LETROVENA 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Letrovena 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hatóanyag: letrozol.

2,5 mg letrozolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

63,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Zöld, kerek, sima, kb. 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

• Hormonreceptor-pozitív, korai, invazív emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.

• Olyan posztmenopauzában lévő nők hormon-dependens, invazív emlődaganatának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5 éven keresztül standard adjuváns tamoxifen-kezelésben részesültek.

• Előrehaladott hormon-dependens emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.

• Előrehaladott emlődaganat relapszusa után, vagy a betegség progressziója esetén, olyan nőknél, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzás állapotba relapszust vagy a betegség progresszióját követően, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerrel kezeltek.

• Olyan posztmenopauzában lévő, hormonreceptor pozitív, HER‑2 negatív emlőrákban szenvedő nők neoadjuváns kezelése, akiknél a kemoterápia nem megfelelő és azonnali sebészi beavatkozás nem javallt.

A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegeknél.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és idős betegek:

A Letrovena javasolt adagja naponta egyszer 2,5 mg. Idős betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.

Az előrehaladott, illetve áttétes emlődaganat esetében a Letrovena‑kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.

Adjuváns és kiterjesztett adjuváns terápia esetén a Letrovena‑kezelést 5 évig, vagy a daganat kiújulásáig javasolt folytatni, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

Adjuváns terápiában megfontolható a szekvenciális kezelési rend is (letrozol 2 éven keresztül, majd tamoxifen 3 évig) (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Neoadjuváns kezelési sémában a Letrovena‑terápiát 4‑8 hónapig kell folytatni az optimális tumor‑redukció érdekében. Amennyiben a terápiás válasz nem megfelelő, a Letrovena‑kezelést le kell állítani és elő kell jegyezni a műtéti beavatkozást és/vagy a beteggel meg kell beszélni a további kezelési lehetőségeket.

Gyermekek és serdülők

A Letrovena alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A Letrovena biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Vesekárosodás

Nem szükséges a Letrovena dózisának módosítása azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akinek kreatinin‑clearance‑e ≥10 ml/perc. Nem áll rendelkezésre elegendő adat azokat a veseelégtelenségben szenvedő betegeket illetően, akiknek kreatinin‑clearance értéke 10 ml/perc alatt van (lást 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem szükséges a Letrovena dózisának módosítása az enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket illetően. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegek szoros felügyeletet igényelnek (lást 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Letrovena-t szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.

A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha azonban ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2–3 órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a normál adagolási rendhez. Az adagot nem szabad duplázni, mert az ajánlott 2,5 mg-os napi dózis feletti adagnál nagy arányú szisztémás expozíció volt megfigyelhető (lásd 5.2 pont).

1. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Premenopauzális endokrin státusz.

• Terhesség (lásd 4.6 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

1. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Menopauzális státusz

A nem egyértelmű posztmenopauzás státusszal rendelkező betegeknél a Letrovena‑kezelés előtt meg kell mérni a luteinizáló hormon (LH), folliculus‑stimuláló hormon (FSH) és/vagy az ösztradiol szintjeit. A Letrovena‑t kizárólag posztmenopauzás endokrin státuszú nők kaphatják.

Vesekárosodás

A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú, 10 ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegnél. Ilyen betegek esetében a várható előny és a lehetséges kockázat arányát gondosan mérlegelni kell a Letrovena alkalmazása előtt.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh C) betegeknél a szisztémás expozíció és terminális felezési idő megközelítőleg kétszeresére nőtt az egészséges önkéntesekéhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A letrozol egy erős ösztrogénszint‑csökkentő vegyület. Azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében osteoporosis és/vagy törések szerepelnek, vagy akik az osteoporosis fokozott kockázatának vannak kitéve, az adjuváns és a kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt, az előírásoknak megfelelő csont denzitometriás vizsgálattal meg kell határozni a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD), és a továbbiakban ezeket a betegeket a letrozol‑kezelés alatt és után is monitorozni kell. Az osteoporosis kezelését vagy megelőzését célzó terápiát szükség szerint kell megkezdeni és szoros monitorozás alatt kell tartani. Adjuváns terápiás sémában a szekvenciális kezelési rend (letrozol 2 éven keresztül, majd tamoxifen 3 évig) is megfontolható, a beteg biztonságossági profilja alapján (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás (ritka) fordulhat elő. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

