LEUCOVORIN-TEVA 10 mg/ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Leucovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valamennyi 5, 10, 20, 30 és 50 ml-es üveg 10 mg/ml folinsavat tartalmaz kalcium-folinát formájában.

A 10 mg/ml töménységű Leucovorin-Teva oldatos injekciók oldat hatóanyag tartalma: 50,0 mg (5 ml), 100 mg (10 ml), 200 mg (20 ml), 300 mg (30 ml), ill. 500 mg (50 ml) folsav kalcium-folinát formájában.

Ismert hatású segédanyagok

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 10 ml-es injekciós üvegben

A készítmény 32,64 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegben.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 20 ml-es injekciós üvegben

A készítmény 65,27 mg nátriumot tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegben.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 30 ml-es injekciós üvegben

A készítmény 97,91 mg nátriumot tartalmaz 30 ml-es injekciós üvegben.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 50 ml-es injekciós üvegben

A készítmény 163,18 mg nátriumot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegben.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A kalcium-folinát javasolt:

• A citosztatikus kezelés során a folsav antagonisták (például metotrexát) hatásának ellensúlyozására és a toxicitás csökkentésére, illetve túladagolás esetén felnőttek és gyermekek számára. A citosztatikus kezelés során ezt az eljárást „kalcium-folinát rescue” kezelésnek hívják.

• A citosztatikus kezelés során az 5-fluorouracillal kombinációban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Kizárólag intravénás és intramuszkuláris kezelésre. Intravénás alkalmazás esetén az oldat kalciumtartalma miatt maximum 160 mg kalcium-folinát adható be percenként.

Intravénás alkalmazás esetén a kalcium-folinát a beadás előtt tovább hígítható 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal. Lásd még a 6.3 és a 6.6 részeket is.

Kalcium-folinát „rescue” metotrexát kezelés során:

Mivel a kalcium-folinát „rescue” kezelés adagja nagyban függ a közepes- vagy nagy dózisú metotrexát adásától, a metotrexát terápiás protokoll dönti el a kalcium-folinát kezelés adagját. Az alkalmazás módját és adagját ezért célszerű a metotrexát kezelési protokollban megnézni.

Az alábbi útmutatás illusztrálja a kalcium-folinát „rescue” kezelés menetét felnőttekben, idősekben és gyermekekben.

A kalcium-folinát „rescue” kezelést malabszorpciós szindrómában, vagy más gasztroenterológiai kórképben szenvedő betegek esetében, akiknél az enterális felszívódás nem biztosított, parenteralisan kell alkalmazni. A 25‑50 mg feletti adagokat parenteralisan kell alkalmazni az enteralis felszívódás telítődése miatt.

Folinsav „rescue” szükséges, ha a metotrexát adagja meghaladja az 500 mg/m²-t, és megfontolandó, ha a metotrexát alkalmazott dózisa 100‑500 mg/m² között van.

A kalcium-folinát adagja és a kezelés tartama elsősorban a metotrexát adagjától, a kezelés jellegétől és/vagy a toxikus tünetek megjelenésétől és az egyéni metotrexát kiválasztástól függ. Szabály szerint az első kalcium-folinát adag 15 mg (6‑12 mg/m²), amelyet a metotrexát infúzió megkezdése után 12‑24 (maximum 24) órával adunk. Ugyanezt az adagot ismételjük 6 órás időközönként 72 órán át. Többszöri parenteralis adag után a kezelés per os folytatható.

A kalcium-folinát alkalmazása mellett a metotrexát azonnali kiválasztódását biztosító eljárásokat (így a vizelet mennyiségének fokozása és a vizelet alkalizálása) is alkalmazni kell, melyek a kalcium-folinát „rescue” kezelés integráns részét képezik. A vesefunkciót a naponta végzett szérum kreatinin szint meghatározásával kell monitorozni.

