott, érzékenyebbek lehetnek ezekre a hatásokra.

A 60 éves és idősebb betegek különösen érzékenyek lehetnek a Leponex antikolinerg hatásaira is, például a vizeletretencióra és a székrekedésre.

Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél:

Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás kockázata szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék, és a fokozott kockázat oka is ismeretlen.

A Leponex alkalmazása nem engedélyezett a demenciákhoz társuló viselkedési zavarok kezelésére.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Azok a hatóanyagok, amelyek jelentős csontvelő‑depressziót okozhatnak, nem alkalmazhatók a Leponex‑szel egyidejűleg (lásd 4.3 pont).

A hosszú hatású, depot antipszichotikumok (amelyeknek csontvelő‑károsító hatásuk lehet), nem alkalmazhatók a Leponex‑szel egyidejűleg, mivel ezek nem távolíthatók el gyorsan a szervezetből olyan helyzetekben, amikor az szükséges lenne, pl. neutropenia esetén (lásd 4.3 pont).

Alkohol a Leponex‑szel egyidejűleg nem fogyasztható a szedáció esetleges fokozódása miatt.

A dózismódosításra vonatkozó óvintézkedések

A Leponex fokozza a központi idegrendszeri depresszánsok, például a narkotikumok, antihisztaminok és benzodiazepinek központi hatásait. Különleges elővigyázatosság javasolt, ha a Leponex‑kezelést olyan betegeknél kezdik el, akik benzodiazepint vagy egyéb pszichotrop gyógyszert szednek. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a keringés‑összeomlás veszélye, ami ritkán is súlyos lehet, és szív‑ és/vagy légzésleálláshoz vezethet. Nem ismert, hogy a keringés‑, vagy légzésösszeomlás megelőzhető‑e a dózis módosításával.

Az additív hatások lehetősége miatt fokozott elővigyázatosság szükséges antikolinerg tulajdonságú, hypotenzív vagy légzésdeprimáló hatású hatóanyagok egyidejű alkalmazása esetén.

Anti‑alfa‑adrenerg tulajdonságai miatt a Leponex csökkentheti a noradrenalin vagy az egyéb, döntően alfa‑adrenerg agonista hatóanyagok vérnyomásemelő hatását, és visszafordítja az adrenalin presszorhatását.

Olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazása, amelyek bizonyos citokróm P450‑izoenzimek aktivitását gátolják, emelhetik a klozapin szérumszintjét, a nemkívánatos hatások elkerülése érdekében a klozapin dózisának csökkentésére lehet szükség. Ez különösen a CYP 1A2‑inhibitorok, például a koffein (lásd az alábbiakban), perazin és a szelektív szerotonin-visszavétel gátló fluvoxamin esetében fontos. Néhány egyéb szelektív szerotonin-visszavétel gátló, mint például a fluoxetin, paroxetin és a szertralin, melyek a CYP 2D6 inhibitorai, ennek következtében jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a klozapinnal nem valószínű. Hasonlóképpen, farmakokinetikai kölcsönhatás nem valószínű a CYP 3A4‑inhibitorokkal, mint például az azol típusú antimikotikumok, a cimetidin, az eritromicin és a proteázinhibitorok, bár néhány esetben jelentettek ilyet. A hormonális fogamzásgátlók (beleértve az ösztrogén és progeszteron kombinációkat vagy a csak progeszteront tartalmazó készítményeket is) CYP 1A2‑, CYP 3A4‑ és CYP 2C19‑inhibitorok. Ezért a hormonális fogamzásgátlók elkezdése vagy abbahagyása az egyén egészségi állapotának megfelelően a klozapin dózisának módosítását teheti szükségessé. Mivel a klozapin plazmakoncentrációját a koffeinfogyasztás növeli, és csaknem 50%‑kal csökken a koncentráció 5 napos koffeinmentes időszak után, a klozapin dózisának módosítására lehet szükség, ha a beteg koffeinfogyasztási szokásai változnak. A dohányzás hirtelen abbahagyása esetén a klozapin plazmakoncentrációja emelkedhet, és az a mellékhatások fokozódásához vezethet.