A Letrovena egyidejű alkalmazása kerülendő tamoxifennel, egyéb anti‑ösztrogénekkel vagy ösztrogéntartalmú terápiákkal, mivel ezek csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

A Letrovena laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Letrovena nátriumot tartalmaz.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Letrovena Sunset Yellow FCF (E 110) színezéket tartalmaz

Ez a gyógyszer Sunset Yellow FCF (E 110) színezéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimeken keresztül zajlik. A cimetidin, a CYP450 enzimek gyenge, nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációját. Az erős CYP450 gátlók hatása nem ismert. A tamoxifen kivételével jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a letrozol és ösztrogének vagy egyéb daganatellenes szerek kombinált alkalmazásáról. A tamoxifen, más anti‑ösztrogének, vagy ösztrogéntartalmú terápiák csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Továbbá, a tamoxifen és a letrozol egyidejű alkalmazása igazoltan, jelentős mértékben csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, egyéb anti‑ösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel való egyidejű alkalmazása kerülendő.

In vitro a letrozol gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és mérsékelten gátolja a 2C19‑et, ennek klinikai jelentősége azonban nem ismert. Kellő körültekintés javasolt tehát, amikor a letrozolt olyan, szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszerekkel adják együtt, amelyeknek eliminációja főként ezektől az izoenzimektől függ (pl. fenitoin, klopidogrél).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes korban lévő nők

A Letrovena kizárólag igazoltan posztmenopauza állapotában lévő nőknél alkalmazható (lásd 4.4 pont). Mivel jelentettek olyan eseteket, amikor a terápia előtt egyértelműen posztmenopauzás státuszba sorolt nőknél a letrozol‑kezelés alatt visszatért a petefészek‑funkció, a kezelőorvosnak szükség esetén megfelelő fogamzásgátlást kell megbeszélnie betegével.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, ‑ ahol veleszületett rendellenességek izolált esetei fordultak elő (szeméremajkak összenövése, rendellenes genitália) ‑ a letrozol congenitalis malformációkat okozhat, ha a terhesség ideje alatt alkalmazzák. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A Letrovena filmtabletta alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat.

A Letrovena filmtabletta alkalmazása szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Letrovena kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során fáradtságot és szédülést, nem gyakran aluszékonyságot figyeltek meg, ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor kellő körültekintés szükséges.

1. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.

A letrozollal kezelt metasztázisos betegek mintegy egyharmada, míg az adjuváns, illetve kiterjesztett adjuváns terápiás sémát alkalmazó betegek körülbelül 80%-a tapasztalt mellékhatásokat. A mellékhatások többsége a kezelés első heteiben fordult elő.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, kimerültség, fokozott verítékezés és a hányinger voltak.

További fontos mellékhatások, amelyeket a letrozol előidézhet: csontrendszeri események, pl. osteoporosis és/vagy csonttörések és cardiovascularis történések (beleértve ebbe a cerebrovascularis, valamint thromboemboliás történéseket is). Ezen mellékhatások gyakorisága az 1. táblázatban található.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.

Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokról a letrozollal végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően számoltak be.

