1. A GYÓGYSZER NEVE

Leuject 2 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat milliliterenként 2 mg kladribint tartalmaz.

Minden injekciós üveg 10 mg kladribint tartalmaz 5 ml oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Leuject a hajas sejtes leukémia kezelésére alkalmas.

2. Adagolás és alkalmazás

Leuject-kezelést kizárólag olyan szakorvos kezdeményezhet, aki tapasztalattal rendelkezik a rosszindulatú daganatos betegségek kemoterápiájában.

Adagolás

A hajas sejtes leukémia kezelésére ajánlott adag egyszeri Leuject-kúra, melyet subcutan bolus injekció formájában kell beadni, napi 0,14 mg/testsúlykilogramm dózisban 5 egymást követő napon át.

A fent leírt adagolástól nem ajánlatos eltérni.

Idősek

A 65 évnél idősebb betegekkel kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az idős betegeknél egyénenként kell értékelni a vérképet, és gondosan ellenőrizni kell a vese- és májfunkciót. A kockázatot eseti alapon kell értékelni (lásd a 4.4 pontot).

Vese- és májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre adatok a Leuject alkalmazásáról vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A Leuject adása ellenjavallt közepes és súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ≤ 50 ml/perc) szenvedő betegek esetében, vagy közepes és súlyos májkárosodás esetében (Child-Pugh érték > 6) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Leuject adása ellenjavallt 18 évesnél fiatalabb betegeknek (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

A Leuject injekciózásra kész oldatos injekció formájában kerül forgalomba. Az ajánlott dózist közvetlenül a fecskendőbe kell felszívni és subcutan bolus injekcióként kell beadni. A Leuject-et alkalmazása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket és hogy az oldat nem

színeződött-e el. A Leuject-et alkalmazása előtt hagyni kell felmelegedni szobahőmérsékletre.

Öninjekciózás

A beteg maga is beadhatja magának a Leuject-et. Ehhez a betegeket megfelelő utasításokkal kell ellátni és gyakorlati oktatásban is részesíteni kell. Részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás.

18 éves kor alatti betegek.

Közepes és súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance ≤ 50 ml/perc) vagy közepes és súlyos májkárosodás (Child-Pugh-érték > 6) (lásd 4.4 pont is).

Egyéb mieloszupresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazása.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kladribin egy antineoplasztikus és immunszupresszív hatóanyag, amely erős toxikus mellékhatásokat válthat ki, például mielo- és immunszupresszió, hosszantartó limfocitopénia és opportunista fertőzések. A kladribin-terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy nem

jelennek-e meg hematológiai és nem hematológiai jellegű toxicitás jelei.

Különösen körültekintően kell eljárni, és gondosan mérlegelni a kockázat/haszon arányt, ha fertőzésre fokozottan hajlamos betegek, fennálló csontvelő-elégtelenség vagy infiltráció, előzetes mieloszupresszív kezelés esetében kerülne sor a kladribin alkalmazására, illetve ha alkalmazását fennálló vese- vagy májkárosodás, vagy annak gyanújával kezelt betegeknél veszik fontolóra. Az aktív fertőzésben szenvedő betegek alapbetegségét előbb kezelni kell, mielőtt kladribin-terápiát kapnak. Bár az antibiotikum profilaxis általában nem ajánlott, de mégis előnyös lehet legyengült immunrendszerű betegek, vagy korábban agranulocitózisban szenvedő betegek számára, a kladribin-terápia megkezdése előtt.

Súlyos toxicitás esetében az orvosnak mérlegelnie kell a gyógyszer alkalmazásának elhalasztását vagy megszakítását, amíg a súlyos komplikációkat meg nem szüntetik. Fertőzések esetén adekvát antibiotikus terápiát kell kezdeni.

A kladribint kapó betegeknek ajánlott sugárkezelt sejtes vér összetevőket/készítményeket adni, hogy a transzfúzió okozta graft versus host reakció (Ta-GVHD) betegség megelőzhető legyen.

Progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML)

A kladribin vonatkozásában beszámoltak PML előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A PML előfordulásáról számoltak be a kladribin-kezelést követő hatodik hónaptól több évig terjedően. Ezek közül több esetben jelentették az elhúzódó lymphopeniával való összefüggést. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során.

A PML javasolt értékeléséhez hozzátartozik a neurológiai konzultáció, az agy MR-vizsgálata, valamint az agy-gerincvelői folyadék polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírus (JCV) DNS-re vagy agybiopszia végzése JCV-re való vizsgálat céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani. PML gyanúja esetén a beteg a továbbiakban nem kaphat kladribin-kezelést.

