LETROZOLE TEVA 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Letrozole Teva 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg letrozol filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

60,42 mg laktózt és 0,02 mg tartrazin alumínium sót (E102) is tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sötétsárga, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „93”, a másik oldalán mélynyomású „B1” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

• Hormonreceptor-pozitív, invazív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.

• Olyan posztmenopauzában lévő nők hormondependens invazív emlőrákjának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik a megelőző 5 éven keresztül standard adjuváns tamoxifen kezelésben részesültek.

• Előrehaladott stádiumú hormon-dependens emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.

• Olyan előrehaladott stádiumú emlőrákos nők kezelése relapszust vagy a betegség progresszióját követően, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális endokrin státuszba, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerrel kezeltek.

• Hormonreceptor-pozitív, HER-2 negatív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzális nők neoadjuváns kezelése, ha a kemoterápia nem megfelelő és azonnali műtét nem javallt.

A hormonreceptor negatív emlőrákban szenvedő betegeknél a hatásosságot nem igazolták.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idős betegek

A Letrozole Teva ajánlott adagja naponta egyszer 2,5 mg. Idős korban nincs szükség adagmódosításra.

Előrehaladott stádiumú, illetve áttétes betegek esetében a letrozol-kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.

Adjuváns vagy kiterjesztett adjuváns terápia esetén a letrozol-kezelés 5 évig, illetve a daganat kiújulásáig (amelyik előbb bekövetkezik) javasolt.

Adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Neoadjuváns környezetben a letrozollal végzett kezelés a tumorméret optimális csökkenésének elérése érdekében 4–8 hónapig folytatható. Ha a válaszreakció nem megfelelő, a Letrozole Teva-val végzett kezelést abba kell hagyni, és műtétet kell betervezni, és/vagy meg kell beszélni a beteggel a további kezelési lehetőségeket.

Gyermekek és serdülők

A Letrozole-Teva alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 17 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Vesekárosodás

Azon veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 10 ml/perc, nincs szükség a letrozol adagjának módosítására.

Nincs elegendő adat azon veseelégtelenségben szenvedő esetekre vonatkozóan, akiknél a kreatinin‑clearance értéke 10 ml/perc alatti (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe, illetve közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs szükség a letrozol dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium) szoros felügyeletet igényelnek (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Letrozole Teva-t szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni.

A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha azonban ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2‑3 órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.

Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni, mert az ajánlott napi 2,5 mg-os dózis feletti adagoknál nagy arányú szisztémás expozíció volt megfigyelhető (lásd 5.2 pont).

1. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Premenopauzális endokrin státusz.

• Terhesség (lásd 4.6 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

1. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Menopauzális státusz

A bizonytalan menopauzális státuszú betegek esetében a letrozol-kezelés megkezdése előtt a luteinizáló hormon- (LH), a folliculus-stimuláló hormon- (FSH) és/vagy az ösztradiolszinteket meg kell határozni a menopauzális státusz egyértelmű megállapítása céljából. Csak a posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak letrozolt.

Vesekárosodás

A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegnél. Az ilyen betegek esetében a letrozol beadása előtt alaposan mérlegelni kell a potenciális előny/kockázat arányt.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a gyógyszer szisztémás expozíciója és terminális felezési ideje megközelítőleg 2-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).

Csontokra gyakorolt hatások

A letrozol hatásosan csökkenti az ösztrogénszintet. Azon nők esetében, akiknek a kórtörténetében osteoporosis és/vagy csonttörés szerepel, vagy akiknél fokozott az osteoporosis kockázata, az adjuváns és kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt az előírásoknak megfelelő csontsűrűség-vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával, és monitorozni kell az osteoporosis kialakulását a letrozollal végzett kezelés alatt és után. A beteg biztonságossági profiljától függően adjuváns környezetben a szekvenciális terápiás protokoll (2 évig letrozol, amit 3 évig tamoxifen adása követ) szintén mérlegelhető (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogén tartalmú kezelésekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Laktóz

Örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Tartrazin

Ez a gyógyszer tartrazint (E 102) tartalmaz, és allergiás reakciókat okozhat.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozol metabolizmusát részben a CYP2A6 és a CYP3A4 mediálja. A cimetidin, a CYP450-enzimek gyenge és nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációit. A potens CYP450-inhibitorok hatása nem ismert.

