1. A GYÓGYSZER NEVE

Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hatóanyag: letrozol.

2,5 mg letrozol filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 77,5 mg laktóz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kerek tabletták, fehér színű maggal és sötétsárga bevonattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.

• Olyan hormondependens invazív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában levő nők kiterjesztett adjuváns kezelése, akik korábban 5 évig a szokásos adjuváns tamoxifen kezelést kapták.

• Hormondependens előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában levő nők első vonalbeli kezelése.

• Olyan előrehaladott emlőrákos nők kezelése relapszust vagy a betegség progresszióját követően, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális állapotba, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.

• Hormonreceptor-pozitív, HER-2-negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők neoadjuváns kezelésére, akiknél a kemoterápia nem elégséges és az azonnali sebészi beavatkozás nem javallt.

Hormonreceptor-negatív emlőrákban szenvedő betegek esetén a készítmény hatásosságát nem igazolták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és időskorú betegek

A Letrozol Phace javasolt adagja napi egyszer 2,5 mg. Időskorú betegek esetén nem szükséges az adag módosítása.

Előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedők esetén a Letrozol Phace-kezelést a tumorprogresszió egyértelművé válásáig kell folytatni.

Adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés esetén a terápiát 5 évig vagy a tumor relapszus bekövetkeztéig (amelyik előbbi időpontra esik) javasolt folytatni.

Adjuváns kezelés esetén egy szekvenciális terápiás séma (2 éves letrozol kezelést követően tamoxifen alkalmazása 3 éven keresztül) is mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1 pontok).

Neoadjuváns kezelés esetén a letrozol terápiát 4-8 hónapig kell folytatni az optimális tumorredukció megvalósulása érdekében. Amennyiben a kezelés nem vezet megfelelő eredményre fel kell függeszteni és műtétet kell betervezni és/vagy beszélni kell a beteggel a további kezelési lehetőségekről.

Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt)

A Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta alkalmazása nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 17 éven aluli serdülők esetében még nem igazolták. Kevés adat áll rendelkezésre, ezért az adagolásra ajánlás nem adható.

Vesekárosodás

Nem szükséges a Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta adagmódosítása veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén, ha a kreatinin‑clearance értéke ≥10 ml/perc. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező veseelégtelenségben szenvedők esetében (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Májkárosodás

Nem szükséges a Letrozol Phace 2,5 mg filmtabletta adagmódosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium). Nem áll rendelkezésre elegendő adat súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh C stádium). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Az alkalmazás módja

A Letrozol Phace-t szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Premenopauzális hormonális állapot.

• Terhesség (lásd 4.6 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Menopauzális státusz

Bizonytalan posztmenopauzális státuszú betegek esetében, a kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni az luteinizáló hormon (LH), a folliculus-stimuláló hormon (FSH) és/vagy ösztradiol szinteket. A letrozol csak posztmenopauzális státuszban lévő nőknek adható.

Vesekárosodás

A letrozolt nem vizsgálták megfelelő számú, 10 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegek esetében. Ilyen betegeknél gondosan mérlegelni kell a várható kockázat/haszon arányát a Letrozol Phace kezelés megkezdése előtt.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A Letrozol Phace egy nagyhatású ösztrogén-csökkentő gyógyszer. Azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében csontritkulás (osteoporosis) és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik a csontritkulás szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni. Ezeket a betegeket a csontitkulás szempontjából monitorozni kell a kezelés ideje alatt és azt követően. A csontritkulás ellen vagy annak megelőzésére alkalmazott terápiát amint szükségessé válik el kell kezdeni és körültekintően monitorozni kell. Adjuváns kezelés esetén egy szekvenciális terápiás séma (2 éves letrozol kezelést követően tamoxifen alkalmazása 3 éven keresztül) is számításba vehető a beteg biztonságossági profiljától függően (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pontok).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

A Letrozol Phace egyidejű alkalmazását tamoxifennel, egyéb antiösztrogénekkel vagy ösztrogén tartalmú kezelésekkel kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimekkel történik.