Másodlagos malignitás

Más nukleozid analógokhoz hasonlóan, a kladribin-kezelés mieloszupresszióval, valamint fokozott és tartós immunszupresszióval társul. Ilyen szerekkel való kezelés másodlagos malignitás előfordulásához vezethet. A másodlagos malignitás előfordulása hajas sejtes leukémiában szenvedő betegeknél várható. Gyakorisága rendkívül változó, 2%-tól egészen 21%-ig. A legmagasabb kockázat a diagnózis utáni második év, 40 és 66 hónap közötti medián értékkel. A másodlagos malignitás kumulatív gyakoriságai 5%, 10–12% és 13–14% az ötödik, tizedik illetve a tizenötödik évben a hajas sejtes leukémia diagnosztizálását követően. A kladribin-kezelést követően a megfigyelt közepes, 2,8–8,5 évig terjedő időszakban a másodlagos malignitás incidenciája 0–9,5% volt. A kladribin-kezelést követően a másodlagos malignitás gyakorisága 3,4% volt a 232 hajas sejtes leukémiás beteg esetében, akik 10 éven át kaptak kezelést. A kladribin-kezelés utáni másodlagos malignitás legmagasabb előfordulási aránya 6,5% volt; 8,4 éves median követési idő értékkel, ezért a kladribin-terápiában részesülő betegek állapotát rendszeresen ellenőrizni kell.

Hematológiai toxicitás

A mieloszuppresszió leginkább a kezelést követő első hónapban figyelhető meg, és vörösvérsejt- vagy vérlemezke-transzfúziót igényelhet. A csontvelő-depresszió tüneteit mutató betegeket óvatosan kell kezelni, mert a csontvelőfunkció további szuppressziójával kell számolni.

A terápiás kockázatokat és előnyöket gondosan kell mérlegelni az olyan betegek esetében, ahol aktív fertőzés áll fenn, vagy a fertőzés gyanúja felmerül. A súlyos mielotoxicitás és tartós immunszupresszió kockázata fokozott olyan betegek esetében, akik betegségükkel összefüggő csontvelő-infiltrációban szenvednek, vagy korábban mieloszupresszív kezelésben részesültek. Ilyen esetekben a dózis csökkentése és a beteg állapotának rendszeres monitorozása szükséges. A pancytopenia általában reverzibilis, és a csontvelő-aplázia súlyossága dózisfüggő. Az opportunista fertőzések megnövekedett előfordulási gyakorisága várható a kladribin-kezelés alatt, majd 6 hónapig azt követően. A perifériás vérkép gondos és rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen a kladribin-kezelés alatt és az azt követő 2–4 hónapban, hogy észrevehessük a lehetséges mellékhatásokat és az ebből eredő szövődményeket (anémia, neutropénia, trombocitopénia, fertőzések, hemolízis, vagy vérzések), és hogy követhessük a hematológiai felépülést. A hajas sejtes leukémia miatt kezelt betegeknél gyakran fordul elő ismeretlen eredetű láz, amely elsősorban a kezelés első 4 hetében jelentkezik. A lázas események eredetét megfelelő laboratóriumi és radiológiai vizsgálatokkal kell kideríteni. A lázas események kevesebb mint egyharmada kapcsolódik dokumentált fertőzésekhez. Fertőzésekhez vagy agranulocitózishoz kapcsolódó láz esetén antibiotikus kezelés javallt.

Vese- és májkárosodás

A kladribin használatáról vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. A klinikai tapasztalat rendkívül kevés, és a kladribin biztonságos alkalmazása ilyen betegeknél nincs kellőképpen alátámasztva (lásd 4.3 és 5.2 pont).

A készítményt körültekintően kell alkalmazni ismert vagy feltételezett vese-, illetve májműködési zavarok esetén. A klinikai javallat szerint, minden kladribinnel kezelt betegnél ajánlott rendszeres időközönként ellenőrizni a vese- és májfunkciót.

Idősek

Idős betegeket egyéni megítélés alapján kell kezelni, valamint ellenőrizni kell a vérképet, és a vese- és májfunkciókat. A kockázat megköveteli az egyedi beállítást (lásd 4.2 pont).

A tumor lízis szindróma megakadályozása

A nagy kiterjedésű tumorral rendelkező betegek esetében a húgysav szérumszintjét szabályozó profilaktikus allopurinol-kezelést — a megfelelő, vagy megnövelt vízfelvétellel együtt — 24 órával a kemoterápia megkezdése előtt kell elkezdeni. Az allopurinol ajánlott napi per os adagja 100 mg, két héten keresztül. Abban az esetben, ha a szérum húgysav a normál szint fölé emelkedik, az allopurinol adagja 300 mg/napra emelhető.

Termékenység

Kladribinnel kezelt férfiak számára gyermeknemzés nem javallt a kezelést követő még legalább 3 hónapban. Mivel a kladribin-kezelés infertilitást okozhat, a kezelés megkezdése előtt érdemes tanácsot kérniük a sperma mélyfagyasztott megőrzésére vonatkozóan (lásd 4.6 és 5.3 pont).