Ez idáig nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a letrozolt ösztrogénekkel vagy a tamoxifenen kívüli más, daganatellenes szerekkel kombinációban történő alkalmazásával. A tamoxifen és más antiösztrogének vagy ösztrogéntartalmú kezelések csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Emellett a tamoxifen letrozollal történő egyidejű alkalmazásáról kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol tamoxifennel, más antiösztrogénekkel vagy ösztrogénekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.

A letrozol in vitro gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et, de ennek klinikai relevanciája ismeretlen. Ily módon a letrozol csak óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl. fenitoin, klodiprogél).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopauza időszakában lévő vagy fogamzóképes nők

Csak az egyértelműen meghatározott posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatnak letrozolt (lásd 4.4 pont). Mivel vannak olyan nőkről szóló beszámolók, akiknél a kezelés megkezdésekor a nyilvánvaló posztmenopauzális státusz ellenére a letrozol-kezelés alatt visszaáll az ovarium működés, az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, amelyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labiális fúzió, kétértelmű nemi szervek), a letrozol terhesség alatt történő alkalmazása kongenitális malformációkat okozhat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A letrozol adása ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol és a letrozol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A letrozol adása ellenjavallt a szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. A megnövekedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt indukálhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A letrozol kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során fáradtságot és szédülést figyeltek meg, nem gyakran pedig aluszékonyságot jelentettek, óvatosság tanácsolt gépjárművezetés vagy a gépek kezelése során.

1. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Metasztatizáló emlődaganat kezelése esetén az esetek körülbelül egyharmadában és adjuváns kezelés során, valamint a kiterjesztett adjuváns kezelés mellett az esetek kb. 80%-ában léptek fel mellékhatások. A mellékhatások többsége a kezelés első néhány hetében alakult ki.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, fáradtságérzet, fokozott verítékezés és émelygés.

További fontos mellékhatások, amelyek a letrozol-kezelés mellett alakulhatnak ki, a következők: csontvázat érintő események, mint például az osteoporosis és/vagy csonttörések, valamint a cardiovascularis események (beleértve a cerebrovascularis és a thromboemboliás eseményeket is). Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisági kategóriái az 1. táblázatban kerültek leírásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A letrozol okozta mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból gyűjtött adatokon alapul.

Az 1. táblázat a letrozol azon mellékhatásait ismerteti, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek:

1. táblázat

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, a következő szabály szerint:

Nagyon gyakori ≥1/10; Gyakori ≥1/100‑<1/10; Nem gyakori ≥1/1000–<1/100; Ritka ≥1/10 000‑<1/1000; Nagyon ritka <1/10 000; Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hypercholesterinaemia
Gyakori:	csökkent étvágy, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	depresszió
Nem gyakori:	szorongás (beleértve az idegességet), ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	fejfájás, szédülés
Nem gyakori:	aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia, beleértve a paraesthesia-t, hypesthesia), dysgeusia, cerebrovascularis történések, carpalis alagút szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	szürkehályog, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Palpitáció1
Nem gyakori:	Tachycardia, ischaemiás cardialis események (beleértve az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó anginát, a műtétet igénylő anginát, a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hőhullámok
Gyakori	hypertonia
Nem gyakori:	thrombophlebitis (beleértve a felületes és a mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka:	tüdőembólia, artériás thrombosis, agyi infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	émelygés, dyspepsia1, székrekedés, abdominalis fájdalom, hasmenés, hányás
Nem gyakori:	szájszárazság, stomatitis1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:	a májenzimek értékének emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság
Nem ismert	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	hyperhidrosis
Gyakori:	alopecia, bőrkiütések (közte erythematosus, maculopapularis, psoriasiform és vesicularis bőrkiütés), bőrszárazság
Nem gyakori:	pruritus, csalánkiütés
Nem ismert:	angioedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	ízületi fájdalom
Gyakori:	izomfájdalom, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis
Nem gyakori	tendinitis
Ritka	ínszakadás
Nem ismert:	pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	gyakori vizelés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	hüvelyi vérzés
Nem gyakori:	hüvelyi váladékozás, vulvovaginalis szárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	fáradtság (beleértve az astheniát és a rossz közérzetet)
Gyakori:	perifériás oedema, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	általános oedema, láz, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	megnövekedett testtömeg
Nem gyakori:	csökkent testtömeg

¹ Gyógyszer okozta mellékhatásokról csak metasztatizáló környezetben számoltak be.