A cimetidin csak gyenge, nem specifikus inhibitora a CYP450 enzimeknek, ezért nem befolyásolja a letrozol plazmakoncentrációját. A potens CYP450-inhibizotok hatása nem ismert.

A mai napig nincs klinikai tapasztalat a Letrozol Phace ösztrogénekkel vagy a tamoxifentől eltérő daganatellenes szerekkel való egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. A tamoxifen, egyéb antiösztrogének vagy ösztorgén tartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Ezen felül a tamoxifen és a letrozol együttes alkalmazása esetén a letrozol plazma koncentrációinak utólagos csökkenését tapasztalták. Ezért kerülni kell a letrozol tamoxifennel, egyéb antiösztrogénnel vagy ösztrogénekkel való együttes alkalmazását.

A letrozol in vitro gátolja a 2A6 és mérsékelten a 2C19 citokróm P450-izoenzimeket, de ennek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért a letrozol csak óvatosan adható együtt egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl.: fenitoin, klopidogrél).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes korú nők

Letrozol Phace-t csak olyan nők kaphatnak, akiknél egyértelműen megállapított a posztmenopauzális státusz (lásd 4.4 pont). Mivel beszámoltak olyan esetekről, amikor a nőbetegnél a kezelés megkezdésekor nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére a letrozol-kezelés alatt visszaállt az ovarium működése, az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, melyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labiális fúzió, kétértelmű nemiszervek), a letrozol terhesség alatt történő alkalmazása kongenitális malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Letrozol Phace alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt. (lásd a 4.3 és 5.3 pontokat).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol és metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az újszülöttekre/ csecsemőkre nézve ezt a kockázatot nem lehet kizárni.

A Letrozol Phace alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt. (lásd a 4.3 pontot).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogén-termelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogén-szintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Letrozol Phace kismértékben befolyásolja a gépjárművezetési és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a Letrozol Phace használata során fáradékonyságot és szédülést figyeltek meg és ritkán aluszékonyságról is beszámoltak, gépjárművezetés és gépek kezelése során fokozott óvatosság javasolt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, ízületi fájdalom, fáradtságérzet, fokozott izzadás, hányinger.

További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol mellett alakulhatnak ki, a következők: skeletális események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A letrozol mellékhatásainak gyakorisága főként a klinikai vizsgálatok jelentései és a poszt-marketing tapasztalatok alapján határozták meg.

1. táblázat

A mellékhatásokat a gyakoriságuk alapján soroljuk fel, a leggyakrabban jelentkezővel kezdve, az alábbi egyezmény szerint: nagyon gyakori  1/10, gyakori  1/100 – <1/10, nem gyakori 1/1000 –<1/100, ritka 1/10 000 –<1/1000, nagyon ritka <1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	Húgyúti gyulladások
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori	Daganatos fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Anafilaxiás reakció
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hypercholesterinaemia
Gyakori	Étvágytalanság, étvágyfokozódás
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Depresszió
Nem gyakori	Szorongás (beleértve az idegességet), ingerlékenységet
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Fejfájás, szédülés
Nem gyakori	Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavar, dysaesthesia (beleértve: paraesthesia, hypaesthesia), ízérzés zavara, cerebrovascularis történés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	Cataracta, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Palpitatio
Nem gyakori	Tachycardia, ischaemiás cardialis események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarktust és a myocardialis ischaemiát)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hőhullámok
Gyakori	Hypertonia
Nem gyakori	Thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka	Tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Légszomj, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Hányinger, hányás, dyspepsia1, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés
Nem gyakori	Szájszárazság, stomatitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Nem gyakori	Emelkedett májenzimek, hyperbilirubinaemia, icterus
Nem ismert	Hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Fokozott izzadás
Gyakori	Alopecia, kiütések (beleértve a vöröses, maculopapularis, psoriasiform és hólyagos kiütéseket), bőrszárazság
Nem gyakori	Viszketés, csalánkiütés
Nem ismert	Angioödéma, toxikus epidermális necrolysis, erythema multiforme
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Ízületi fájdalom
Gyakori	Izomfájdalom, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis
Nem gyakori	Tendinitis
Ritka	Ínszakadás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	Gyakori vizeletürítés
rA nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	Hüvelyi vérzés
Nem gyakori	Hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Fáradékonyság (beleértve az astheniát és a rossz közérzetet)
Gyakori	Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori	Általános ödéma, láz, nyálkahártyaszárazság, szomjúság
Kiegészítő vizsgálatok a diagnózishoz
Gyakori	Testtömegnövekedés
Nem gyakori	Testtömegcsökkenés

¹ Ezeket a mellékhatásokat csak metasztázisos betegeknél észlelték.