Jelentettek eseteket a citaloprám és a klozapin közötti kölcsönhatásról, amely fokozhatja a klozapinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát. E kölcsönhatás természete nem teljesen tisztázott.

A citokróm P450-enzimek ismert induktorainak egyidejű adása csökkentheti a klozapin plazmaszintjeit, és ez csökkentheti a hatásosságot. A citokróm P450‑enzim aktivitását indukáló, és a klozapinnal ismerten kölcsönhatásba lépő hatóanyagok közé tartozik például a karbamazepin (csontvelő‑károsító potenciálja miatt nem adható együtt a klozapinnal), a fenitoin és a rifampicin. A CYP 1A2 ismert induktorai, például az omeprazol, csökkentheti a klozapin‑szintet. Gondolni kell a csökkent hatásosság eshetőségére, ha ezekkel a hatóanyagokkal kombinálva kapja a beteg a klozapint.

Egyéb

A lítium és egyéb, a központi idegrendszerre ható gyógyszer egyidejű alkalmazása fokozhatja a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kialakulásának kockázatát.

Olyan esetekben, amikor a Leponex‑et valproinsavval adták együtt, ritkán beszámoltak súlyos görcsrohamokról, görcsrohamok jelentkezéséről nem epilepsziás betegeknél, valamint izolált esetekben delíriumot is észleltek. Ezek a hatások valószínűleg a farmakodinámiás kölcsönhatás következményei, aminek mechanizmusát nem sikerült meghatározni.

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiket más, a citokróm P450‑izoenzimek inhibitoraival vagy induktoraival kezelnek. A citokróm P450 2D6‑hoz ismerten kötődő triciklusos antidepresszívumok, fenotiazinok és I_c‑típusú antiarrhythmiás gyógyszerek esetében mindezidáig klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg.

Hasonlóan más antipszichotikumokhoz, elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegnek írják fel a klozapint, aki ismerten QTc‑intervallum megnyúlást vagy az elektrolit‑háztartás felborulását okozó gyógyszert is kap.

A Leponex szempontjából legfontosabbnak gondolt kölcsönhatásokat foglalja össze a 2. táblázat. A felsorolás nem teljes.