Az adjuváns kezelési környezetben bizonyos mellékhatásokról észrevehetően eltérő gyakorisággal számoltak be. Az alábbi táblázatok a letrozol és a tamoxifen monoterápia közötti lényeges különbségekkel és a letrozol-tamoxifen szekvenciális kezeléssel végzett terápiával kapcsolatosan nyújtanak információkat:

2. táblázat: Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia – a jelentős

különbségeket mutató nemkívánatos események

	Letrozol, incidencia arány		Tamoxifen, incidencia arány
	N = 2448		N = 2447
	A kezelés alatt (medián 5 év)	Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)	A kezelés alatt (medián 5 év)	Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
Csonttörés	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosis	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Thromboemboliás események	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Myocardialis infarctus	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Megjegyzés: „A kezelés alatt” időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30 napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot. A különbségek a kockázati arányokból és a 95%‑os konfidencia intervallumokból adódtak.

3. táblázat: Szekvenciális kezelés versus letrozol monoterápia – a jelentős különbségeket mutató nemkívánatos események

	Letrozol monoterápia	Letrozol‑>tamoxifen	Tamoxifen‑>Letrozol
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 év	2 év‑>3 év	2 év‑>3 év
Csonttörések	10,0%	7,7%*	9,7%
Endometrium proliferációs kórképek	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,6%	41,7%**	43,9%**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Lényegesen kevesebb, mint a letrozol monoterápia mellett ** Lényegesen több, mint a letrozol monoterápia mellett Megjegyzés: A bejelentési időszak a kezelés alatt vagy a kezelés leállítása utáni 30 napon belül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Cardiális mellékhatások

Adjuváns környezetben, a 2. táblázatban foglalt adatok mellett, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napon belül (a kezelés medián időtartama 60 hónap plusz 30 nap) a letrozol, illetve a tamoxifen esetén: műtétet igénylő angina (1,0% vs. 1,0%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).

A kiterjesztett adjuváns környezetben, az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be a kezelés alatt vagy a letrozol kezelés befejezését követő 30 napon belül (a kezelés medián időtartama 5 év) illetve a placebo esetén (a kezelés medián időtartama 3 év): műtétet igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan kialakuló vagy súlyosbodó angina (1,4% vs. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9% vs. 0,3%); stroke/transiens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).

A *-gal jelzett események statisztikailag szignifikáns módon különböztek a két terápiás karon.

Vázizom-rendszerre vonatkozó mellékhatások

Az adjuváns környezetből származó, a vázizom-rendszerre vonatkozó biztonságossági adatokért kérjük, nézze meg a 2. táblázatot.

A kiterjesztett adjuváns környezetben a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napon belül lényegesen több letrozollal kezelt betegnél észleltek csonttöréseket vagy osteoporosist (csonttörés 10,4% és osteoporosis 12,2%), mint a placebo-karon lévő betegek között (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év volt a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyedi esetekben beszámoltak letrozol túladagolásról.

A túladagolásra specifikus kezelés nem ismert, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, hormonantagonisták és rokon anyagok: aromatázgátlók

ATC kód: L02B G04

Farmakodinámiás hatások:

Az ösztrogén okozta növekedésstimuláló hatások kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogének jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogének főleg az aromatáz enzim hatására képződnek, amely a mellékvese-androgéneket – elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatban ennél fogva az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.

A letrozol egy nem szteroid-típusú aromatázgátló. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 alegység hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, aminek az eredményeképp az ösztrogén bioszintézise valamennyi szövetben csökken, ahol ez az enzim jelen van.

Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri 0,1 mg-os; 0,5 mg-os és 2,5 mg-os adagban a szérum ösztronszintjét 75, 78 százalékkal, az ösztradiol szérumszintjét 78 százalékkal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48‑78 óra múlva következik be.

Előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nőbetegeknél a napi 0,1 mg‑5 mg-os adag az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegnél 75‑95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5 mg és annál nagyobb adagok esetén sok esetben az ösztron és ösztron-szulfát értékek a kimutathatóság határa alatt vannak, ami jelzi, hogy ezekkel az adagokkal erősebb ösztrogén szuppressziót értek el. Az ösztrogén szuppressziója valamennyi ilyen beteg kezelése során mindvégig fennmaradt.