Adjuváns kezelés mellett bizonyos mellékhatásokról jelentősen eltérő gyakorisággal számoltak be.

A következő táblázatok a letrozol és a tamoxifen monoterápia közötti jelentős eltérésekről és a letrozol-tamoxifen szekvenciális terápiával kapcsolatban nyújtanak információt.

2. táblázat: Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia – a mellékhatások közötti jelentős eltérések

	Letrozol incidencia arány	Tamoxifen incidencia arány
Csonttörés	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporosis	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Thromboemboliás események	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Myocardialis infarktus	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Endometrium hyperplasia/endometrium carcinoma	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Megjegyzés: A kezelés medián időtartama 60 hónap. A bejelentési időszakba beletartozik a kezelési periódus, és a kezelés leállítása utáni 30 nap. A zárójelben lévő százalékarányok a randomizáció után bármikor előforduló esemény-gyakoriságokat jeleznek, beleértve a vizsgálat utáni kezelési időszakot is. A medián követési idő 73 hónap volt.

3. táblázat: Szekvenciális terápia versus letrozol monoterápia – a mellékhatások közötti jelentős eltérések

	Letrozol monoterápia	Letrozol ->tamoxifen	Tamoxifen ->letrozol
Csonttörések	9,9%	7,6%*	9,6%
Endometrium proliferációs kórképek	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,7%	41,7%**	43,9**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Jelentősen kevesebb, mint letrozol monoterápia mellett ** Jelentősen több, mint letrozol monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30 napon belül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A szívet érintő mellékhatások

Adjuváns kezelés mellett, a 2. táblázatban szereplő adatokon felül a következő mellékhatásokról számoltak be letrozol illetve tamoxifen (a kezelés medián időtartama 60 hónap plusz 30 nap) alkalmazása esetén: műtétet igényelő angina (1,0% vs. 1,0%); szívroham (1,1% vs. 0,6%); magas vérnyomás (5,6% vs. 5,7%); celebrovasculáris történés/transiens ischaemiás roham (2,1% vs. 1,9%).

Kiterjesztett adjuváns kezelés mellett a letrozol illetve a placebo (a kezelés medián időtartama 3 év) alkalmazása esetén: műtétet igénylő anginát (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy kiújuló anginát (1,4% vs. 1,0%); myocardiális infarktust (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás eseményt* (0,9% vs. 0,3%); stroke-ot/transiens ischaemiás rohamot* (1,5% vs. 0,8%) jelentettek.

A *-gal jelölt események statisztikailag jelentős módon különböztek a két terápiás karon.

A vázizom-rendszert érintő mellékhatások

Az adjuváns kezelés mellett előforduló a vázizom-rendszert érintő biztonságossági adatokért, kérjük, tekintse meg a 2. táblázatot.

A kiterjesztett adjuváns kezelés esetén jelentősen több, letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (5,8% illetve 6,4%).

A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Egyedi eseteket jelentettek a Letrozol Phace túladagolásával kapcsolatban.

A túladagolásnak specifikus terápiája nincs, a kezelés tüneti és szupportív.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonisták és rokon anyagok. Aromatáz inhibitorok.

ATC kód: L02BG04.

Farmakodinámiás hatások

Az ösztrogén mediálta növekedési inger kiküszöbölése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a daganatszövet növekedése az ösztrogének jelenlététől függ és hormonális kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nők esetében az ösztrogének elsősorban az aromatáz enzim működéséből származnak, amely a mellékvese által termelt androgéneket - elsősorban az androszténdiont és tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézisének gátlását a perifériás szövetekben és magában a daganatos szövetben ezért az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhetjük el.