1. táblázat A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint kerülnek osztályozásra. Elsőként a leggyakrabban előforduló mellékhatások szerepelnek az alábbi konvenció szerint: Nagyon gyakori (≥10%); gyakori (≥1%, ‑ <10%); nem gyakori (≥0,1% ‑ ≤1%); ritka (≥0,01% ‑ ≤0,1%); nagyon ritka (≤0,01%), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	Húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	Tumoros fájdalom (1)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Anafilaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hypercholesterinaemia
Gyakori:	Csökkent étvágy, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Depresszió
Nem gyakori:	Szorongás (beleértve az idegességet is), ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	Fejfájás, szédülés
Nem gyakori:	Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia, (többek között paraesthesia, hypaesthesia), ízérzés zavara, cerebrovascularis történés, carpal tunnel szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	Szürkehályog, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:	Palpitatio1
Nem gyakori:	Tachycardia ischaemiás cardialis történések (beleértve az újonnan jelentkező, vagy súlyosbodó anginát, műtéti beavatkozást igénylő anginát, myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hőhullámok
Gyakori:	Hypertonia
Nem gyakori:	Thrombophlebitis, (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist is)
Ritka:	Tüdőembólia, artériás trombózis, cerebrális infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	Émelygés, dyspepsia1, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés, hányás
Nem gyakori:	Szájszárazság, stomatitis1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:	A májenzimértékek emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság
Nem ismert:	Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Hyperhidrosis
Gyakori:	Alopecia, bőrkiütések (erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori:	Pruritus, urticaria
Nem ismert:	Angioedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Arthralgia
Gyakori:	Myalgia, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis
Nem gyakori:	Tendinitis
Ritka:	Ínszakadás
Nem ismert:	Pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Pollakiuria
A reproduktív rendszer és az emlő betegségei
Gyakori:	Hüvelyi vérzés
Nem gyakori:	Hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Fáradékonyság (beleértve az astheniát és az általános rossz közérzetet is)
Gyakori:	Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	Általános ödéma, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	Testtömeg-növekedés
Nem gyakori:	Testtömegcsökkenés

¹_{Kizárólag metasztatikus betegség kezelése során jelentett mellékhatás.}

Egyes mellékhatásokat jelentősen eltérő gyakorisággal jelentettek az adjuváns kezelések során. Az alábbi táblázatok a letrozol versus tamoxifen-monoterápia és a letrozol‑tamoxifen szekvenciális kezelést alkalmazó terápia során tapasztalt szignifikáns eltérésekről adnak információkat:

2. táblázat Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia – szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások

	Letrozol, előfordulási arány		Tamoxifen, előfordulási arány
	N = 2448		N = 2447
	A kezelés alatt (medián 5 év)	Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)	A kezelés alatt (medián 5 év)	Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
Csonttörés	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosis	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Thromboemboliás történés	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Myocardialis infarctus	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Megjegyzés: „A kezelés alatt”-i időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30 napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a vizsgálati kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot. Differences were based on risk ratios and 95% confidence intervals.

3. táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol-monoterápia – szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások

	Letrozol monoterápia	Letrozol -> Tamoxifen	Tamoxifen -> Letrozol
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 év	2 év >3 év	2 év >3 év
Csonttörések	10,0%	7,6%*	9,7%
Az endometrium proliferativ betegségei	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,6%	41,7%**	43,9%**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Szignifikánsan kevesebb, mint letrozol monoterápiában ** Szignifikánsan több mint letrozol monoterápiában. Megjegyzés: A jelentési periódusba a kezelés időtartama és a terápia leállítását követő 30 nap tartozik bele.

A kijelölt mellékhatások ismertetése

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Adjuváns kezelési sémában, a 2. táblázatban szereplő adatokon kívül, a következő mellékhatásokat jelentették sorrendben a letrozolra és tamoxifenre vonatkozóan (60 hónap plusz 30 nap medián kezelési időtartam mellett): sebészeti beavatkozást igénylő angina (1% vs. 1%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/tranziens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).

Kiterjesztett adjuváns kezelési sémában, sorrendben a letrozolra (kezelés medián időtartama 5 év), illetve a placebóra (kezelés medián időtartama 3 év) vonatkozóan jelentett mellékhatások: sebészeti beavatkozást igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan jelentkező angina vagy az angina súlyosbodása (1,4% vs, 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás történés* (0,9% vs. 0,3%); stroke/tranziens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).

A *‑gal jelölt események statisztikailag szignifikánsan eltérőek voltak a két kezelési karon.

A csontrendszer betegségei és tünetei

Az adjuváns kezelési sémával kapcsolatos, csontrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokat lásd a 2. táblázatban.

A kiterjesztett adjuváns kezelési sémában a letrozollal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb számban szenvedtek csonttörést vagy alakult ki náluk osteoporosis (csonttörés, 10,4% és osteoporosis, 12,2%), mint a placebo kar betegeinél (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év a placebo esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyedi esetekben beszámoltak letrozol túladagolásról.

A túladagolásnak nincs specifikus kezelése, tüneti és szupportív terápia javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormon antagonista és rokon gyógyszerek: aromatázgátló.