2. táblázat: A leggyakoribb gyógyszerkölcsönhatások a Leponex‑szel

Gyógyszer	Kölcsönhatás	Megjegyzés
Csontvelő‑károsító gyógyszerek (pl. karbamazepin), kloramfenikol, szulfonamidok (pl. ko‑trimoxazol), pirazolon analgetikumok (pl. fenilbutazon), penicillamin, citotoxikus gyógyszerek és tartós hatású injekciós depot antipszichotikumok	A csontvelő‑szuppresszió kockázatát és/vagy súlyosságát fokozza a kölcsönhatás.	A Leponex nem alkalmazható egyidejűleg egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten károsítják a csontvelő működését (lásd 4.3 pont).
Benzodiazepinek	Az egyidejű alkalmazás fokozza a keringés‑összeomlás veszélyét, ami keringés‑ és/vagy légzésleálláshoz vezethet.	Mivel az előfordulás ritka, elővigyázatosság szükséges, ha ezt a két szert együtt alkalmazzák. A jelentések szerint a légzésdepresszió és kollapszus valószínűbb a kombináció alkalmazásának kezdetekor, vagy ha Leponex‑et adják hozzá a már beállított benzodiazepin‑kezeléshez.
Antikolinerg gyógyszerek	A Leponex additív antikolinerg hatásán keresztül fokozza ezen gyógyszerek hatását.	A betegeknél figyelni kell az antikolinerg mellékhatásokat, pl. obstipatiót, különösen akkor, ha a gyógyszert a fokozott nyálelválasztás kezelésére alkalmazzák.
Vérnyomáscsökkentők	A Leponex fokozhatja e gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását, szimpatomimetikus antagonista hatásai miatt.	Elővigyázatosság szükséges, ha a Leponex‑et vérnyomáscsökkentőkkel adják együtt. A beteget tájékoztatni kell a hypotonia veszélyéről, különösen a kezdeti dózisbeállítás időszakában.
Alkohol, MAOI‑k, centrális depresszánsok, beleértve a narkotikumokat és benzodiazepineket	A központi idegrendszeri hatás fokozódik. Ezekkel a hatóanyagokkal kombinációban alkalmazva additív központi idegrendszeri depresszió, a kognitív és motoros teljesítmény befolyásolása.	Elővigyázatosság szükséges, ha a Leponex‑et egyéb, központi idegrendszerre ható gyógyszerrel adják együtt. A beteget tájékoztatni kell a lehetséges additív szedatív hatásról, és figyelmeztetni kell, hogy ne vezessen, vagy kezeljen gépeket.
Nagy fehérjekötő képességű hatóanyagok (pl. warfarin, digoxin)	A Leponex növelheti ezeknek a hatóanyagoknak a plazmakoncentrációját a fehérjekötésből történő kiszorítás miatt.	A betegeknél figyelni kell e hatóanyagokkal összefüggő mellékhatások kialakulását, és a fehérjéhez kötődő hatóanyag dózisát módosítani kell, ha szükséges.
Fenitoin	A fenitoin hozzáadása a beállított Leponex‑kezeléshez csökkentheti a klozapin plazmakoncentrációját.	Ha a fenitoin alkalmazása feltétlenül szükséges, a betegnél szorosan kell monitorozni a pszichotikus tünetek romlását vagy ismételt kialakulását.
Lítium	Az egyidejű alkalmazás fokozza a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kockázatát.	Figyelni kell a NMS jeleit és tüneteit.
CYP 1A2‑induktorok (pl. omeprazol)	Egyidejű alkalmazása csökkenti a klozapinszintet.	Figyelembe kell venni a klozapin csökkent hatékonyságát.
CYP 1A2‑gátlók, pl. fluvoxamin, koffein, ciprofloxacin, perazin vagy hormonális fogamzásgátlók (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	Egyidejű alkalmazása növelheti a klozapinszintet.	Fokozhatja a mellékhatásokat. Az egyidejű CYP 1A2‑‑ vagy CYP3A4‑gátló‑kezelés leállításakor is óvatosság szükséges, ugyanis csökkenhet a klozapinszint. A CYP2C19‑gátlás hatása minimális lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a klozapin terhesség alatt való alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett károsító hatást a terhesség, az embrionális/foetalis fejlődés, a szülés és a postnatalis fejlődés vonatkozásában (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a készítményt terhes nőnek rendelik.

Ha az antipszichotikumokat (beleértve a Leponex‑et) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttben fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata. Előfordulhatnak agitációval, izom-hypertoniával, izom-hypotoniával, tremorral, aluszékonysággal, respiratorikus distresszel járó esetetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás‑jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a klozapin kiválasztódik az anyatejbe, és hatással van a szoptatott csecsemőre, ezért a Leponex‑szel kezelt anyák nem szoptathatnak.

Termékenység

A klozapin humán fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozóan rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat nem egyértelmű. Hím és nőstény patkányoknál a klozapin nem befolyásolta a fertilitást, amikor legfeljebb 40 mg/kg‑os dózisban adták, ami 6,4 mg/kg‑os humán dózissal egyenértékű, illetve a felnőtt embernél megengedett maximális dózis megközelítőleg egyharmada.

Fogamzóképes nők

Egyéb antipszichotikumról Leponex‑re való átállítás eredményeként visszatérhet a normál menstruáció. Ezért hatékony fogamzásgátlás alkalmazását kell biztosítani a fogamzóképes nőknél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a Leponex szedációt okozhat, és csökkenti a görcsküszöböt, a gépjárművezetést és gépek kezelését kerülni kell, különösen a kezelés első heteiben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klozapin mellékhatásprofilja nagyrészt megjósolható a farmakológiai tulajdonságaiból. Fontos kivétel az a sajátsága, hogy agranulocytosist okozhat (lásd 4.4 pont). E veszély miatt a készítmény alkalmazása azokra a betegekre korlátozódik, akiknél a schizophrenia és a Parkinson‑betegség kezelése során jelentkező pszichózis standard kezelése sikertelen volt. Míg a klozapinnal kezelt betegek gondozásának alapvető része a vérkép monitorozása, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azokkal a ritka, de súlyos mellékhatásokkal is, amelyek korai stádiumban csak gondos megfigyeléssel és a beteg kikérdezésével diagnosztizálhatók, hogy a megbetegedést és a halálos szövődményt megelőzzék.