A letrozol egy nem-szteroid aromatáz inhibitor. Az aromatáz enzim gátlását az aromatáz citokróm P450 hem részéhez kompetitív módon kötődve éri el, ezáltal eredményezve az ösztrogén bioszintézisének csökkenését az összes szövetben, ahol jelen van.

Egészséges, posztmenopauzában lévő nők esetében 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5 mg egyszeri adag letrozol a szérum ösztron-és ösztradiolszintet a kiindulási értékhez képest 75-78%-kal, illetve 78%-kal csökkenti. A maximális szuppresszió 48-78 órán belül érhető el.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek esetén a napi 0,1–5 mg adagok minden kezelt beteg esetében 75-95%-kal csökkentik az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazma koncentrációját a kiindulási értékhez képest. 0,5 mg-os és ennél magasabb dózisok esetén az ösztron és ösztron-szulfát értékei sok esetben a próbákkal észlelhető értékhatár alatt maradtak, jelezve, hogy ezekkel a dózisokkal magasabb ösztrogén szuppresszió érhető el. Az összes ilyen betegben az ösztrogén szupresszió a kezelés alatt végig fennmaradt.

A letrozol magas specificitással gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroid termelésének károsodását nem észlelték. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást a kortizol, aldoszteron, 11-deoxikortizol, 17-hidroxiprogesztron és az ACTH plazma koncentrációjában vagy a plazma renin aktivitásban napi 0,1–5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegek esetében. A kezelés 6. és 12. hetében végzett ACTH stimulációs teszt 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg ; 1,0 mg; 2,5 mg és 5 mg-os napi dózisok mellett nem mutatta az aldoszteron‑ és kortizoltermelés csökkenését. Ezért nem szükséges a glükokortikoidok és mineralokortikoidok pótlása.

Nem figyeltek meg változásokat az egészséges, posztmenopauzában lévő nőkben egyszeri 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5 mg-os letrozol dózisok után az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazma koncentrációiban, valamint posztmenopauzában lévő betegekben az androszténdion plazma koncentrációiban napi 0,1–5 mg dózisú kezelés során, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén-bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felhalmozódásához. A letrozol nem befolyásolja a betegekben az LH és FSH szinteket, és nem befolyásolja a TSH, T4 és T3 felvétellel meghatározott pajzsmirigyfunkciót sem.

Adjuváns kezelés

BIG 1-98 vizsgálat

BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos nőt randomizáltak az alábbi opciók valamelyikébe:

A. tamoxifen 5 évig

B. letrozol 5 évig

C. tamoxifen 2 évig, majd letrozol 3 évig

D. letrozol 2 évig, majd tamoxifen 3 évig

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegség-mentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlődaganat és az emlődaganat recidíváig eltelt idő voltak.

Hatásossági eredmények 26 hónapos medián követési időtartam mellett

A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24 hónapos medián kezelési időtartam és 26 hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32 hónapos medián kezelési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett.

Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol és 81,4% a tamoxifen esetén.

4. táblázat: Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián követési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT – intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

	Elsődleges fő analízis
	Medián követési idő: 26 hónap			Medián követési idő: 60 hónap
	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-os CI) P	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-os CI) P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) – események (protokoll definíció2)	351	428	0,81 (0,70; 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77; 0,96) 0,008
Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)
HR = releatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlődaganat, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.

Hatásossági eredmények 73 hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)

A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) a letrozol monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).

5. táblázat: Monoterápiás karok analízise: Betegségmentes és teljes túlélés 73 hónapos median követési időtartam mellett (ITT – intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

	Letrozol Phare	Tamoxifen N=2459	Relatív hazárd1 (95% CI)	P érték
Betegségmentes túlélési események (elsődleges)2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozások	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
A DFS cenzúrázott analízise3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Az OS cenzúrázott analízise3	303	338	0,82 (0,70; 0,96)
1 Logrank-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlődaganat, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva

Szekvenciális kezelések analízise (STA)

A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1-98 második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápiára nézve nem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy a DDFS értékekben.

