LETROZOLE ALVOGEN 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Letrozole Alvogen 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg letrozol filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 61.5 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, az egyik oldalán mélynyomású L900, a másik oldalán 2.5 jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hormonreceptor-pozitív, korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzális nők adjuváns kezelése.

• Azon posztmenopauzális nők korai emlőrákjának a kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5 éven keresztül standard adjuváns tamoxifen kezelésben részesültek.

• Előrehaladott stádiumú hormon-dependens emlőrákban szenvedő posztmenopauzális nők első vonalbeli kezelése.

• Azoknak az előrehaladott stádiumú emlőrákos nőknek a kezelése, akik természetes módon vagy mesterségesen kerültek posztmenopauzális állapotba, a betegség relapszusa vagy progressziója után, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerrel kezeltek.

• Hormonreceptor-pozitív, HER-2 negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzális nők neoadjuváns kezelése, ha a kemoterápia nem megfelelő és az azonnali műtét nem javallott.

A hatékonyságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlőrákban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és időskorú betegek:

A letrozol javasolt adagja napi egyszeri 2,5 mg. Idős korban nincs szükség adagmódosításra.

Előrehaladott stádiumú, illetve áttétes betegek esetében a letrozol kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.

Adjuváns vagy kiterjesztett adjuváns terápia esetén 5 évig, illetve a daganat kiújulásáig tartó – amelyik előbb bekövetkezik a Letrozol kezelés javasolt.

Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás rezsim (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás rezsim (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Neoadjuváns környezetben a letrozollal végzett kezelés a tumor optimális csökkenésének elérése érdekében 4–8 hónapig folytatható. Ha a válaszreakció nem megfelelő, a letrozollal végzett kezelést abba kell hagyni, és műtétet kell betervezni, és/vagy meg kell beszélni a beteggel a további kezelési lehetőségeket.

Gyermekek

A letrozol alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adat korlátozott és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ha a kreatinin-clearance értéke ≥10 ml/perc, nincs szükség adagmódosításra. Nincs elegendő adat a <10 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe - közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs szükség a letrozol dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elégendő mennyiségű adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A letrozolt szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység,

• premenopauzális endokrin státusz,

• terhesség (lásd 4.6 pont),

• szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Posztmenopauzális státusz

A bizonytalan menopauzális státuszú betegek esetében a letrozol-kezelés megkezdése előtt az LH-, FSH- és/vagy ösztradiol-szinteket meg kell határozni a menopauzális státusz egyértelmű megállapítása céljából. Csak a posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak letrozoltt.

Vesekárosodás

A letrozollal nem végeztek kellő számú vizsgálatot olyan betegeken, akiknek kreatinin clearance-e kisebb volt, mint 10 ml/perc. Ezeknél a betegeknél a letrozol alkalmazása előtt a várható kockázat/haszon óvatos mérlegelése szükséges.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont

Csonthatások

A letrozol nagyhatású ösztrogénszint-csökkentő. Az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés esetében a 30, illetve 49 hónapos átlagos követési időtartam nem elegendő a letrozol tartós alkalmazásával járó csonttörési rizikó teljes felméréséhez. Azon nők esetében, akiknek az anamnézisében osteoporosis és/vagy csonttörés szerepel, illetve akik osteoporosis szempontjából fokozottan veszélyeztetettek, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt szabályos csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni és a kezelés ideje alatt valamint azt követően az osteoporosis kialakulása szempontjából monitorozni kell őket. Az osteoporosis kezelését, illetve profilaxisát szükség szerint kell megkezdeni, és szorosan kell monitorozni. . A beteg biztonságossági profiljától függően adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás rezsim (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogén tartalmú kezelésekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozole metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 mediálja. A cimetidin, a CYP450-enzimek gyenge és nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációit. A potens CYP450-inhibitorok hatása nem ismert.

A mai napig nincs klinikai tapasztalat a letrozol ösztrogénekkel vagy a tamoxifenen kívül más, daganatellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazásával. A tamoxifen, más antiösztrogének vagy ösztrogén-tartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Emellett a tamoxifen letrozollal történő egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.