A klozapin mellett tapasztalt legsúlyosabb mellékhatások az agranulocytosis, görcsrohamok, cardiovascularis hatások és láz (lásd 4.4 pont). A leggyakoribb mellékhatások az álmosság/sedatio, szédülés, tachycardia, székrekedés és fokozott nyáltermelés.

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó adatok azt mutatták, hogy a klozapinnal kezelt betegek különböző aránya (7,1 ‑ 15,6%‑a) hagyta abba a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt, de csak azokat beleértve, amelyek nagy valószínűséggel a klozapinnak tulajdoníthatók. A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb eseményeknek a leukopeniát, somnolentiát, szédülést (a vertigót kivéve) és a pszichotikus kórképeket tartották.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A Leponex‑kezeléssel együtt jár a granulocytopenia és az agranulocytosis kialakulásának veszélye. Bár a kezelés leállítása után általában reverzibilis, az agranulocytosis szepszist okozhat, és akár halálos is lehet. Mivel az életet veszélyeztető agranulocytosis kialakulásának megelőzéséhez a kezelés azonnali leállítása szükséges, a WBC‑szám monitorozása elengedhetetlen (lásd 4.4 pont). A 3. táblázat összefoglalja az agranulocytosis becsült gyakoriságát az egyes Leponex‑kezelési periódusok szerint.

3. táblázat: Az agranulocytosis becsült gyakorisága¹

Kezelési periódus	Az agranulocytosis gyakorisága 100 000 személy‑hetenként2 a megfigyelés során
0–18. hét	32,0
19–52. hét	2,3
53. hét és utána	1,8

Az UK Clozaril Patient Monitoring Service egész életet felölelő nyilvántartás 1989. és 2001. közötti tapasztalatai alapján.

² A személy‑idő azon egyéni időegységek összege, amíg a nyilvántartásban szereplő beteg a Leponex‑et kapta az agranulocytosis kialakulásáig. Például, 100 000 személy-hét megfigyelhető 1 000 betegnél, akik 100 hete voltak a nyilvántartásban (100×1000=100 000), vagy 200 betegnél, akik 500 hete voltak a nyilvántartásban (200×500=100 000) az agranulocytosis észlelése előtt.

Az agranulocytosis kumulatív gyakorisága az UK Clozaril Patient Monitoring Service egész életet felölelő nyilvántartás tapasztalatai alapján (0–11,6 év, 1989 és 2001 között) 0,78%. Az esetek többsége (körülbelül 70%‑a) a kezelés első 18 hete alatt jelentkezik.

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek

A klozapin‑kezelés esetén ritkán károsodott glükóztoleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan Leponex‑szel kezelt betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája. A Leponex leállítása után a glükózszint normalizálódott a legtöbb betegnél, és néhány esetben a hyperglykaemia újból jelentkezett, ha kezelést ismét elkezdték. Bár a legtöbb betegnek volt a 2‑es típusú diabetes mellitusra vonatkozó kockázati tényezője, a hyperglykaemiát olyan betegeknél is kimutatták, akiknek nem volt ismert rizikófaktoruk (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A nagyon gyakran megfigyelt mellékhatások közé tartozik az álmosság/szedáció és a szédülés.

A Leponex EEG‑eltéréseket okozhat, ezek közé tüske‑ és hullámkomplexek megjelenése tartozik. Dózisfüggő módon csökkenti a görcsküszöböt, és myoclonusos rángásokat vagy generalizált görcsöket indukálhat. Ezek a tünetek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő gyors dózisemelés esetén, valamint az epilepsziás betegeknél. Ilyen esetekben a dózist csökkenteni kell, és szükség esetén antikonvulzív kezelést kell kezdeni. A karbamazepint kerülni kell, mert csontvelő‑szuppressziót okozhat, egyéb antikonvulzívumoknál pedig figyelembe kell venni a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségét. Ritka esetekben a Leponex‑szel kezelt betegeknél delírium jelentkezhet.