6. táblázat: A betegségmentes túlélés Szekvenciális kezelések analízisei a letrozol, mint elsődleges endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

	N	Az események száma1	Relatív hazárd2	(97,5 %-os konfidencia intervallum)	Cox modell P érték
letrozol→tamoxifen	1460	160	0,92	(0,72; 1,17)	0,42
letrozol	1463	178
1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva

A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS, OS, SDFS vagy DDFS értékekben (7. táblázat).

7. táblázat: A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)

	Letrozol→tamoxifen	Letrozol
Betegek száma	1540	1546
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	236	248
Relatív hazárd1 (99%-os CI)	0,96 (0,76; 1,21)
	Letrozol→tamoxifen	Letrozol
Betegek száma	1540	1548
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	236	269
Relatív hazárd1 (99%-os CI)	0,87 (0,69; 1,09)
1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 624 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra.

D2407 vizsgálat

A D2407 egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2 évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3 évig tartó letrozol-kezelés követett.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc BMD-je (L2-L4) 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2 éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑score: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).

A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.

A törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.

A tamoxifen-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol-karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multricentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17), melyet több mint 5100, olyan posztmenopauzában lévő, receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik az adjuváns tamoxifen kezelés befejezése után (4,5–6 év), véletlenszerű besorolás alapján 5 évig letrozolt vagy placebót kaptak.

A DFS (disease-free survival - betegségmentes túlélés) volt az elsődleges végpont, amit a randomizáció és a loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlődaganat legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.

Az első tervezett időközi elemzés, amelyet kb. 28 hónapos medián nyomonkövetés (a betegek 25%-ánál az utánkövetés legalább 38 hónap volt) után végeztek azt mutatta, hogy a letrozol 42%-kal csökkenti az emlődaganat kiújulásának kockázatát a placebóhoz képest (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45; P = 0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).

Ennek következtében az első időközi elemzés után a vizsgálat nem volt már vak, hanem nyílt elrendezésben folytatódott tovább és engedélyezték, hogy a placebo-karon lévő betegek átváltsanak a legfeljebb 5 éves letrozol kezelésre. Az erre alkalmas betegek (akik a vizsgálat nyílttá válása idején betegségmentes állapotban voltak) több mint 60%-a döntött úgy, hogy átvált letrozolra. A végső elemzésbe 1551 olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra váltottak át az adjuváns tamoxifen kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12-106 hónap). A letrozol kezelés medián időtartama az átállást követően 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián nyomonkövetésnél végzett végső elemzés megerősítette az emlődaganat kiújulási kockázatának csökkenését letrozol kezelés mellett.

8. táblázat: Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)

	Medián követési idő 28 hónap			Medián követési idő 62 hónap1
	Letrozol N = 2582	Placebo N = 2586	HR (95%-os CI)2 P-érték	Letrozol N = 2582	Placebo N = 2586	HR (95%-os CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63; 0,89)
4 éves DFS ráta	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást
Események	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0,62 (0,49; 0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77; 1,03)
5 éves DFS ráta	90,5%	80,8%		88,8%	86,7%
Távoli metasztázisok
Események	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70; 1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0,82 (0,56; 1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1,13 (0,95; 1,36)
Halálesetek4	- -	- -	- -	2365 (9,1%)	1706 (6,6%)	0,78 (0,64; 0,96)
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést. 2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva. 3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlődaganat. 4 Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon. 5 Medián követési idő 62 hónap. 6 Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs placebo 2,0%-os medián csökkenés).

Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.

Az aktualizált életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála tüneteit vizsgálva, a placebo-karhoz képest a letrozol-karon lévő nők közül jelentősen több nyugtalankodott azok miatt a tünetek miatt (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak — hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt statisztikailag jelentős különbséget képezve a placebo javára.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős vak vizsgálatban (P024) 337 posztmenopauzában lévő emlődaganatos beteget vontak be, akiket véletlenszerűen vagy 4 hónapos 2,5 mg letrozol kezelésbe, vagy 4 hónapos tamoxifen kezelésbe soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A klinikai értékelés alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P < 0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P = 0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs tamoxifen 16%, P < 0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P = 0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen. A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt a klinikai értékelés során a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatot végeztek 2,5 mg letrozol és 20 mg tamoxifen-kezelés összehasonlítására, melyet posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlődaganatának első vonalbeli kezeléseként alkalmaztak. 907 nő esetében a letrozol előnyösebb volt a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő (elsődleges végpont) és a teljes objektív tumorválasz, valamint a kezelés eredménytelenségéig (recidíva) eltelt idő és a klinikai haszon tekintetében is.