ATC kód: L02B G04

Farmakodinámiás hatások

Az ösztrogén mediált stimuláló hatások kiküszöbölése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogének főként az aromatáz enzim hatására képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és tesztoszteront - ösztronná (E1) és ösztradiollá (E2) alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és magában a daganatos szövetben az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.

A letrozol egy nem szteroid aromatáz inhibitor. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, aminek eredménye az ösztrogén-bioszintézis csökkenése valamennyi szövetben, ahol a hormon megtalálható.

Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri, 0,1 mg, 0,5 mg és 2,5 mg adagja az ösztron, ill. ösztradiol szérumszintjét 75%, 78%, ill. 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48‑78 óra múlva érhető el.

Előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőbetegeknél a napi 0,1–5 mg dózis az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75‑95%‑kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. 0,5 mg és ennél nagyobb dózisok alkalmazásakor az ösztron és ösztron-szulfát értékei sok esetben kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén szuppressziót idéznek elő. Az ösztrogén szupresszió a kezelés teljes időtartama alatt, valamennyi betegnél fenntartható volt.

A letrozol aromatáz aktivitás gátlása rendkívül specifikus. A mellékvese szteroid szintézisét nem befolyásolja. A napi 0,1–5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegek plazma kortizol, aldoszteron, 11-dezoxikortizol, 17-hidroxi-progeszteron, illetve ACTH-szintje valamint renin aktivitása nem változott klinikailag jelentős mértékben. A 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg; 2,5 mg, illetve 5 mg napi dózissal végzett 6 és 12 hetes kezelést követő ACTH stimulációs teszt nem mutatta sem a kortizol, sem az aldoszteron termelésének csökkenését. Ennek megfelelően nincs szükség glükokortikoid vagy mineralokortikoid pótlásra.

Egészséges, posztmenopauzában lévő nőknél a naponta egyszer alkalmazott 0,1 mg, 0,5 mg, ill. 2,5 mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját és nem volt változás a 0,1 mg ‑ 5 mg napi adagokkal kezelt posztmenopauzában lévő betegeknél sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél sem az LH és FSH plazmaszint, sem a TSH-, T4- és T3-felvétellel mért pajzsmirigyfunkció nem változik.

Adjuváns kezelés

BIG 1‑98 vizsgálat

A BIG 1‑98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000, posztmenopauzában lévő, hormonreceptor‑pozitív, korai emlőrákos nőbeteget randomizáltak az alábbi kezelési sémák valamelyikébe:

A. tamoxifen 5 éven keresztül

B. letrozol 5 éven keresztül

C. tamoxifen 2 éven keresztül, amit 3 évig alkalmazott letrozol követett.

D. letrozol 2 éven keresztül, amit 3 évig alkalmazott tamoxifen követett.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák kialakulása, és az emlőcarcinoma recidívája voltak.

Hatásossági eredmények 26‑60 hónap medián utánkövetési időtartam alatt

A 4. táblázat adatai az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis [PCA]) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar (A és B), valamint a két átállított kar (C és D) adatai alapján, egyrészt a 24 hónapos medián kezelési és 26 hónapos medián utánkövetési, valamint a 32 hónapos medián kezelési és 60 hónapos medián utánkövetési időszakra vonatkozóan.

Az 5 éves a betegségmentes túlélés aránya 84% volt a letrozol és 81,4%a tamoxifen esetében.

4. táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos, illetve 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)

	Elsődleges fő analízis
	Medián utánkövetés 26 hónap			Medián utánkövetés 60 hónap
	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-os CI) P	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-os CI) P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll szerinti definíció2)	351	428	0,81 (0,70; 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77; 0,96) 0,008
Össz-túlélés (másodlagos) A halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)

HR = kockázati arány (relatív hazárd); CI = konfidencia intervallum

¹ Log-rank‑próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.

² Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: loco‑regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, össz‑mortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.

A 96 hónapos medián utánkövetés eredményei (kizárólag monoterápiás kar)

A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis – MAA) eredményei, amely a letrozol-monoterápia hosszú távú hatásosságát hasonlította össze a tamoxifen-monoterápiával (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) az 5. táblázatban találhatók.

5. táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és össz‑túlélés 73 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)

	Letrozol N = 463	Tamoxifen N = 2459	Kockázati arány 1 (95%-os CI)	P-érték
Betegségmentes túlélés események (elsődleges) 2	626	698	0,87 (0,78; 0,97)	0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)	301	342	0,86 (0,74; 1,01)	0,06
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás	393	436	0,89 (0,77; 1,02)	0,08
A DFS cenzúrázott analízise 3	626	649	0,83 (0,74; 0,92)
Az OS cenzúrázott analízise 3	393	419	0,81 (0,70; 0,93)
1 Log-rank-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, össz‑mortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva.

Szekvenciális kezelések analízise (STA)

A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1‑98 vizsgálat második legfontosabb kérdésére irányult, nevezetesen, hogy a szekvenciálisan alkalmazott tamoxifen és letrozol hatásosabb‑e, mint a monoterápia. A monoterápiáról való átállás eredményeként nem jelentkezett szignifikáns különbség a betegségmentes túlélésben (DFS), teljes túlélésben (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) terén (6. táblázat).

6. táblázat Szekvenciális kezelések analízise – a betegségmentes túlélés a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

	N	Események száma 1	Kockázati arány 2	(97,5%-os konfidencia intervallum)	Cox-modell P-érték
[Letrozol→]Tamoxifen	1460	254	1,03	(0,84; 1,26)	0,72
Letrozol	1463	249

¹ Protokoll szerinti definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.

² A kemoterápia alkalmazásával korrigálva

A szekvenciális kezelés bármilyen analízisében és a randomizált pár‑összehasonlításokban nem volt szignifikáns különbség a betegségmentes túlélés (DFS), teljes túlélés (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) tekintetében.

7. táblázat Szekvenciális kezelések analízisei -a betegségmentes túlélés randomizációtól számítva (STA-R) (a beválasztás szerinti [ITT STA-R] populációban)

	Letrozol→tamoxifen	Letrozol
A betegek száma	1540	1546
Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció)	330	319
Kockázati arány 1 (99%‑os CI)	1,04 (0,85; 1,27)
	Letrozol→tamoxifen	Tamoxifen 2
A betegek száma	1540	1548
Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció)	330	353
Kockázati arány 1 (99%‑os CI)	0,92 (0,75; 1,12)
1 A kemoterápia alkalmazásával korrigálva (igen/nem) 2 A tamoxifen‑kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven állítottak át letrozolra.

D2407 vizsgálat

A D2407 vizsgálat egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, engedélyezés utáni, biztonságossági vizsgálat, amit arra terveztek, hogy összehasonlítsa a letrozol és tamoxifent adjuváns kezelések csontok ásványianyag sűrűségére (BMD), a csontmarkerekre és az éhomi szérum lipid‑profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget randomizáltak 5 évig tartó letrozol‑kezelésre, vagy 2 év tamoxifen, plusz 3 év letrozol-kezelésre.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc csontsűrűsége (BMD) 4,1%‑os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon tapasztalt, 0,3%‑os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan betegnél sem jelentkezett osteoporosis a 2 éves kezelés alatt, akinél a vizsgálat megkezdésekor normális volt a csontsűrűség, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑pontszám: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).

A teljes csípő csontsűrűség vizsgálat során az eredmények a lumbalis gerincnél tapasztaltakhoz hasonlóak, de kevésbé kifejezettek voltak.

A kezelések között a csonttörések tekintetében – 15% a letrozol- és 17% a tamoxifen-karon – nem volt szignifikáns különbség.

A tamoxifen-karon az össz‑koleszterinszint csökkenése 6 hónap után középértéken 16%‑nak bizonyult, ami ezt követően az ellenőrzések alapján 24 hónapig fennmaradt. A letrozol-karon az össz‑koleszterinszint viszonylag stabil maradt, de a különbség minden időpontban statisztikailag szignifikánsnak bizonyult a tamoxifen javára.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (MA‑17) több mint 5100 receptor‑pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú, elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzás, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6 évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol‑, vagy placebokezelésre.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amit a loco‑regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt időként definiáltak.

Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián utánkövetést követően végeztek (a betegek 25%‑át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%‑kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (kockázati arány 0,58; 95%‑os CI 0,45; 0,76; p = 0,00003). Nem volt különbség a teljes túlélés terén: (letrozol 51 haláleset; placebo 62; HR 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).