48 órával a metotrexát infúzió megkezdése után a reziduális metotrexát szintet meg kell határozni. Ha a reziduális metotrexát szint >0,5 μmol/l, a kalcium-folinát dózist adaptálni kell a következő útmutatás szerint:

Reziduális metotrexát vér szint 48 órával a metotrexát kezelés megkezdése után	6 óránként kiegészítő kalcium-folinát adagolás szükséges még 48 órán keresztül, vagy míg a metotrexát szintje 0,05 μmol/l alá süllyed
≥0,5 μmol/l	15 mg/m2
≥1,0 μmol/l	100 mg/m2
≥2,0 μmol/l	200 mg/m2

Az 5-fluorouracillal kombinált citosztatikus kezelés során:

Különböző kezelési módokat és dózisokat alkalmaznak, de egyetlen alkalmazott dozírozási formáról sem mutatták ki, hogy optimális lenne.

A következő kezelési módokat alkalmazzák felnőttekben és idősekben előrehaladott vagy metasztatizáló colorectalis karcinómában; a kezelési módok az alábbi példákon keresztül kerülnek bemutatásra. Ezen kombináció alkalmazásáról nincs adat gyermekekben.

Kéthavonta alkalmazott kezelés: A kalcium-folinátot 200 mg/m² dózisban, intravénás infúzióban két óra alatt adják, melyet 400 mg/m² dózisban, bólusban adott 5-fluorouracil, majd 2 egymást követő napon át, 22 órás infúzióban, 600 mg/m² dózisban adott 5-fluorouracil infúzió követ minden két hétben az első és a második napon.

Heti adagolás: 20 mg/m² dózisban adott kalcium-folinát bólus intravénás injekcióban vagy 200‑500 mg/m² intravénás infúzióban 2 óra alatt plusz 500 mg/m² 5-fluorouracil mint intravénás bólus injekció a kalcium-folinát infúzió közepén vagy végén.

Havi adagolás: 20 mg/m² dózisban adott kalcium-folinát bólus intravénás injekcióban vagy 200‑500 mg/m² intravénás infúzióban 2 óra alatt melyet azonnal 425 vagy 370 mg/m² 5-fluorouracil mint intravénás bólus injekció követ 5 egymást követő napon.

Az 5-fluorouracillal alkalmazott kombinációs kezelés során az 5-fluorouracil dózisának és a kezelés mentes időszak hosszának módosítása szükségessé válhat, a beteg állapotának, a klinikai válasznak és a dózist limitáló toxicitásnak a függvényében (lásd 5-fluorouracil alkalmazási előírását). A kalcium-folinát dózisát nem szükséges csökkenteni.

Az ismételt ciklusok számát a klinikusnak kell meghatároznia.

A folsav antagonista trimetrexát, trimetoprim és pirimetamin antidotumai

Trimetrexát toxicitás:

• Megelőzés: A kalcium-folinátot naponta kell alkalmazni a trimetrexát kezelés alatt és 72 órával a trimetrexát utolsó dózisa után. A kalcium-folinát vagy intravénásan 20 mg/m² dózisban 5‑10 perc alatt hat óránként 80 mg/m² napi összdózisban, vagy per os négyszer 20 mg/m² adagban egyenlő időnként elosztva adagolható. A kalcium-folinát napi dózisát a trimetrexát hematológiai toxicitásához kell igazítani.

• Túladagolás (mely a 90 mg/m², vagy ennél magasabb dózisban alkalmazott trimetrexát alkalmazása után lép fel, melyet nem követett kalcium-folinát adagolás): a trimetrexát kezelés leállítása után a kalcium-folinátot 40 mg/m² dózisban, intravénásan adnak 6 óránként 3 napig.

Trimetoprim toxicitás:

• A trimetoprim kezelés leállítását követően, 3‑10 mg/nap kalcium-folinát a normál vérkép helyreállásáig.

Pirimetamin toxicitás:

• Nagy dózisú pirimetamin, vagy hosszabb ideig alkalmazott alacsony dózisú kezelés esetén 5‑50 mg/nap kalcium-folinátot kell párhuzamosan alkalmazni, a perifériás vérkép alapján.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Anaemia perniciosa és egyéb B₁₂ vitaminhiányos anémiák.

Terhesség és szoptatás alatt a kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal való együttes alkalmazására vonatkozóan lásd a 4.6 pontot „Termékenység, terhesség és szoptatás” és a metotrexátot és 5‑fluorouracilt tartalmazó gyógyszerek alkalmazási előírásait.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kalcium-folinát kizárólag intramuszkularisan vagy intravénás injekcióban adható, intratekalisan nem alkalmazható. Intratekalis folinsav adagolás esetén, intratekalis metotrexát túladagolást követően halálos szövődményről számoltak be.