Ezeket az eredményeket az 9. táblázat foglalja össze:

9. táblázat Eredmények 32 hónap medián utánkövetési idővel

Változó	Statisztika	Letrozol N=453		Tamoxifen N=454
Progresszióig eltelt idő	Medián	9,4 hónap		6,0 hónap
	(95%-os CI a medián esetében)	(8,9; 11,6 hónap)		(5,4; 6,3 hónap)
	Relatív hazárd (HR)		0,72
	(95%-os CI a HR esetében)		(0,62; 0,83)
	P		<0,0001
Objektív válasz arány (ORR)	CR+PR	145 (32%)		95 (21%)
	(95%-os CI az arány esetében)	(28; 36%)		(17; 25%)
	Esélyhányados		1,78
	(95%-os CI az esélyhányados esetében)		(1,32; 2,40)
	P		0,0002

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, a tumorválasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt letrozol mellett függetlenül attól, hogy a betegek kaptak-e adjuváns antiösztrogén kezelést vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében tekintet nélkül a betegség domináns lokalizációjára. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1 hónap volt letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3 hónap letrozol és 4,6 hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.

A vizsgálat elrendezése lehetővé tette a betegek számára, hogy progresszió esetén váltsanak a másik kezelésre vagy kilépjenek a vizsgálatból. A betegek körülbelül 50%-a váltott az ellentétes kezelési karra és a váltások gyakorlatilag a 36. hónapra befejeződtek. A váltásig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre) és 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganat első vonalbeli kezelésében a Letrozol Phare medián 34 hónapos teljes túlélést eredményezett, összehasonlítva a tamoxifen mellett észlelt 30 hónappal (logrank teszt P = 0,53, nem szignifikáns). A letrozol kezelés előnyének elmaradása a teljes túlélés tekintetében a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlődaganatban szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p = 0,07). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,2).

A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,06). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p = 0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,003) és a túlélés (p = 0,002) tekintetében.

Férfi emlődaganat

A letrozol emlődaganatos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A letrozol gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből (átlagos abszolút biohasznosulás 99,9%). A táplálék kis mértékben csökkenti a felszívódás sebességét (medián t_max: 1 óra éhgyomri állapotban, szemben a teltgyomri 2 órával; átlag C_max: 129±20,3 nmol/l éhgyomri állapotban, szemben a teltgyomri 98,7±18,6 nmol/l értékkel), de a felszívódás mértéke (AUC) nem változik. A felszívódási sebességre gyakorolt minimális hatás klinikailag nem jelentős, ezért a letrozol étkezéstől függetlenül bevehető.