A letrozol nagyon specifikusan gátolja az aromatáz aktivitást. Az adrenális szteroidszintézis károsodását nem figyelték meg. A kortizol, az aldoszteron, a 11-dezoxikortizol, a 17-hidroxi-progeszteron, a plazma ACTH-szint vagy a plazma reninaktivitás klinikailag releváns megváltozását nem észlelték a napi 0,1‑5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegeknél. A napi 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; illetve 5 mg dózisokkal 6 és 12 hétig végzett kezelés után elvégzett ACTH stimulációs teszt nem utalt a kortizol-, vagy aldoszterontermelés csökkenésére. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra ezért nincs szükség.

Nem figyeltek meg változásokat egészséges posztmenopauzában lévő nőknél 0,1 mg; 0,5 mg; illetve 2,5 mg letrozol egyszeri adása után az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációjában, vagy posztmenopauzában lévő betegeknél napi 0,1 mg‑5 mg napi adagok mellett a plazma andoszténdion koncentrációkban, ami arra utal, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok akkumulációjához. A letrozol kezelés nem változtatja meg a betegeknél a plazma LH és FSH szinteket és a TSH-, T4-szintek és T3-felvétel alapján mért pajzsmirigyfunkciót sem.

Adjuváns kezelés

BIG 1-98 vizsgálat

A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős-vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 rezektált, hormonreceptor-pozitív korai emlődaganatos, posztmenopauzális nőbeteget randomizáltak a következő kezelések valamelyikébe:

A. tamoxifen 5 éven keresztül, B. letrozol 5 éven keresztül, C. tamoxifen 2 éven keresztül, majd ezt követően letrozol 3 éven keresztül, D. letrozol 2 éven keresztül, majd ezt követően tamoxifen 3 éven keresztül.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegség-mentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegség-mentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák recidíváig eltelt idő voltak.

Hatásossági eredmények 26 és 60 hónapos medián követési időtartam mellett

A 4. táblázatban lévő adatok az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis - PCA) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar adatai (A és B), valamint a két átállított kar adatai (C és D) alapján, 24 hónapos medián kezelési időtartam és 26 hónapos medián követési időtartam mellett, valamint 32 hónapos medián kezelési időtartam és 60 hónapos medián követési időtartam mellett.

Az 5 éves betegségmentes túlélési arány 84% volt a letrozol, és 81,4% volt a tamoxifen esetén.

4. táblázat: Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos medián követési időtartam mellett és 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = kezelni szándékozott populáció)

Elsődleges fő analízis
	Medián követési idő 26 hónap			Medián követési idő 60 hónap
	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95% CI) P	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95% CI) P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll definíció2)	351	428	0,81 (0,70, 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77, 0,96) 0,008
Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	330	374	0,87 (0,75, 1,01)

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum

¹ Log rank-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.

² DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás korábbi tumoros esemény nélkül.

Hatásossági eredmények 96 hónapos medián követési időtartam mellett (csak a monoterápiás kar)

A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA), amit a monoterápiás karok eredményeivel végeztek, a letrozol monoterápia hatásosságának a tamoxifen monoterápia hatásosságához viszonyított, klinikailag megfelelő és protokoll-specifikus, hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).

5. táblázat: Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 96 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)

	Letrozol N=2463	Tamoxifen N=2459	Relatív hazárd1 (95% CI)	P-érték
Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges)2	626	698	0,87 (0,78, 0,97)	0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)	301	342	0,86 (0,74, 1,01)	0,06
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás	393	436	0,89 (0,77, 1,02)	0,08
A DFS cenzúrázott analízise3	626	649	0,83 (0,74, 0,92)
Az OS cenzúrázott analízise3	393	419	0,81 (0,70, 0,93)

¹ Log rank-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.

² DFS események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, összmortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.

³ Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva

Szekvenciális kezelések analízise (STA)

A szekvenciális kezelések analízise a BIG 1-98 vizsgálat második elsődleges kérdésére irányult, nevezetesen, hogy az egymás után következő tamoxifen és letrozol jobb‑e, mint a monoterápia. Az átállítástól számítva a monoterápia vonatkozásában nem volt jelentős különbség a DFS‑ben, OS‑ben, SDFS‑ben vagy DDFS‑ben (lásd 6. táblázat.