Általános

A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal kizárólag a daganatos betegségek kemoterápiás kezelésében jártas klinikus közvetlen felügyelete mellett alkalmazható.

A kalcium-folinát kezelés elfedheti az anaemia perniciosát és egyéb B₁₂ vitaminhiányból eredő anémiákat.

Számos citosztatikus szer – direkt vagy indirekt DNS szintézis gátlók – makrocitózishoz vezetnek (például hidroxiurea, citarabin, merkaptopurin, tioguanin). Az ilyen jellegű makrocitózis nem kezelendő folinsavval.

Fenobarbitállal, fenitoinnal, pirimidonnal és szukcinimidekkel kezelt epilepsziás betegekben az anti-epileptikus gyógyszerek plazmaszintje csökken, így fokozódhat a rohamok előfordulásának gyakorisága. Ezért az anti-epileptikus gyógyszerek plazmakoncentrációjának monitorozása, szükség esetén pedig a dózis módosítása ajánlott kalcium-folinát kezelés alatt, illetve ezt követően (lásd még a 4.5 pontot „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók”).

Kalcium-folinát/5-fluorouracil

Kalcium-folináttal kombinálva fokozódhat az 5-fluorouracil toxicitása, különösen idős, vagy legyengült betegekben. A leggyakoribb toxikus mellékhatás a leukopenia, a mucositis, stomatitis és a diarrhoea, ami limitálhatja az alkalmazott dózist. Ha az 5-fluorouracilt kalcium-folináttal együtt adjuk, az 5-fluorouracil adagját toxikus tünetek esetén jobban kell csökkenteni, mintha csak önmagában adnánk.

A gasztrointesztinális toxicitás tüneteit mutató betegeknél, a tünetek súlyosságától függetlenül kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát kezelést nem szabad indítani, illetve folytatni, egészen addig, míg a tünetek maradéktalanul el nem múlnak.

Mivel a hasmenés a gasztrointesztinális toxicitás egyik jele lehet, a hasmenéssel jelentkező betegeket szorosan monitorozni kell a panaszok teljes megszűnéséig, mivel a klinikai állapot igen gyorsan romolhat, mely akár halálhoz is vezethet. Amennyiben diarrhoea és/vagy stomatitis lépne fel, ajánlott az 5-FU adagját csökkenteni, amíg a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Különösen azok az idős betegek veszélyeztetettek a toxicitás szempontjából, akik a betegségük miatt csak korlátozott mértékű fizikai aktivitásra képesek. Ezért ezeket a betegeket különös figyelemmel kell követni a kezelés során.

Azoknál az idősebb betegeknél, akik előzetesen sugárkezelésen estek át, tanácsos a kezelést csökkentett dózisú 5-fluorouracillal kezdeni.

A kalcium-folinátot nem szabad 5-fluorouracillal keverni ugyanabban az intravénás injekcióban vagy infúzióban.

A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát kezelést kapó betegek kalcium szintjét monitorozni kell, és ha a szérum kalcium szint alacsony, kalcium pótló készítményeket kell adni.

Kalcium-folinát/metotrexát

A metotrexát toxicitás csökkentésének részleteit lásd a metotrexát alkalmazási előíratában.

A kalcium-folinát nem befolyásolja a metotrexát nem-hematológiai toxikus hatásait, például a szer, és/vagy a metabolitjának kicsapódása okozta nefrotoxicitást. Azon betegek, akiknél a korai metotrexát elimináció elhúzódik, hajlamosabbak a reverzíbilis veseelégtelenség kialakulására és a metotrexát kezeléssel összefüggő összes toxikus állapot is gyakrabban lép fel esetükben, erre vonatkozóan lásd a metotrexát alkalmazási előíratát. A már kialakult, vagy metotrexát indukálta veseelégtelenség esetén a metotrexát kiválasztása megnyúlhat, emiatt szükségessé válhat a kalcium-folinát dózisának emelése és a kezelés idejének meghosszabbítása.

Nagyon nagy kalcium-folinát adagok adása kerülendő, mert ez csökkenti a metotrexát tumorellenes hatását, kivált a központi idegrendszeri tumorok esetében, mert az ismételt kezelés során a kalcium-folinát felhalmozódik.