Nagyon ritkán tardív dyskinesiát jelentettek olyan Leponex‑et szedő betegeknél, akiket egyéb antipszichotikus gyógyszerrel is kezeltek. A Leponex‑kezelés alatt javult azoknak a betegeknek az állapota, akiknél a tardív dyskinesia egyéb antipszichotikummal kapcsolatban jelentkezett.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Előfordulhat tachycardia, és ájulással, vagy anélkül jelentkező posturalis hypotonia, különösen a kezelés első heteiben. A hypotonia gyakoriságát és súlyosságát befolyásolja a dózistitrálás gyakorisága és nagysága. A Leponex alkalmazása során jelentettek a jelentős hypotonia eredményeképpen kialakuló keringés‑összeomlást, amely különösen az agresszív dózistitrálással volt összefüggésben, és a szív‑ vagy légzésleállás súlyos szövődményének lehetőségével járt.

A Leponex‑szel kezelt betegek kis részénél észleltek EKG‑eltéréseket, amelyek hasonlóak az egyéb antipszichotikus gyógyszerek esetén észleltekhez, és közéjük tartoznak az ST‑szakasz depresszió és ‑lelapulás vagy T‑hulláminverzió, amelyek a Leponex leállítását követően normalizálódnak. Ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége nem világos. Azonban ezeket az elváltozásokat olyan betegeknél is megfigyelték, akiknek myocarditise volt, amelyre ezért szintén gondolni kell.

Izolált esetekben szívritmuszavarokat, pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és myocarditist jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A myocarditises esetek többsége a Leponex‑kezelés megkezdését követő első 2 hónapban jelentkezett. A cardiomyopathia általában a kezelés során később jelentkezett.

Néhány myocarditisben (körülbelül 14%) és pericarditisben/pericardialis folyadékgyülemben szenvedő betegnél egyidejűleg eosinophiliát is jelentettek, nem ismert azonban, hogy az eosinophilia megbízható előjelzője‑e a carditisnek.

A myocarditis vagy cardiomyopathia jelei és tünetei közé tartoznak a tartós tachycardia nyugalomban, palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek.

Hirtelen, ismeretlen eredetű halálesetek fordultak elő a hagyományos antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt pszichiátriai betegek között, de a nem kezelt pszichiátriai betegek között is. Ilyen halálesetek a Leponex‑szel kezelt betegek között rendkívül ritkán fordultak elő.

Érbetegségek és tünetek

Ritka esetekben thromboemboliás megbetegedéseket jelentettek.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek

Légzésdepresszió vagy légzésleállás nagyon ritkán fordult elő keringés‑összeomlással vagy anélkül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Székrekedést és fokozott nyálelválasztást nagyon gyakran figyeltek meg, hányinger és hányás pedig gyakran fordult elő. Nagyon ritkán ileus fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Ritkán a Leponex‑kezelés összefüggésben lehet nyelészavarral. Nyelészavarban szenvedő betegeknél, vagy akut túladagolás következményeként a lenyelt étel aspirációja fordulhat elő.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Előfordulhat átmeneti, tünetmentes májenzim‑emelkedés, és ritkán hepatitis vagy cholestaticus icterus. Nagyon ritkán fulmináns májnecrosis is előfordult. Sárgaság kialakulása esetén a Leponex‑kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ritka esetekben akut pancreatitist jelentettek.

Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek

Izolált esetekben akut interstitialis nephritist jelentettek a Leponex‑kezeléssel összefüggésben.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritkán priapismusról érkezett jelentés.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) esteit jelentették Leponex‑et önmagában, vagy lítiummal, illetve egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerrel kombinációban kezelt betegeknél.

Akut megvonási reakciókat jelentettek (lásd a 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat (4. táblázat) összefoglalja a spontán jelentett és a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat.