6. táblázat: A betegségmentes túlélés szekvenciális kezelési analízise a letrozol, mint első

endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

	N	Események száma1	Relatív hazárd2	(97,5%-os konfidencia intervallum)	Cox-modell P-érték
[Letrozol →]Tamoxifen	1460	254	1,03	(0,84, 1,26)	0,72
Letrozol	1464	249

¹ Protokoll definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.

² A kemoterápia alkalmazására korrigálva

A randomizációtól számítva a páronkénti összehasonlításokig a szekvenciális kezelési analízisek egyikében sem volt jelentős különbség a DFS-ben, OS-ben, SDFS-ben vagy DDFS-ben (7. táblázat).

7. táblázat: A betegségmentes túlélés randomizációtól számított Szekvenciális kezelések analízisei (STA-R) (ITT STA-R populáció)

	Letrozol → Tamoxifen	Letrozol
A betegek száma	1540	1546
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	330	319
Relatív hazárd1 (99%-os CI)	1,04 (0,85; 1,27)
	Letrozol → Tamoxifen	Tamoxifen2
A betegek száma	1540	1548
DFS eseményekkel bíró betegek száma (protokoll definíció)	330	353
Relatív hazárd1 (99%-os CI)	0,92 (0,75, 1,12)

¹ A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva

² A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven átállítottak letrozolra.

D2407-vizsgálat

A D2407-vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrumos, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat, amit arra terveztek, hogy összehasonlítsa a letrozollal és tamoxifennel végzett adjuváns kezelés csontok ásványi anyag sűrűségére (BMD) és szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget soroltak random módon az 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy a 2 évig tartó tamoxifen-kezelésre, amit 3 évig tartó letrozol kezelés követett.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség volt az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc (L2-L4) BMD 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon észlelt 0,3%-os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan beteg sem vált osteoporosisossá a 2 éves kezelés alatt, akinek a vizsgálat megkezdésekor normális volt a BMD-je, és csak egyetlen, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T-score: -1,9) alakult ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi értékeléssel történt minősítés).

A teljes csípő BMD esetén az eredmények hasonlóak voltak a lumbalis gerinc kapcsán észleltekhez, de kevésbé voltak kifejezettek.

A kezelések között nem volt szignifikáns különbség a törések arányában; –15% a letrozol-karon és 17% a tamoxifen-karon.

A tamoxifen-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24. havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol-karon az összkoleszterinszint az idő múlásával viszonylag állandó maradt, ami minden időpontban a tamoxifennek kedvező, statisztikailag szignifikáns különbséget eredményezett.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrumos, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17) több, mint 5100 receptor-pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú, elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifennel végzett (4,5‑6 éves) adjuváns kezelés befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol- vagy placebo-kezelésre.

A betegségmentes túlélés volt az elsődleges végpont, amit a loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.

Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián követési idő mellett végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%-kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (relatív hazárd 0,58; 95%-os CI 0,45, 0,76; p = 0,00003). Tekintet nélkül a nyirokcsomó státuszra, a letrozolt találták előnyösebbnek. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség a kezelések között: letrozol: 51 halálozás; placebo 62 halálozás; relatív hazárd: 0,82; 95%-os CI 0,56, 1,19).

Következésképpen, az első időközi analízis után a vizsgálat vak jellegét megszüntették, így az nyílt elrendezésben folytatódott, és a placebo-karon lévő betegeknek megengedték, hogy legfeljebb 5 évig átálljanak letrozolra. A placebo-karon lévő alkalmas (a vak jelleg megszüntetésekor betegségmentes) betegek több, mint 60%-a választotta a letrozolra való átállást. A végső analízisbe 1551 olyan nőt vontak be, akiket placebóról letrozolra állítottak át a tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után, amelynek medián időpontja 31 hónap volt (tartomány: 12–106 hónap). A letrozol kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián követési időnél végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.