A csökkent membrántranszport okozta metotrexát rezisztencia esetén a rezisztencia a kalcium-folináttal szemben is fennáll, mert mindkét gyógyszer ugyanazt a transzportrendszert használja.

A folát antagonisták, például a metotrexát véletlen túladagolását orvosi vészhelyzetnek kell tekinteni. A metotrexát adás és a kalcium-folinát „rescue” között eltelt idő növekedésével a kalcium-folinát hatékonysága a toxikus hatások ellen csökken.

Ha kóros laboratóriumi eredményeket vagy a klinikai toxicitás jelét tapasztaljuk, mindig gondolni kell arra az eshetőségre is, hogy a beteg a metotrexáttal kölcsönhatásba lépő egyéb gyógyszert is szed (mely például befolyásolja a metotrexát kiürülését, vagy a szérum albuminhoz kötődik).

Segédanyagok

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 5 ml-es injekciós üvegben

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 10 ml-es injekciós üvegben

Ez a gyógyszer 32,64 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,63%-ának felnőtteknél.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 20 ml-es üvegben

Ez a gyógyszer 65,27 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,26%-ának felnőtteknél.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 30 ml-es üvegben

Ez a gyógyszer 97,91 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,90%-ának felnőtteknél.

Leukovorin-Teva 10 mg/ml oldatos injekció 50 ml-es üvegben

Ez a gyógyszer 163,18 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 8,17%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ha a kalcium-folinátot folsav antagonista gyógyszerrel (például ko-trimoxazollal, pirimetaminnal) együtt adjuk, a folsav antagonista hatása csökkenhet, vagy teljesen megszűnhet.

A kalcium-folinát csökkentheti az anti-epileptikumok, például a fenobarbitál, pirimidon, fenitoin, szukcinimidek hatását, ezzel az epilepsziás roham kockázata megnő (az enziminduktor anti-epileptikumok plazmaszintje csökkenhet a májban történő metabolizmus fokozódásával – a folátok ennek kofaktorai.) (Lásd még a 4.4 és a 4.8 részeket is.)

A kalcium-folinát és az 5-fluorouracil együttes adásakor az 5-fluorouracil hatása és toxicitása megnő. (Lásd még a 4.2, 4.4 és a 4.8 pontokat is.)

4.6 Termékenység terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes, vagy szoptató nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelően kivitelezett és jól kontrollált klinikai vizsgálatok. Kalcium-folináttal állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokat sem végeztek. Semmi nem utal azonban arra, hogy a terhesség során alkalmazott folsav káros lenne. Terhesség alatt a metotrexát kizárólag szigorú indikációval alkalmazható, mert mérlegelni kell, hogy az anyának adott gyógyszer okozta előnyök és a magzatra gyakorolt esetleges károsító hatások hogyan viszonyulnak egymáshoz. Ha a metotrexát- vagy egyéb folát antagonista kezelést a terhesség vagy a szoptatás ellenére elvégzik, a kalcium-folinát toxicitást szüntető vagy ellensúlyozó hatására vonatkozóan nincsenek korlátozások.

Az 5-fluorouracil alkalmazása általánosságban ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt. Ugyanez vonatkozik a kalcium-folinát és 5-fluorouracil kezelés kombinációjára is.

Ebben a tekintetben utalunk a metotrexát és egyéb folát antagonista hatású gyógyszerek és az 5-fluorouracil alkalmazási előírásaira.

Szoptatás

A kalcium-folinát anyatejjel történő kiválasztódására nincsenek adatok. A kalcium-folinát alkalmazható a szoptatás során, ha ezt terápiás indikációk alapján szükségesnek ítélik.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kalcium-folinát a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100‑<1/10)

Nem gyakori (1/1000‑<1/100)

Ritka (1/10 000‑<1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000),

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Valamennyi kezelési indikáció esetén:

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: allergiás reakciók, így anafilaxiás reakciók és urticaria kialakulása.

Pszichiátriai kórképek

Ritka: álmatlanság, agitáció és depresszió nagy dózisok alkalmazását követően.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: nagy dózisok alkalmazását követően gasztrointesztinális megbetegedések kialakulása.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: az epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása (lásd még a 4.5 részt „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók” is).