4. táblázat: A kezeléssel összefüggő mellékhatások becsült gyakorisága a spontán jelentések és klinikai vizsgálatok alapján

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100), ritka (≥ 1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem ismert:	Sepsis*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Leukopenia / csökkent WBC / neutropenia, eosinophilia, leukocytosis
Nem gyakori	Agranulocytosis
Ritka	Anaemia
Nagyon ritka	Thrombocytopenia, thrombocythaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	Angiooedema*, leukocytoclasticus vasculitis*. Gyógyszer által okozott bőrkiütések eosinophiliával és szisztémás tünetekkel társulva (DRESS)*
Endokrin betegségek és tünetek
Nem ismert	Pseudophaeochromocytoma*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Testtömeg-növekedés
Ritka	Diabetes mellitus, csökkent glükóz tolerancia, obesitas*
Nagyon ritka	Hyperosmolaris coma, ketoacidosis, súlyos hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Dysarthria
Nem gyakori	Dysphemia
Ritka	Izgatottság, nyugtalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Álmosság/szedáció, szédülés
Gyakori	Görcsrohamok/convulsiók/myoclonusos rángások, extrapyramidális tünetek, akathisia, tremor, izom rigiditás, fejfájás
Nem gyakori	Neuroleptikus malignus szindróma
Ritka	Zavartság, delírium
Nagyon ritka	Tardív dyskinesia, obsessiv‑compulsiv tünetek
Nem ismert	Kolinerg szindróma (hirtelen elvonást követően)*, EEG változások*, pleurothotonus*, nyugtalan láb szindróma*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon gyakori	Tachycardia
Gyakori	EKG-változások
Ritka	A keringés összeomlása, arrhythmiák, myocarditis, pericarditis/pericardialis folyadékgyülem
Nagyon ritka	Cardiomyopathia, szívleállás
Nem ismert	Myocardialis infarctus*,**, myocarditis*,**, mellkasi fájdalom/angina pectoris*, pitvarfibrillatio*, palpitatiók*, klozapinnal kapcsolatos cardiomyopathiával társult mitralis billentyűelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Ájulás, posturalis hypotonia, hypertonia
Ritka	Thromboembolia
Nem ismert	Hypotonia*, vénás thromboembolia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek
Ritka	Az elfogyasztott étel aspirációja, pneumonia és alsólégúti fertőzés, mely fatális lehet, alvási apnoe szindróma*
Nagyon ritka	Légzésdepresszió / leállás
Nem ismert	Pleurális effúzió*, orrdugulás*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Obstipatio, fokozott nyálelválasztás
Gyakori	Hányinger, hányás, étvágytalanság, szájszárazság
Ritka	Nyelészavar
Nagyon ritka	Bélelzáródás / paralyticus ileus / scybala kialakulása, parotis megnagyobbodás
Nem ismert	Megacolon*,**, bélinfarktus/ischaemia*,**, bélnecrosis, emésztőrendszeri fekély*,** és bélperforatio*,**, hasmenés*, hasi diszkomfort/gyomorégés/dyspepsia*, colitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	Magas májenzimszintek
Ritka	Pancreatitis, hepatitis, cholestaticus icterus
Nagyon ritka Nem ismert:	Fulmináns májnecrosis Máj steatosis, májnecrosis* hepatotoxicitás*, májfibrosis*, májcirrhosis*, májbetegségek, beleértve azon májbetegségeket, melyek életveszélyes következményekhez vezethetnek, úgy mint májkárosodás (cytotoxikus, cholestaticus vagy kevert), halálhoz vezető májelégtelenség, illetve májátültetés*.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka	Bőrreakciók
Nem ismert	Pigmentációs zavar*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Rhabdomyolysis*, Izomgyengeség*, izomgörcsök*, izomfájdalom*, szisztémás lupus erythematosus*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Vizeletinkontinencia, vizeletretenció
Nagyon ritka	Tubulo-interstitialis nephritis
Nem ismert:	Veseelégtelenség*, éjszakai ágybavizelés
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek
Nem ismert	Újszülöttkori elvonási tünetek (lásd 4.6 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka	Priapismus
Nem ismert:	Retrograd ejaculatio*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Benignus hyperthermia, verejtékezési/hőmérséklet szabályozási zavarok, láz, fáradtság
Nagyon ritka	Hirtelen, tisztázatlan eredetű halál
Nem ismert	Polyserositis*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Ritka	Emelkedett CPK
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori	Elesések (klozapin által kiváltott görcsökkel, álmossággal, posturalis hypotoniával, motoros és szenzoros instabilitással összefüggő esetek)*

*A gyógyszer okozta mellékhatások a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak.