Eloszlás

A letrozol 60%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvértestekben a plazma koncentráció 80%-a. 2,5 mg ¹⁴C-nel jelzett letrozol beadása után a plazmában mért radioaktivitás körülbelül 82%-a változatlan vegyület volt. A metabolitok szisztémás megjelenése tehát alacsony. A letrozol gyorsan és széles körben oszlik el a szövetekben. Látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi (steady state) állapotban körülbelül 1,87±0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol fő eliminációs útja egy farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Cl_m = 2,1 l/h), de ez a máj vérátáramlásához képest (kb. 90 l/h) viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei képesek átalakítani a letrozolt a fenti metabolittá. Minor, nem azonosított metabolitok képződésének és közvetlenül a vese, illetve széklet útján történő kiválasztásának csak csekély szerepe van a letrozol teljes eliminációjában. Egészséges, posztmenopauzában lévő önkéntesekben 2,5 mg ¹⁴C-nel jelzett letrozol beadását követő két héten belül, a radioaktivitás 88,2±7,6%-a vizeletből és 3,8±0,9%-a a székletből visszanyerhető volt. A 216 óra alatt a vizeletből visszanyert radioaktivitás legalább 75%-a (a beadott dózis 84,7±7,8%) a karbinol metabolit glükuronidjának, körülbelül 9%-a két nem azonosított metabolitnak, míg 6%-a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában körülbelül 2 nap. Napi 2,5 mg adása után az egyensúlyi (steady state) szinteket 2–6 hét alatt éri el. Az egyensúlyi állapot plazma koncentrációi körülbelül hétszer magasabbak az egyszeri 2,5 mg-os dózis után mért koncentrációknál, míg 1,5–2-szer magasabbak az egyszeri dózis után mért koncentrációk alapján feltételezett steady-state értékeknél, ami azt jelzi, hogy napi 2,5 mg adagolása mellett a letrozol farmakokinetikai tulajdonságai enyhén eltérnek a lineáristól. Mivel az egyensúlyi szintek idővel állandósulnak, ebből arra következtethetünk, hogy a letrozol felhalmozódás nem folyamatos.

Különleges betegcsoportok

Időskorúak

Az életkor nem befolyásolta a letrozol farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Egy 19, eltérő vesefunkcióval rendelkező (24 órás kreatinin clearance 9–116 ml/min) önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban egyszeri 2,5 mg-os dózis beadása után a letrozol farmakokinetikája nem változott.

Májkárosodás

Egy hasonló vizsgálatban, melyet különböző májfunkciójú alanyokkal végeztek, a mérsékelten beszűkült májfunkciójú önkéntesek (Child–Pugh B pontszám) átlagos AUC értékei 37%-kal magasabbak voltak, mint egészségesekben, de ezek még a károsodott májfunkció nélküli alanyok értéktartományán belül estek. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrhosisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child–Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n = 8). A 8 egészséges kontroll adataival összehasonlítva az AUC és a t_l/2 95, illetve 187%-kal nőtt. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a letrozol csak óvatosan és a várható kockázat/haszon arány egyéni mérlegelését követően adható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A standard állatfajokon végzett különböző preklinikai biztonságossági vizsgálatok nem bizonyítottak szisztémás vagy célszervi toxicitást.

A 2000 mg/kg-ig emelkedő dózisnak kitett rágcsálókban a letrozol alacsony fokú akut toxicitást mutatott. Kutyákban a letrozol mérsékelt toxicitás jeleit mutatta 100 mg/kg dózis mellett.

Legfeljebb 12 hónapon át végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során, patkányokban és kutyákban a megfigyelt legfontosabb eltérések a vegyület gyógyszertani hatásainak tulajdoníthatóak. A mellékhatás-mentes szint (no-advers-effect-level, NOAEL) mindkét fajban 0,3 mg/kg volt.

A letrozol mutagén potenciálját vizsgáló, mind in vitro, mind in vivo végzett kutatások során semmilyen genotoxikus hatást nem fedeztek fel.

Egy 104 hetes, patkány karcinogenitást vizsgáló tanulmányban nem észleltek kezeléssel kapcsolatos daganatokat a hím patkányokban. Nőstény patkányokban a jó- és rosszindulatú emlődaganatok gyakoriságának csökkenését találták a letrozol összes dózisa mellett.

A letrozol a klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embryotoxicus és foetotoxicus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformatiók, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformatiók megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy vajon ez a letrozol farmakológiai hatásával (az ösztrogén bioszintézis gátlásával), vagy saját közvetlen hatásával állt kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

polivinil-alkohol

talkum

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

kinolinsárga alumínium lakk (E 104)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

(OPADRY II 85F32444 Sárga)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták alumínium/PVDC/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban.

A buborékcsomagolás 10 db, 28 db, 30 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport.

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor u. 1.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20889/01 10×

OGYI-T-20889/02 30×

OGYI-T-20889/03 60×

OGYI-T-20889/04 90×

OGYI-T-20889/05 100×

OGYI-T-20889/06 28×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. november 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. november 28.