A letrozol in vitro gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et, de ennek klinikai relevanciája ismeretlen. Ilymódon a letrozol csak óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl. fenitoin, klodiprogél).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopausa és teherbe esés potenciális lehetősége esetén

Csak az egyértelműen meghatározott posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak letrozolt (lásd 4.4 pont). Mivel vannak olyan nőkről szóló beszámolók, akiknél a kezelés megkezdésekor nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére a letrozol-kezelés alatt visszaáll az ovarium működés, az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, melyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labiális fúzió, kétértelmű nemiszervek), a letrozol terhesség alatt történő alkalmazása kongenitális malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az letrozol ellenjavallt terhességben (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol és a letrozol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni

Az letrozol ellenjavallt szoptatás idején (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogén-termelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogén-szintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A letrozol kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A letrozol alkalmazása során fáradtságot és szédülést, esetenként pedig aluszékonyságot jelentettek. ezek következtében óvatosság tanácsos gépjárművezetés vagy veszélyes gépek kezelése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén körülbelül az esetek egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott izzadás, émelygés.

További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol mellett alakulhatnak ki, a következők: szkeletális események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Az 1. táblázat a letrozol azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:

1. táblázat

A mellékhatások előfordulását csökkenő gyakoriság szerint a következő egyezményes kategóriákba soroljuk: nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥l/100 - <1/10, nem gyakori: ≥1/1000 - <1/100, ritka: ≥1/10 000 - <1/1000, nagyon ritka: <1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hypercholesterinaemia
Gyakori:	anorexia, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	depresszió
Nem gyakori:	szorongás (beleértve a feszültségérzetet), irritabilitás
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	fejfájás, szédülés
Nem gyakori:	aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia (benne paraesthesia, hypoaesthesia) az ízérzet zavarai, cerebrovascularis történések
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	cataracta, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	tachycardia, ischaemiás cardiális események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Gyakori:	palpitatio1
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hőhullámok
Gyakori:	hypertonia
Nem gyakori:	thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka:	tüdőembólia, artériás trombózis, cerebrovascularis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	émelygés, dyspepsia1, constipatio, hasi fájdalom, diarrhoea, hányás
Nem gyakori:	Szájszárazság, stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:	a májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinemia, sárgaság
Nem ismert:	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	fokozott verítékezés
Gyakori:	alopecia, bőrkiütések (köztük erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori:	pruritus, urticaria
Nem ismert:	anafilaxiás reakció, angiooedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	arthralgia
Gyakori:	myalgia, csontfájdalom1, csontritkulás, csonttörések, arthritis
Nem gyakori:	tendinitis
Ritka:	ínszakadás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	gyakoribb vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori:	hüvelyi vérzés
Nem gyakori:	hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	fáradtság (beleértve az astheniát és rossz közérzetet)
Gyakori:	perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	általános ödéma, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, pyrexia,
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	testtömeg-növekedés
Nem gyakori:	testtömeg-csökkenés

¹ Gyógyszer okozta mellékhatásokról csak metasztatizáló környezetben számoltak be.

Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok a letrozol és a tamoxifen monoterápia közötti lényeges különbségekkel és a letrozol-tamoxifen szekvenciális kezeléssel végezett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:

2. táblázat Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek

	letrozol, incidencia arány	Tamoxifen, incidencia arány
Csonttörés	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporosis	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Thromboemboliás események	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Myocardialis infarctus	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Megjegyzés: A kezelés medián időtartama 60 hónap. A bejelentési időszakba beletartozik a kezelési periódus, plussz a kezelés leállítása utáni 30 nap. A zárójelben lévő százalékarányok a randomizáció után bármikor előforduló esemény-gyakoriságokat jeleznek, beleértve a vizsgálat utáni kezelési időszakot is. A medián követési idő 73 hónap volt.

3. táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol monoterápia – a nemkívánatos események közti jelentős különbségek

	letrozol monoterápia	letrozol ->tamoxifen	Tamoxifen-> letrozol
Csonttörések	9,9%	7,6%*	9,6%
Endometrium proliferációs kórképek	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,7%	41,7%**	43,9%**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Lényegesen kevesebb, mint az letrozol monoterápia mellett ** Lényegesen több mint az letrozol monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30 napon belül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Cardiális mellékhatások

Adjuváns környezetben, a 2. táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napon belül (a kezelés medián időtartama 60 hónap plusz 30 nap) a letrozol illetve a tamoxifen esetén: műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).

A kiterjesztett adjuváns környezetben, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a kezelés alatt vagy az letrozol-kezelés befejezését követő 30 napon belül (a kezelés medián időtartama 5 év) illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3 év): műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).

A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.

Vázizom-rendszerre vonatkozó mellékhatások

Az adjuváns környezetből származó, a vázizom-rendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2. táblázatot.

A kiterjesztett adjuváns környezetben a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napon belül lényegesen több, letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év volt a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyedi esetekben beszámoltak letrozol túladagolásról.