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: a kalcium-folinát injekciós oldatának alkalmazását követően láz kialakulásáról számoltak be.

Az 5-fluorouracillal végzett kombinációs kezelés esetén:

Általánosságban a biztonságossági profil az 5-fluorouracil alkalmazásának módjától függ, az 5-fluorouracil indukálta toxicitás felerősítése miatt:

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem ismert: Hyperammonaemia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Csontvelő-elégtelenség, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: mucositis, beleértve a stomatitist és a chelitist. Halálos kimenetelű mucositis is előfordult.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: Palmar-Plantar erythrodysesthesia.

Havi alkalmazás:

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: hányás és émelygés

Más, 5-fluorouracil okozta toxicitás előfordulása (például neurotoxicitás) nem fokozódik.

Heti alkalmazás:

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori (10%): súlyosabb fokú toxicitással járó hasmenés, mely kiszáradáshoz vezet, kórházi felvételt tesz szükségessé, vagy akár halálhoz is vezethet.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az irodalomban nincs közlemény arra vonatkozóan, hogy mi annak a következménye, ha egy beteg az ajánlott kalcium-folinát dózisnál szignifikánsan nagyobb mennyiséget kap. Ugyanakkor a túl magas kalcium-folinát dózisok nullára csökkenthetik a folsav antagonisták kemoterápiás hatását.

Ha az 5-fluorouracil és a kalcium-folinát kombinált túladagolása fordul elő, az 5-fluorouracil túladagolására vonatkozó útmutatásokat kell követni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus kezelés detoxifikáló szere, ATC kód: V03AF03

Hatásmechanizmus

A kalcium-folinát az 5-formil tetrahidrofolsav kalcium sója. Ez a folinsav egy aktív metabolitja és a citosztatikus kezelés során a nukleinsav szintézis esszenciális koenzime.

Farmakodinámiás hatások

A kalcium-folinátot gyakran alkalmazzák a folát antagonisták, így például a metotrexát toxicitásának ellensúlyozására. A kalcium-folinát és a folát antagonisták ugyanazt a membrán transzportert használják, és kompetícióban állnak a sejt belseje felé irányuló transzport tekintetében, fokozva így a folát antagonisták kiáramlását. Ugyancsak megvédi a sejteket a folát antagonisták hatásától a csökkent folsav raktárak helyreállításával. A kalcium-folinát a H4 folát előredukált forrása, a folát antagonista blokkot áthidalva így biztosítja, hogy a folsav különböző vegyületeiben koenzimként szerepeljen.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kalcium-folinátot gyakran alkalmazzák a fluoropiridinek (5-fluorouracil) biokémiai módosításai során a citotoxicitás fokozására. Az 5- fluorouracil gátolja a timidilát szintáz enzimet, mely kulcsfontosságú szerepet tölt be a pirimidin bioszintézisben. A kalcium-folinát fokozza a timidilát szintáz gátlását az intracelluláris folát raktárak növelése révén, azaz az 5-fluorouracil-timidilát szintáz komplexet stabilizálva és aktivitását fokozva.

Végezetül az intravénás kalcium-folinát alkalmazható a folát deficiencia megelőzésére és kezelésére, ha ez nem előzhető meg vagy kezelhető per os adott folsavval. Ez előfordulhat teljes parenterális táplálás során és súlyos malabszorpciós kórképekben. Ugyancsak alkalmas a folsav hiány miatt kialakult megaloblasztos anémia kezelésére, ha a per os kezelés nem lehetséges.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vizes oldat intramuszkuláris adagolását követően a szisztémás hozzáférhetőség hasonló az intravénás alkalmazáshoz. Ugyanakkor a csúcs-szérum szintek (C_max) alacsonyak.

Eloszlás

A folinsav megoszlási térfogata nem ismert.

A kiindulási vegyület (D/L-5-formil-tetrahidrofolsav, folinsav) a legmagasabb szérumszintjét az intravénás alkalmazást követő 10 perc múlva éri el.

A 25 mg-os dózis adását követően az L-5-formil-tetrahidrofolát és 5-metil-tetrahidrofolát görbe alatti területe (AUC) 28,4 ± 3,5 mg.min/l és 129 ± 112 mg.min/l volt. Az inaktív D-izomer magasabb koncentrációban van jelen, mint az L-5-formil-tetrahidrofolát.