**Ezek a mellékhatások olykor halálos kimenetelűek lehetnek.

Nagyon ritkán megfigyelték a kamrai tachycardiát és a QT‑szakasz megnyúlását, amelyek torsades de pointes kialakulásához vezethet, bár e gyógyszer használatához kötött ok-okozati összefüggés nem bizonyított.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Azoknak a szándékos vagy véletlen Leponex‑túladagolási eseteknek a mortalitása, amelyek kimeneteléről információk rendelkezésre állnak, körülbelül 12%. A halálos kimenetelű esetek többsége szívelégtelenséggel vagy aspiráció miatt kialakult pneumoniával volt összefüggésben, és 2000 mg feletti dózisoknál fordultak elő. Vannak jelentések 10 000 mg‑ot meghaladó mennyiséggel történt túladagolást követő gyógyulásról. Azonban néhány felnőttnél, akik korábban nem kaptak Leponex‑et, már 400 mg‑os dózis bevétele életet veszélyeztető kómás állapot kialakulásához, és egy esetben halálhoz vezetett. Fiatal gyerekeknél 50–200 mg bevétele mély szedációt vagy kómát okozott, halálos kimenetel nélkül.

Jelek és tünetek

Álmosság, aluszékonyság, areflexia, kóma, zavartság, hallucinációk, izgatottság, delírium, extrapyramidalis tünetek, hyperreflexia, convulsiók, fokozott nyálelválasztás, mydriasis, homályos látás, thermolabilitás, hypotonia, collapsus, tachycardia, szívritmuszavarok, aspirációs pneumonia, dyspnoe, légzésdepresszió vagy légzési elégtelenség.

Kezelés

A Leponex‑nek nincsenek specifikus antidotumai.

Gyomormosás és/vagy aktív szén adása a gyógyszer bevételét követő 6 órán belül. A peritonealis dialízis vagy hemodialízis valószínűleg nem hatékony. Tüneti kezelés folyamatos EKG‑monitorozás mellett, a légzés támogatása, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly monitorozása. A hypotonia kezelése során az adrenalint kerülni kell a „fordított adrenalin” hatás lehetősége miatt.

A késői reakciók miatt szoros orvosi felügyelet szükséges legalább 5 napig.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek és tiazepinek.

ATC kód: N05A H02

Hatásmechanizmus

Kimutatták, hogy a Leponex olyan antipszichotikum, amely különbözik a klasszikus antipszichotikumoktól. Farmakológiai vizsgálatokban a vegyület nem indukál catalepsiát, vagy nem gátolja az apomorfin- vagy amfetamin kiváltotta sztereotip viselkedést. Csak gyenge dopaminreceptor‑blokkoló hatása van a D₁, D₂, D₃ és D₅ receptorokon, de jelentős hatása van a D₄ receptorokon.

Farmakodinámiás hatások

A Leponex‑nek erőteljes anti‑alfa‑adrenerg, antikolinerg, antihisztamin és az arousal‑reakciót gátló hatásai vannak. Kimutatták, hogy antiszerotoninerg tulajdonságai is vannak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikailag a Leponex gyors és jelentős szedációt okoz, és antipszichotikus hatása van azoknál a schizophren betegeknél, akik az egyéb gyógyszeres kezelésre rezisztensek. Ilyen esetekben a Leponex főleg a rövid idejű vizsgálatokban bizonyult hatásosnak a pozitív és negatív schizophren tünetek enyhítésében. A 319 terápiarezisztens betegen 12 hónapon át végzett nyílt klinikai vizsgálatban, klinikailag jelentős javulást figyeltek meg a betegek 37%‑nál a kezelés első hetében, és a 12 hónap végére további 44%‑nál. A javulást a Brief Psychiatric Rating Scale Score-ban a kiinduláshoz képest észlelt 20%‑os csökkenéssel határozták meg. Ezen felül a kognitív diszfunkció bizonyos aspektusaiban javulást írtak le.