A túladagolásra specifikus kezelés nincs. Szükség szerint tüneti, szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, hormonantagonisták és rokon anyagok, aromatázgátló, ATC kód: L02BG04

Farmakodinámiás hatások

Az ösztrogén okozta stimuláló hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzális nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim hatására képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatban az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.

A letrozol nem-szteroid aromatázgátló. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 alegység hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.

Egészséges posztmenopauzális nőkben a letrozol egyszeri 0,1; 0,5 és 2,5 mg adagja az ösztron, ill. ösztradiol szérum szintjét 75-78, ill. 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48-78 óra múlva érhető el.

Előrehaladott emlőcarcinomás posztmenopauzális nőbetegekben a napi 0,1-5,0 mg adag az ösztradiol, ösztron és ösztronszulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75-95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5 mg és annál nagyobb adagok esetén sok esetben az ösztron és ösztronszulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén szuppressziót okoztak. Az ösztrogén szupressziója a kezelés során valamennyi beteg esetében végig fennmaradt.

A letrozol igen specifikusan gátolja az aromatáz aktivitást. A mellékvese szteroid szintézisét nem befolyásolja. A plazma kortizol, aldoszteron, 11-dezoxikortizol, 17-hidroxi-progeszteron, ACTH szintje és a renin aktivitás nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1-5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegekben. A 0,1; 0.25; 0,5; 1; 2,5; illetve 5 mg napi dózisú 6 és 12 hetes kezelés után elvégzett ACTH stimulációs teszt nem mutatta a kortizol-, illetve aldoszterontermelés csökkenését. Glükokortikoid vagy mineralokortikoid pótlásra tehát nincs szükség.

Egészséges posztmenopauzális nőkben egyszeri napi 0,1, ill. 0,5, ill. 2,5 mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás az androszténdion plazmaszintjében napi 0,1-5 mg napi adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegekben nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3-felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.

Adjuváns kezelés

BIG 1-98 vizsgálat

A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős-vak klinikai vizsgálat volt, melyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe: A. tamoxifen 5 éven keresztül, B. letrozol 5 éven keresztül, C. tamoxifen 2 éven keresztül, majd ezt követően letrozol 3 éven keresztül, D. letrozol 2 éven keresztül, majd ezt követően tamoxifen 3 éven keresztül.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegség-mentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.

Hatásossági eredmények 26 hónapos medián követési időtartam mellett

A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24 hónapos medián kezelési időtartam és 26 hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32 hónapos medián kezelési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett.

Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol és 81,4% volt a tamoxifen esetén.

4. táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián követési időtartam mellett és 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

	Elsődleges fő analízis
	Medián követési idő 26 hónap			Medián követési idő 60 hónap
	letrozol N = 4003	Tamoxifen N = 4007	HR 1 (95%-os CI) P	letrozol N = 4003	Tamoxifen N = 4007	HR 1 (95%-os CI) P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2)	351	428	0,81 (0,70, 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77, 0,96) 0,008
Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum 1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.

Hatásossági eredmények 73 hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)

A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA), amit a monoterápiás karok eredményeivel végeztek, a letrozol monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, klinikailag megfelelő és protokoll-specifikus, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).

5. táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 73 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

	letrozol N = 2463	Tamoxifen N = 2459	Relatív hazárd 1 (95%-os CI)	P-érték
Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges) 2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
A DFS cenzúrázott analízise 3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Az OS cenzúrázott analízise 3	303	338	0,82 (0,70; 0,96)
1 Lograng-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva

Szekvenciális kezelések analízise (STA)

A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb-e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben.

6. táblázat A betegségmentes túlélés Szekvenciális kezelések analízise a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

	N	Események száma 1	Relatív hazárd 2	(97,5%-os konfidencia intervallum)	Cox-modell P-érték
[Letrozol→]Tamoxifen	1460	160	0,92	(0,72; 1,17)	0,42
Letrozol	1463	178
1 Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazására korrigálva

A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelések analíziseinek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben (7. táblázat).

7. táblázat A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)

	Letrozol→Tamoxifen	Letrozol
A betegek száma	1540	1546
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	236	248
Relatív hazárd 1 (99%-os CI)	0,96 (0,76; 1,21)
	Letrozol→Tamoxifen	Tamoxifen 2
A betegek száma	1540	1548
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	236	269
Relatív hazárd 1 (99%-os CI)	0,87 (0,69; 1,09)
1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 624 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra.

D2407-vizsgálat

A D2407-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, forgalomba helyezést követő biztonságossági vizsgálat, amit úgy terveztek, hogy összehasonlítja a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelésnek a csontok ásványianyag sűrűségére (BMD) és a szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2 évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3 évig tartó letrozol-kezelés követ.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc BMD (L2-L4) medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt, 0,3%-os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2 éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T-score: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).