Ennek megfelelően az első interim analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, tehát a placebo‑kar betegei átállhattak a legfeljebb 5 évig alkalmazott letrozolra. A beválasztható (a nyílt elrendezés bevezetésekor betegségmentes) betegek több mint 60%‑a választotta a letrozolra való áttérést. A végső analízisbe 1551, olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra álltak át a medián 31 hónapig tartó (tartomány 12–106 hónap) tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után. A letrozol‑kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián utánkövetés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.

8. táblázat Betegségmentes túlélés (DFS) és össz‑túlélés (módosított beválasztás szerinti (ITT) populáció)

	Medián utánkövetési idő 28 hónap				Medián utánkövetési idő 62 hónap
	Letrozol N = 2582	Placebo N = 2586	HR (95%-os CI)2 P-érték		Letrozol N = 2582	Placebo N = 2586	HR (95%‑os CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003		209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63; 0,89)
4 éves DFS ráta	94,4%	89,8%			94,4%	91,4%
Betegségmentes túlélés, beleértve az össz-mortalitást
Események	122 (4,7%)	193 (7,5%)		0,62 (0,49; 0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77; 1,03)
5 éves DFS ráta	90,5%	80,8%			88,8%	86,7%
Távoli metasztázis
Események	57 (2,2%)	93 (3,6%)		0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70; 1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek	51 (2,0%)	62 (2,4%)		0,82 (0,56; 1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1,13 (0,95; 1,36)
Halálesetek 4	- -	- -		- -	236 5 (9,1%)	170 6 (6,6%)	0,78 (0,64; 0,96)
HR = kockázati arány; CI = konfidencia intervallum

¹ Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.

² Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.

³ A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák.

⁴ Feltáró analízis, az utánkövetési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.

⁵ Medián utánkövetési idő 62 hónap.

⁶ Medián utánkövetési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

Az MA‑17 csont alvizsgálatban, amelyben egyidejűleg kalciumot és D‑vitamint is adtak a betegeknek, a placebóhoz viszonyítva a csont ásványianyag‑sűrűségének (BMD) nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták a letrozollal kezelt betegeknél. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés 2. évében következett be a teljes csípő BMD‑ben (a letrozol esetében a medián csökkenés 3,8% volt, szemben a placebónál mért 2,0%‑kal).

Az MA‑17 lipid alvizsgálatban az össz‑koleszterin vagy bármely lipidfrakció tekintetében nem volt szignifikáns különbség a letrozol vagy a placebo között.

A frissített életminőség alvizsgálatban a kezelések között nem volt szignifikáns különbség a fizikális komponens összesített pontszám, illetve a mentális összesített pontszám, valamint bármilyen, az SF‑36 skálán található pontszám tekintetében. A MENQOL skála szerint a placebo karhoz képest a letrozol karon szignifikánsan több nőt zavartak (leginkábba kezelés első évében) az ösztrogénmegvonás tünetei, nevezetesen a hőhullámok és a hüvelyi szárazság. A betegek többségének mindkét karon kellemetlenséget okozó tünet az izomfájdalom volt, ami statisztikailag szignifikánsan kisebb mértékben fordult elő a placebocsoportban.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős vak vizsgálatot (P024) végeztek 337, posztmenopauzás, emlőcarcinomában szenvedő beteggel, akiket random módon osztottak be vagy 4 hónapig tartó letrozol- 2,5 mg, vagy 4 hónapig tartó tamoxifen-kezelésre. Kiinduláskor a betegek tumorstádiuma T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR pozitív volt, továbbá egyikük sem felelt meg az emlőmegtartást célzó sebészeti beavatkozás kritériumainak. A klinikai becslés alapján a letrozol karon az objektív válaszadók aránya 55% volt, szemben a tamoxifen-kar 36%‑ával (P<0,001). Ezt az eredményt konzisztensen megerősítette az ultrahang vizsgálat (letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04), valamint a mammográfia (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P<0,001). Összességében a letrozol-csoport betegeinek 45%‑a, míg a tamoxifen-csoport 35%‑a (P=0.02) részesült emlőmegtartó terápiában. A 4 hónapos preoperatív terápiás időszak alatt a letrozollal kezelt betegek 12%‑ánál, míg a tamoxifennel kezelt betegek 17%‑ánál következett be a betegség klinikailag igazolt progressziója.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős‑vak vizsgálatban előrehaladott emlőcarcinomás, posztmenopauzás nők első vonalbeli kezeléseként adott 2,5 mg letrozolt hasonlítottak össze 20 mg tamoxifennel. A 907 nőnél a letrozol a tamoxifenhez képest hatásosabbnak bizonyult a progresszióig eltelt időtartam (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválasz, a kezelés melletti kiújulásig eltelt idő és a klinikai javulás terén.