A klasszikus antipszichotikumokkal összehasonlítva a Leponex kevesebb major extrapyramidalis tünetet, pl. akut dystoniát, Parkinson‑szerű mellékhatásokat és akathisiát okoz. A klasszikus antipszichotikumokkal szemben a Leponex nem vagy alig okoz prolaktinszint‑emelkedést, és így az ezzel összefüggő mellékhatások, a gynecomastia, amenorrhoea, galactorrhoea és impotencia nem jelentkeznek.

A Leponex‑kezelés által okozott potenciálisan súlyos mellékhatás a granulocytopenia és az agranulocytosis, ami körülbelül 3%‑os, illetve 0,7%‑os becsült gyakorisággal jelentkezik. Erre való tekintettel a Leponex használatát azokra a betegekre kell korlátozni, akik terápiarezisztensek, illetve akiknél a Parkinson‑betegséggel kapcsolatos pszichózis kezelésében az egyéb kezelési stratégiák kudarcot vallottak (lásd 4.1 pont), és a rendszeres hematológiai vizsgálat elvégezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os adott Leponex felszívódása 90–95%‑os, az étkezés nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.

A Leponex mérsékelt first‑pass metabolizmuson megy át, ami 50–60%‑os abszolút biohasznosulást eredményez.

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban, napi kétszeri alkalmazás esetén a vér csúcskoncentrációja átlagosan 2,1 óra (tartomány: 0,4–4,2 óra) múlva alakul ki, és a megoszlási térfogat 1,6 l/ttkg. A Leponex körülbelül 95%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A Leponex a CYP1A2 és a CYP3A4, valamint bizonyos mértékben a CYP2C19 és a CYP2D6 által csaknem teljesen metabolizálódik a kiválasztás előtt. A fő metabolitok közül csak a demetil metabolitot találták hatékonynak. Ennek farmakológiai hatásai megfelelnek a klozapinnak, de sokkal gyengébbek és rövidebb ideig észlelhetők.

Elimináció

Eliminációja bifázisos, 12 órás átlagos terminális felezési idővel (tartomány: 6 – 26 óra). Egyszeri 75 mg-os dózisok után az átlagos terminális felezési idő 7,9 óra volt. Napi 75 mg‑os napi dózisok legalább 7 napig történő adásakor, amikor a dinamikus egyensúlyi állapot elérésre került, ez 14,2 órára növekedett.

A vizeletben és székletben a hatóanyag változatlan formában csak nyomokban mutatható ki, és a beadott dózis körülbelül 50%‑a választódik ki metabolitok formájában a vizelettel, 30%‑a pedig a széklettel.

Linearitás/nem‑linearitás

Azt találták, hogy a naponta kétszer adott dózisok 37,5 mg‑ról 75 mg‑ra és 150 mg‑ra történő emelése dinamikus egyensúlyi állapot mellett a plazmakoncentráció/idő görbe alatti terület (AUC), valamint a csúcs és minimális plazmakoncentrációk lineáris, a dózissal arányos növekedését okozta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható (a reproduktív toxicitásra vonatkozóan lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

magnézium‑sztearát

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

povidon

talkum

kukoricakeményítő

laktóz‑monohidrát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Leponex 25 mg tabletta:

50 db tabletta PVC/PVDC//Al vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Leponex 100 mg tabletta:

20 db, 100 db, ill. 500 db (10×50 db) tabletta PVC/PVDC//Al vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-825/01 Leponex 100 mg tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 20×

OGYI-T-825/02 Leponex 100 mg tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 500×

OGYI-T-825/03 Leponex 100 mg tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 100×

OGYI-T-825/04 Leponex 25 mg tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 50×

OGYI-T-825/05 Leponex 100 mg tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás 20×

OGYI-T-825/06 Leponex 100 mg tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás 500×

OGYI-T-825/07 Leponex 100 mg tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás 100×

OGYI-T-825/08 Leponex 25 mg tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás 50×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1974. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. március 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. július 10.