8. táblázat: Betegségmentes és teljes túlélés (módosított ITT populáció)

	Medián követési idő 28 hónap			Medián követési idő 62 hónap
	Letrozol N=2582	Placebo N=2586	HR (95% CI)2 P-érték	Letrozol N=2582	Placebo N=2586	HR (95% CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63, 0,89)
4 éves DFS ráta	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
Betegségmentes túlélés3, beleértve az összmortalitást
Események	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0,62 (0,49, 0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77, 1,03)
5 éves DFS ráta	90,5%	80,8%		88,8%	86,7%
Távoli metasztázisok
Események	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44, 0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70, 1,10)
Teljes túlélés
Halálozások	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0,82 (0,56, 1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1,13 (0,95, 1,36)
Halálozások4	--	--	--	2365 (9,1%)	1706 (6,6%)	0,78 (0,64, 0,96)

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum

¹ Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át, vagyis azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.

² Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.

³ A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák.

⁴ Exploratív analízis, a követési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.

⁵ Medián követési idő 62 hónap.

⁶ Medián követési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

Az MA-17 csont alvizsgálatban, ahol egyidejűleg kalcium és D-vitamin adás történt, a letrozollal a csontsűrűség kezdeti állapothoz viszonyított nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták, mint a placebóval. Az egyetlen statisztikailag szignifikáns különbséget 2 év elteltével tapasztalták a teljes csípő csontsűrűségében (letrozol 3,8%-os medián csökkenés vs. placebo 2,0%-os medián csökkenés).

Az MA-17 lipid alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a letrozol és a placebo között a teljes koleszterinszint, illetve bármely lipidfrakció tekintetében.

Az aktualizált életminőség alvizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelések között a fizikai komponensek összpontszámában vagy a mentális komponensek összpontszámában, de az SF-36 skála bármely domén-pontszámában sem. A MENQOL skálával vizsgálva a placebo karhoz képest a letrozol karon lévő nők közül lényegesen többet zavartak (általában a kezelés első évében) azok a tünetek, amelyek az ösztrogén-megvonás következményei voltak (hőhullámok és hüvelyszárazság). Az a tünet, ami mindkét karon a legjobban zavarta a betegeket, az izomfájdalom volt, amely a placebo csoport javára statisztikailag szignifikáns mértékű eltérést mutatott.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős-vak vizsgálatot (P024) végeztek 337 posztmenopauzális emlőrákban szenvedő beteggel, akiket vagy 4 hónapig tartó 2,5 mg letrozol-kezelésre vagy 4 hónapig tartó tamoxifen-kezelésre randomizáltak. A vizsgálat megkezdésekor minden betegnek T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR-pozitív stádiumú tumora volt, és a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A fizikális vizsgálatok alapján 55%-os válaszreakció volt a letrozol-karon, és 36% a tamoxifen-karon (P < 0,001). Ezt az eredményt következetesen megerősítették ultrahanggal (letrozol 35% vs. tamoxifen 25%, P = 0,04) és mammográfiával is (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P < 0,001). Összesen a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport betegeinek 35%-a (P = 0,02) esett át emlőmegtartó kezelésen). A 4 hónapos preoperatív kezelési időszak alatt fizikális vizsgálattal a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál és a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál észlelték a betegség progresszióját.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos kettős vak vizsgálatot végeztek, ami a 2,5 mg letrozol és a 20 mg tamoxifen első vonalbeli kezelésként való alkalmazását hasonlította össze előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőknél. 907 nőnél a letrozol hatásosabb volt az (elsődleges végpontként használt) progresszióig eltelt időtartam, valamint az általános objektív terápiás válasz, a kezelés kudarcáig eltelt idő és a klinikai javulás tekintetében.

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja:

9. táblázat: 32 hónapos középértékű nyomon követés eredményei

Változó	Statisztika	Letrozol n = 453	Tamoxifen n = 454
Progresszióig eltelt idő	Középérték	9,4 hónap	6,0 hónap
(középérték 95% CI-je)	(8,9; 11,6 hónap)	(5,4; 6,3 hónap)
kockázati arány (HR)	0,72
(HR 95% CI-je)	(0,62; 0,83)
P-érték	< 0,0001
Objektív válaszarány (ORR)	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
(az arány 95% CI-je)	(28, 36%)	(17, 25%)
Esélyhányados	1,78
(esélyhányados 95% CI-je)	(1,32; 2,40)
P-érték	0,0002

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, az objektív tumorválasz aránya pedig szignifikánsan nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült-e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő a betegség domináns lokalizációjától függetlenül szignifikánsan hosszabb volt letrozol esetében. A progresszióig eltelt idő középértéke 12,1 hónap volt a letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegeknél és 8,3 hónap a letrozol és 4,6 hónap tamoxifen esetében a visceralis metasztázisos betegeknél.