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat 32 hónapos medián időtartamú követés eredményei

Változó	Statisztikai paraméterek	Letrozol n=453	Tamoxifen n=454
Progresszióig eltelt idő	Medián	9,4 hónap	6,0 hónap
	(95%-os Cl a mediánra)	(8,9; 11,6 hónap)	(5,4; 6,3 hónap)
	Kockázati arány (HR)	0,72
	(95%-os Cl a relatív hazárdra)	(0,62; 0,83)
	p-érték	<0,0001
Objektív válaszarány	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95%-os Cl az arányra)	(28; 36%)	(17; 25%)
	Esélyhányados	1,78
	(95%-os Cl az esélyhányadosra)	(1,32; 2.40)
	p-érték	0,0002

A progresszióig eltelt idő, illetve az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan hosszabb, illetve nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült‑e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozolnál, a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő medián értéke 12,1 hónap volt a letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegeknél és 8,3 hónap a letrozolra, illetve 4,6 hónap a tamoxifenre vonatkozóan a zsigeri metasztázisos betegeknél.

A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%‑a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34 hónap, míg tamoxifen mellett 30 hónap volt (log-rank teszt; p=0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek, amelyben a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol‑acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan, előzőleg antiösztrogénekkel kezelt, posztmenopauzás nőknél, akik előrehaladott emlőcarcinomában szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol‑acetát között (p=0,07). A 2,5 mg letrozol statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol‑acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélésben a két kar között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).

A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a letrozol 2,5 mg és az aminoglutetimid között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5 mg‑os letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.

Férfiaknál kialakuló emlőrák

A letrozol alkalmazását férfiaknál kialakuló emlőrák esetében nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik az emésztőrendszerből (átlagos abszolút biológiai hasznosulása: 99,9%). Az egyidejű táplálékbevitel kissé csökkenti a felszívódás sebességét (középértékű t_max: 1 óra éhgyomorra és 2 óra tele gyomorra; középértékű C_max: 129 ± 20,3 nmol/1 éhgyomorra és 98,7 ± 18,6 nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt kis mértékű hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.

Eloszlás

A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz (55%). A letrozol erythrocytákban mért koncentrációja a plazmakoncentráció 80%-a. 2,5 mg C^l4-el jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának megközelítőleg 82%-a a változatlan vegyületnek volt betudható. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol gyorsan és kiterjedten oszlik el a szövetekben. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogata kb. 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol eliminációjának fő útvonala a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá való alakulás (CL_m=2,1 l/óra), bár ez a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú folyamat. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimek képesek átalakítani a letrozolt ezen metabolittá. A letrozol összesített eliminációjában csupán csekély szerepet játszik az egyéb, jelentéktelen, nem azonosított metabolitokká alakulás és a közvetlen renalis, ill. széklettel történő kiválasztás. Egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseknél 2,5 mg C^l4-gyel jelzett letrozol beadása után a radioaktivitás 88,2 ± 7,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 3,8 ± 0,9%-a a székletből két héten belül. A vizeletből 216 óra alatt visszanyert radioaktivitás legalább 75%-a (a beadott dózis 84,7 ± 7,8%-a) a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-a két nem azonosított metabolitnak és 6%-a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.

Elimináció

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2–4 nap. Napi 2,5 mg alkalmazását követően az egyensúlyi állapot 2–6 hét alatt áll be. Egyensúlyi állapotban a plazmakoncentráció kb. 7‑szer magasabb, mint egyetlen 2,5 mg-os dózis bevétele után és 1,5‑2‑szer magasabb az egyszeri dózis után mért plazmakoncentráció alapján számított értéknél, ami arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel az egyensúlyi állapot szintjei a későbbiekben állandók maradnak, arra lehet következtetni, hogy nem következik be a letrozol folyamatos akkumulációja.