Biotranszformáció

A kalcium-folinát egy racém forma, ahol az L-forma (L-5-formil-tetrahidrofolát, L-5-THF) az aktív enantiomer.

A folinsav legfontosabb metabolikus terméke az 5-metil-tetrahidrofolsav (5-metil-THF), mely elsősorban a májban és az intesztinális mucosaban keletkezik.

Elimináció

Az aktív L-enantiomer eliminációs féléletideje 32‑35 perc, az inaktív D-enantiomer féléletideje pedig 352‑485 perc.

Az aktív metabolitok végső féléletideje körülbelül 6 óra (intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazást követően).

80‑90%-ban a vizelettel (5- és 10 formil tetrahidrofolát inaktív metabolitok), 5-8% a széklettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírat egyéb részeiben leírt preklinikai biztonságossági adatokat leszámítva nincs egyéb, a biztonságosságra vonatkozó adat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid, nátrium-hidroxid, hígított sósav, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A kalcium-folinát injekciós oldata nem elegyíthető a droperidol, fluorouracil, foszkarnet és metotrexát injekciós formáival.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg / 0,5 ml kalcium-folináttal (5 mg/0,5 ml), direkt összekeverést követően 25 °C‑on 5 percig állva hagyva, majd 8 perc centrifugálást követően azonnal precipitátum képződik.

2. Droperidol 2,5 mg / 0,5 ml kalcium-folináttal (5 mg/0,5 ml), azonnal precipitátum képződött, mikor a gyógyszereket egymás után adták be egy hármas csapon át, anélkül, hogy a hármas csapot átmosták volna az injekciók között.

Fluorouracil

A kalcium-folinátot nem szabad ugyanabban az infúzióban feloldani, mint az 5-fluorouracilt, mivel precipitátum képződhet. Az 50 mg/ml fluorouracil a 20 mg/ml folináttal különböző mértékben keverve és polivinil tárolókban 4 °C-on, 23 °C-on vagy 32 °C-on tárolva, 5%-os dextrózban, vagy anélkül vízben feloldva is inkompatibilisnek mutatkozott.

Foszkarnet

A 24 mg/ml foszkarnet 20 mg/ml kalcium-folináttal való keverésekor zavaros, sárga oldat keletkezett.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben, 2‑8 C között tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml vagy 50 ml oldat szürke színű, lepattintható műanyag védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve.
1 vagy 10 injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Leucovorin-Teva injekciós oldat 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható. Bizonyított, hogy az ily módon hígított oldat (25 °C-nál alacsonyabb) szobahőmérsékleten vagy 2‑8 °C‑on 72 óráig őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását. Mikrobiológiai megfontolások alapján azonban hígítás után azonnal be kell adni az oldatot – kivéve, ha az oldatot, steril körülmények között készítették és hígították. Ha nem adják be azonnal az oldatot, a felhasználó feladata megfelelő körülményeket biztosítani annak tárolására.

Az alkalmazás előtt a kalcium-folinátot meg kell tekinteni. Az injekciós vagy infúziós oldatnak sárga színű, tiszta folyadéknak kell lennie. Ha a folyadék zavaros, vagy benne részecskék úsznak, az oldatot nem szabad beadni, hanem ki kell dobni. A kalcium-folinát injekciós vagy infúziós oldatot kizárólag egyszer szabad felhasználni. Az oldat fel nem használt részét a helyi előírásoknak megfelelően kell elszeparálni.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-5072/01 (5 ml/50 mg injekció, 1×)

OGYI-T-5072/02 (5 ml/50 mg injekció, 10×)

OGYI-T-5072/03 (10 ml/100 mg injekció, 1×)

OGYI-T-5072/04 (10 ml/100 mg injekció, 10×)

OGYI-T-5072/05 (20 ml/200 mg injekció, 1×)

OGYI-T-5072/06 (20 ml/200 mg injekció, 10×)

OGYI-T-5072/07 (30 ml/300 mg injekció, 1×)

OGYI-T-5072/08 (30 ml/300 mg injekció, 10×)

OGYI-T-5072/09 (50 ml/500 mg injekció, 1×)

OGYI-T-5072/10 (50 ml/500 mg injekció, 10×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. május 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. augusztus 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. szeptember 14.