A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelési csoportba vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek körülbelül 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a medián túlélés letrozol mellett 34 hónap, míg tamoxifen mellett 30 hónap volt (log rank teszt; P = 0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek, ami a letrozol két dózisát (0,5 mg és 2,5 mg) hasonlította össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan, korábban antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzában lévő nőknél, akik előrehaladott emlőrákban szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő nem volt szignifikánsan különböző a 2,5 mg letrozollal és a megesztrol-acetáttal végzett kezelés között (p = 0,07). A 2,5 mg letrozol statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p = 0,04), és a terápiás kudarcig eltelt idő (p = 0,04) tekintetében. A teljes túlélés a két csoport között nem különbözött szignifikánsan (p = 0,2).

A második vizsgálatban a terápiás válaszarány nem volt szignifikánsan különböző a 2,5 mg letrozollal és az aminoglutetimiddel kezelt csoportok között (p = 0,06). A 2,5 mg letrozolkezelés statisztikailag szignifikánsan hatásosabb az aminoglutetimidhez képest a progresszióig eltelt idő (p = 0,008), a terápiás kudarcig eltelt idő (p = 0,003) és az összes túlélés (p = 0,002) tekintetében.

Férfi emlőrák

A letrozol emlőrákos férfiaknál történő alkalmazását nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a gyomor-bélrendszerből (átlagos abszolút biológiai hozzáférhetőség: 99,9%). A táplálék kissé csökkenti a felszívódás sebességét (medián t_max: 1 óra éhgyomorra vs. 2 óra jóllakott állapotban; átlagos C_max: 129 ± 20,3 nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7 ± 18,6 nmol/1 teli gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.

Eloszlás

A letrozol plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 60%, a letrozol főleg az albuminhoz kötődik (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmáénak 80%-a. 2,5 mg ¹⁴C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának körülbelül 82%-a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol gyorsan és intenzíven oszlik meg a szövetekben. Egyensúlyi állapotban látszólagos megoszlási térfogata körülbelül l,87 ± 0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol metabolikus eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (CL_m = 2,1 l/óra), amely azonban a máj vérátáramlásához (körülbelül 90 l/óra) képest viszonylag lassú. Azt találták, hogy a citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei képesek arra, hogy a letrozolt ezen metabolittá alakítsák át.

Az egyéb jelentéktelen, nem azonosított metabolitok képződése és a közvetlen renalis, illetve széklettel történő kiválasztás a letrozol teljes eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzában lévő önkénteseknél 2,5 mg ^l4C-vel jelzett letrozol adását követően két héten belül a radioaktivitás 88,2 ± 7,6%-a vizelettel, 3,8 ± 0,9%-a a széklettel ürült. A vizelet radioaktivitás legalább 75%-a, ami legfeljebb 216 óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7 ± 7,8%-a) a karbinol metabolit glükuronidjának, körülbelül 9%-a két nem azonosított metabolitnak és 6%-a a változatlan formában ürülő letrozolnak volt tulajdonítható.

Elimináció

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában körülbelül 2 nap. Napi 2,5 mg adása után az egyensúlyi állapot 2‑6 hét alatt áll be. Egyensúlyi állapotban a plazmakoncentrációk körülbelül 7-szer magasabbak, mint egyetlen 2,5 mg-os adag bevétele után, míg 1,5‑2-szer magasabbak az egyszeri dózis után mért plazmakoncentrációk alapján jósolt egyensúlyi állapot-értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel egyensúlyi állapotban a szintek idővel állandóak, arra lehet következtetni, hogy letrozol folyamatos akkumulációja nem következik be.

Linearitás/nem-linearitás

A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10 mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30 mg), és legfeljebb napi 1,0 mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5 mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30 mg-os orális dózist követően, az AUC értékben az dózis-arányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0 mg) - 1‑2 hónap alatt áll be.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az életkornak nincs hatása a letrozol farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Egy különféle vesefunkciójú (24 órás kreatinin-clearance: 9‑116 ml/perc), 19 önkéntesen végzett vizsgálatban egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott.