Linearitás/nem linearitás

A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10 mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30 mg), és legfeljebb napi 1,0 mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5 mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30 mg-os orális dózist követően, az AUC értékben a dózisarányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot – minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0 mg) – 1‑2 hónap alatt áll be.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az életkor nem befolyásolja a letrozol farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Egy vizsgálatban, melybe 19, eltérő vesefunkciókkal rendelkező (24 órás kreatinin clearance: 9-116 ml/perc) önkéntest vontak be, egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A fenti vizsgálaton túl, két pivotális vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (CLcr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187 ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180 ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazmaszintjei között egyensúlyi állapotban (C_min). Továbbá a metasztatikus emlőrákban, másod vonalban végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban, nem volt bizonyítható a CLcr vagy vesefunkciók csökkenése letrozol által okozott mellékhatásként. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr ≥10 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CLcr <10 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.

Májkárosodás

Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek el, a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%‑kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normális májfunkciójú egyéneknél mért értékhatárokon belül esett. Egy másik vizsgálatban 8 májcirrhosisos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegben (Child-Pugh C stádium) a letrozol farmakokinetikáját vizsgálták egyszeri orális alkalmazást követően, 8 egészséges önkéntessel (N=8) összehasonlításban Az AUC és. t_1/2 95, ill. 187%-kal volt magasabb. A letrozol tehát óvatosan, a potenciális előny/kockázat arány egyéni mérlegelését követően adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Több, a kísérletekhez gyakran használt állatfajjal elvégzett preklinikai biztonságossági vizsgálatban sem találtak szisztémás vagy célszerv toxicitásra utaló jeleket.

Rágcsálóknál a letrozol akut toxicitás kismértékű jeleit mutatta 2000 mg/ttkg-ig terjedő adagok mellett. Kutyáknál a 100 mg/ttkg dózis közepes toxikus hatást idézett elő.

Legfeljebb 12 hónapig tartó, patkányokkal és kutyákkal végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a megfigyelt fő hatások a gyógyszer farmakológiai hatásának voltak tulajdoníthatóak. A mellékhatást még elő nem idéző dózis mindkét fajban a 0,3 mg/ttkg érték volt.

Nőstény patkányoknál a szájon át adott letrozol csökkentette a párosodás és terhességek gyakoriságát, és növelte a beágyazódás előtti vetélést.

A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy 104 hetes, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban a hím állatoknál semmiféle, a kezeléssel kapcsolatos tumor megjelenése nem volt észlelhető. A nőstény állatoknál mind a benignus, mind a malignus emlőtumorok incidenciája csökkent valamennyi letrozol dózis hatására.

Egy 104 hétig tartó, egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban nem találtak a kezeléssel összefüggő tumort hím egereknél. Nőstény egereknél – minden vizsgált letrozol dózis esetében – a jóindulatú theca granulosa sejtes petefészek daganatok általában dózisfüggő, emelkedett gyakoriságát figyelték meg. Ezen daganatok kialakulása vélhetőleg az ösztrogénszintézis farmakológiai gátlásának, és a csökkent, keringő ösztrogén miatt megemelkedett LH-szint eredménye.

A klinikai dózisoknak megfelelő per os letrozol adagolását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. Azoknál a patkányoknál, amelyeknél a foetus életben maradt, emelkedett a magzati malformációk előfordulási gyakorisága, beleértve ebbe a vízfejűséget és a cervicalis/vertebra centrum fúziót is. Nyulaknál nem volt tapasztalható a magzati malformációk fokozott előfordulási gyakorisága. Nem ismert, hogy mindez a farmakológiai tulajdonságok (ösztrogén bioszintézis gátlása) indirekt következménye, vagy közvetlen gyógyszerhatás (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések az ismert farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Opadry II green 85F21354:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

talkum

makrogol 3350

kinolinsárga (E104)

Sunset yellow FCF (E110)

Indigókármin (E132)

6.2 Inkompatibilitás

Nem értelmezhető.

6.3 Lejárati idő

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

1. Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 50 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

1. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-21587/01 30×

OGYI-T-21587/02 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015.május 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 16.