A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc esetén észleltekhez, csak kevésbé voltak kifejezettek.

A 2 éves időszak alatt a törések arányában nem volt szignifikáns különbség a kezelések között – 15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.

A tamoxifen-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol-karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5-6 évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol vagy placebo-kezelésre.

A DFS volt az elsődleges végpont, amit a loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.

Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián követési idő mellett végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%-kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45, 0,76; p = 0,00003). A DFS-ben mutatkozó, a letrozolnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt észleltek, tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (letrozol 51 haláleset; placebo 62; relatív hazárd 0,82; 95%-os CI 0,56, 1,19).

Ennek következtében az első időközi analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, és az Adat- és Biztonságosságfigyelő bizottság szerint azokat a placebo-karon lévő betegeket, akik azt szerették volna, át lehetett állítani letrozolra (feltéve, hogy a vizsgálat nyílttá tételének időpontjában betegségmentes állapotban voltak). A placebo-karon lévő betegek több mint 60%-a alkalmas volt a letrozolra történő átállításra, és döntött is amellett (vagyis a késői kiterjesztett adjuváns populáció). A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról letrozolra állítottak át a tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után, melynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány 12–106 hónap). A letrozol-kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián követés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.

8. táblázat Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)

	Medián követési idő 28 hónap				Medián követési idő 62 hónap
	Letrozol N = 2582	Placebo N = 2586	HR (95%-os CI)2 P-érték		Letrozol N = 2582	Placebo N = 2586		HR (95%‑os CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003		209 (8,1%)	286 (11,1%)		0,75 (0,63; 0,89)
4 éves DFS ráta	94,4%	89,8%			94,4%	91,4%
Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást
Események	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0,62 (0,49, 0,78)		344 (13,3%)	402 (15,5%)		0,89 (0,77, 1,03)
5 éves DFS ráta	90,5%	80,8%			88,8%	86,7%
Távoli metastasisok
Események	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44, 0,84)		142 (5,5%)	169 (6,5%)		0,88 (0,70, 1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0,82 (0,56, 1,19)	236 (9,1%)		232 (9,0%)		1,13 (0,95; 1,36)
Halálesetek 4	- -	- -	- -	236 5 (9,1%)		170 6 (6,6%)		0,78 (0,64, 0,96)

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum

¹ Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.

² Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.

³ A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák.

⁴ Feltáró analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.

⁵ Medián követési idő 62 hónap.

⁶ Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták letrozollal, mint placebóval. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év elteltével, a teljes csípő csontsűrűségben volt tapasztalható (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs placebo 2,0%-os medián csökkenés).

Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.

Az életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála egyetlen domén-pontszámában sem. A MENQOL skála individuális tüneteit vizsgálva, a placebót kapókhoz képest letrozolt kapó nők közül lényegesen több nyugtalankodott azok miatt a tünetek miatt (általában a kezelés első évében), amelyek az ösztrogénszármazék következményei voltak — hőhullámok és hüvelyszárazság. Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban aggasztotta a betegeket, az izomfájdalom volt.

Neoadjuváns kezelés

Háromszázharminchét, posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel egy kettős-vak vizsgálatot (P024) végeztek, akiket random módon vagy 4 hónapig 2,5 mg letrozol-kezelésre vagy 4 hónapig tamoxifen-kezelésre soroltak be. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, míg ez a tamoxifen-karon 36% volt (P < 0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P = 0,04) és mammográfiával is letrozol 34% vs tamoxifen 16%, P < 0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P = 0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen). A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős vak vizsgálatban a 2,5 mg letrozolt hasonlították össze 20 mg tamoxifennel előrehaladott emlőcarcinomás posztmenopauzális nőknél, mint első vonalbeli kezelést. 907 nőnél a letrozol hatásosabb volt a progresszióig eltelt időtartamban (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválaszban, a kezelés melletti kiújulásig eltelt időben és a klinikai javulásban mérve.

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat 32 hónapos medián időtartamú követés eredményei

Változó	Statisztikai paraméterek	letrozol n=453	Tamoxifen n=454
Progresszióig eltelt idő	Medián (95% Cl a mediánra)	9.4 hónap (8.9, 11.6 hónap)	6.0 hónap (5.4, 6.3 hónap)
	Relatív hazárd (95% Cl a relatív hazárdra) p-érték	0.72 (0.62, 0.83) < 0.0001
Objektív válaszarány	CR+PR (95% Cl az arányra)	145 (32%) (28, 36%)	95 (21%) (17, 25%)
	Esélyhányados (95% Cl az esélyhányadosra) p-érték	1.78 1.32, 2.40) 0.0002

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült-e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1 hónap volt letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegekben és 8,3 hónap letrozol és 4,6 hónap tamoxifen esetében a zsigeri metasztázisos betegekben.