A fenti vizsgálaton túl, két pivotális vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (CLcr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187 ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180 ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazma szintjei között egyensúlyi állapotban (c_min).

Továbbá metasztatikus emlőrákban, másodvonalbeli kezelésként végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban nem volt bizonyítható a CLcr vagy a vesefunkció csökkenése letrozol által okozott mellékhatásként.

Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr ≥10 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CLcr <10 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.

Májkárosodás

Egy hasonló vizsgálat során, amelyben különböző mértékű májkárosodásban szenvedő önkéntesek vettek részt, a mérsékelten beszűkült májfunkciójú betegeknél (Child-Pugh score: B) az AUC átlagos értéke 37%-kal magasabb volt, mint az egészségeseknél, de ez még a normális májfunkciójú egyéneknél tapasztalt tartományon belül esett. Egy 8 májcirrhosisos és súlyosan csökkent májműködésű férfi (Child-Pugh score: C) és egészséges önkéntesek (n = 8) esetében az egyszeri orális alkalmazást követően a letrozol farmakokinetikáját összehasonlító vizsgálat során az AUC 95%-kal és a t_1/2 187%-kal emelkedett. A letrozol tehát kellő körültekintéssel, az adott betegre vonatkozó lehetséges előny-kockázat arány mérlegelését követően adható a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szokásos állatfajokon végzett különböző preklinikai biztonságossági vizsgálatok során nem volt szisztémás vagy célszerv-toxicitásra utaló bizonyíték.

Maximum 2000 mg/kg-ig terjedő expozíció mellett rágcsálóknál a letrozol alacsony fokú akut toxicitást mutatott. Kutyáknál a letrozol 100 mg/kg dózisban mérsékelt toxicitásra utaló tüneteket okozott.

Legfeljebb 12 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során patkányoknál és kutyáknál a megfigyelt fő hatásokat a vegyület farmakológiai hatásának lehet tulajdonítani. Mind a két fajban az adverz hatásokat még nem okozó maximális szint 0,3 mg/ttkg volt.

Nőstény patkányokban a szájon át adott letrozol csökkentette a párosodás és terhességek gyakoriságát, és növelte a beágyazódás előtti vetélés gyakoriságát.

A letrozol mutagén potenciálját in vitro és in vivo elemző vizsgálatok eredménye nem utalt bármiféle genotoxikus hatásra.

Egy patkányokon végzett 104 hétig tartó karcinogenitási teszt során hím állatokban a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedést nem észleltek. A nőstény patkányoknál a letrozol összes adagja mellett a benignus és a malignus emlőtumorok csökkent előfordulási gyakoriságát észlelték.

Egy 104 hétig tartó, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban nem találtak a kezeléssel összefüggő tumort hím egerekben. Nőstény egerekben - minden vizsgált letrozol dózis esetében - a jóindulatú theca granulosa sejtes petefészek daganatok általában dózis-függő, emelkedett gyakoriságát figyelték meg. Ezen daganatok kialakulása vélhetőleg az ösztrogénszintézis farmakológiai gátlásának, és a csökkent keringő ösztrogén miatt megemelkedett LH-szintnek az eredménye.

A letrozol klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embryotoxikus és foetotoxikus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformatiók, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformatiók megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy vajon ez a letrozol farmakológiai hatásával (az ösztrogén bioszintézis gátlásával), vagy saját közvetlen hatásával állt kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések azokra korlátozódtak, melyek az ismert, az állatkísérletek alapján a humán alkalmazásra vonatkozóan az egyetlen biztonságossági kérdést jelentő farmakológiai hatással kapcsolatosak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Kukoricakeményítő

Magnézium-sztearát

Laktóz-monohidrát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Tabletták bevonata:

Opadry II 85F32723 Yellow, aminek az összetétele:

Sárga vas-oxid (E172)

Makrogol 3350

Titán-dioxid (E171)

Talkum

Indigókarmin alumínium só (E132)

Poli(vinil-alkohol)

Tartrazin alumínium só (E102)

6.2 Inkompatibilitás

Nem értelmezhető.

6.3 Lejárati idő

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

1. Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVdC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés mérete: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 és 100 db filmtabletta; kórházi kiszerelés: 50 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

1. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen

Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21250/01 (30 db)

OGYI-T-21250/02 (100 db)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. április 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. december 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. november 28.