A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol

mellett 34 hónap, míg tamoxifen mellett 30 hónap volt (logrank teszt; p = 0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatban a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőcarcinomában szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p = 0,07). A 2,5mg letrozol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24 % vs. 16 %, p = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,04) tekintetében. A teljes túlélés tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,2).

A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,06). A 2,5 mg letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p = 0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p = 0,003) és a túlélés (p = 0,002) tekintetében.

Férfi emlőrák

A letrozol emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a gyomor-bélrendszerből (átlagos abszolút biológiai hasznosulása: 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián t_max: 1 óra éhgyomorra vs. 2 óra tele gyomorra; átlag C_max: 129±20,3 nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7±18,6 nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.

Megoszlás

A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz (55%).

A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak 80%-a. 2,5 mg ^l4C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának 82%-a a változatlan vegyületé volt.

A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Steady state állapotban a megoszlási térfogata kb. l,87±0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Cl_m⁼ 2,1 l/óra), amely a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb jelentéktelen, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renalis, ill. széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkéntesekben 2,5 mg ^l4C-vel jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-a vizeletben, 3,8±0,9%-a a székletben ürült két héten belül. A vizelet radioaktivitás legalább 75%-a, ami 216 óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a) a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-a két nem azonosított metabolitoknak és 6%‑a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2 nap. Napi 2,5 mg adása után a steady-state állapot 2-6 hét alatt áll be. A steady-state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7-szer magasabb, mint egyetlen 2,5 mg-os adag bevétele után; ez 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis kiváltotta plazmakoncentráció alapján számított értéknél, ami arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady-state érték később állandó marad, arra következtethetünk, hogy akkumuláció nem következik be. Az életkor a letrozol farmakokinetikáját nem befolyásolja.

Speciális betegcsoportok

Időskorúak

Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Egy különféle vesefunkciójú (24 órás kreatinin-clearance: 9-116 ml/perc) 19 önkéntesen végzett vizsgálatban egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott.

Májkárosodás

Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek, a közepesen beszűkült májfunkciójú betegekben (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normál májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett. Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrhosisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child-Pugh C stádium) esetében hasonlította össze egyszeri orális alkalmazást követően egészséges önkéntesekkel (n = 8). A 8 egészséges kontrollhoz képest az AUC 95%-kal, míg a t_1/2 187%-kal volt magasabb. A letrozol tehát óvatosan, a terápiás haszon/kockázat arány mérlegelését követően adható ilyen betegeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Számos preklinikai toxikológiai vizsgálat történt különféle állatfajokban szisztémás vagy célszerv toxicitás jelei nélkül.

Rágcsálókban akut toxicitás kismértékű jelei voltak észlelhetők 2000 mg/kg-ig terjedő adagok mellett. Kutyákban a 100 mg/kg dózis közepes toxikus hatást mutatott.

12 hónapos ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során patkányokban és kutyákban a fő hatások a gyógyszer farmakológiai hatásának voltak tulajdoníthatóak. Mindkét fajban a mellékhatásmentes dózis 0,3 mg/kg volt.

A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy 104 hetes, patkányokon végzett karcinogenitási tesztben a hím állatokban semmiféle, a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedés nem volt. A nőstény állatokban mind a benignus, mind a malignus emlőrák incidenciája csökkent valamennyi letrozol dózis hatására.

A letrozol a klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embryotoxicus és foetotoxicus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformatiók, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformatiók megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy vajon ez a letrozol farmakológiai hatásával (az ösztrogén bioszintézis gátlásával), vagy saját közvetlen hatásával állt kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz (E460)

hidegenduzzadó kukoricakeményítő

A tipusú karboximetil-keményítő-nátrium

magnézium-sztearát (E572)

kolloid szilícium-dioxid (E551)

Tabletta bevonat:

makrogol (PEG 8000)

talkum (E553b)

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (El71)

sárga vas-oxid (El72)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

2. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 vagy 100 db tabletta dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alvogen IPCo S.ar.l

5, rue Heienhaff,

L-1736 Senningerberg

Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-21647/01 10x

OGYI-T-21647/02 28x

OGYI-T-21647/03 30x

OGYI-T-21647/04 60x

OGYI-T-21647/05 90x

OGYI-T-21647/06 100x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 3.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. június 11.