A Leuject nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A hematológiai toxicitás és csontvelő-szupresszió lehetséges növekedése miatt a kladribint nem szabad egyidejűleg használni más mieloszupresszív gyógyszerekkel. Sem in vitro (pl. doxorubicin, vinkrisztin, citarabin, ciklofoszfamid), sem in vivo nem figyelték meg, hogy a kladribin befolyásolná más tumorellenes hatóanyagok aktivitását. Az in vitro vizsgálatok azonban keresztgátlást tártak fel a kladribin és nitrogén mustár (klórmetin) között; egy szerző in vivo keresztreakciót írt le a citarabinnal az aktivitás elvesztése nélkül.

A hasonló sejten belüli anyagcsere miatt, más nukleozid analógokkal, mint például fludarabin vagy

2'-deoxykoformicin, keresztgátlás előfordulhat, ezért a kladribin nukleozid analógokkal való egyidejű alkalmazása nem ajánlott.

A kortikoszteroidokról kimutatták, hogy növelik a súlyos fertőzések kockázatát, ha kladribinnel való kombinációban használják, ezért kladribinnel együtt nem használhatóak.

Mivel a sejten belüli foszforilációnak kitett gyógyszerekkel, mint például vírusölő hatóanyagokkal, vagy adenozin-felvételt gátló anyagokkal kölcsönhatás várható, kladribinnel való egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség alatt alkalmazott kladribin vélhetően súlyos rendellenességeket okoz. In vitro humán sejtvonalakon végzett, valamint állatkísérletek során kimutatták a kladribin teratogén és mutagén hatását. A kladribin terhesség alatt ellenjavallt.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kladribin-kezelés alatt és az utolsó kladribin-adag alkalmazását követő 6 hónapon át. Kladribin-kezelés alatti terhesség esetén, a terhes nőt tájékoztatni kell a magzatkárosodás lehetséges kockázatairól.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kladribin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetőség, hogy a kladribin súlyos mellékhatásokat okoz a szoptatott csecsemőkben, a szoptatás ellenjavallt a kladribin-kezelés alatt és az utolsó kladribin adag alkalmazását követő 6 hónapon át.

Termékenység

A kladribin termékenységre kifejtett hatásait állatokon nem vizsgálták. Azonban egy cynomolgus majmokon végzett toxicitási kutatás kimutatta, hogy a kladribin megállítja a gyorsan fejlődő sejtek érését, beleértve a heresejteket is. A kladribin hatása az emberi termékenységre nem ismert.

Elképzelhető, hogy olyan antineoplasztikus ágensek, mint a kladribin, amelyek akadályozzák a DNS-, RNS-, valamint fehérjeszintézist, káros hatással vannak a humán ivarsejt-szaporodásra (lásd 5.3 pont).

A kladribinnel kezelt férfiakat figyelmeztetni kell arra, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kladribin-kezelés alatt és az utolsó kladribin adag alkalmazását követő még legalább 3 hónapon át; és arra is, a kezelés megkezdése előtt érdemes tanácsot kérni a sperma mélyfagyasztott megőrzésére vonatkozóan, mert a kladribin-kezelés infertilitást okozhat (lásd 4.4 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Leuject nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bizonyos mellékhatások (például a szédülés, ami nagyon gyakori vagy az anaemia miatt fellépő álmosság, ami szintén nagyon gyakori) befolyással lehetnek a teljesítményre, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A három legjelentősebb, kladribinnel végzett klinikai vizsgálatban a következő nagyon gyakori mellékhatásokat figyelték meg 279, különféle ok miatt kezelt, és 62, hajas sejtes leukémia (HCL) miatt kezelt beteg esetében: mieloszupresszió, különösen súlyos neutropenia (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), súlyos trombocitopenia (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) és súlyos anémia (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), valamint súlyos immunszupresszió/lymphopenia (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), fertőzések (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) és láz (64%-ig).

Kladribin-kezelést követően fellépő láz, melynél kórokozó nem volt kitenyészthető a hajas sejtes leukémiás betegek 10–40%-nál fordul elő, és ritkán tapasztalható másfajta daganatos

rendellenességekben szenvedő betegek esetében. Bőrkiütéseket (2–31%) főként olyan betegek esetében figyeltek meg, akik a kezeléssel egyidőben olyan gyógyszereket alkalmaztak, amelyek az ismeretek szerint kiütést okoznak (antibiotikumok és/vagy allopurinol). Kladribin-kezelés alatt előforduló gasztrointestinalis mellékhatásokat is megfigyeltek, mint például émelygés (5–28%), hányás (1–13%) és hasmenés (3–12%), valamint fáradtság (2–48%), fejfájás (1–23%), és étvágycsökkenés (1–22%). Nem valószínű, hogy a kladribin hajhullást okoz; kismértékű és néhány napig tartó átmeneti hajhullásról számoltak be 532 közül 4 beteg esetében a kezelés alatt, ám ez nem volt egyértelműen kapcsolatba hozható a kladribinnel.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A lenti táblázat a megfigyelt mellékhatásokat foglalja össze előfordulási gyakoriságuk szerint és szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A súlyosság tekintetében lásd a táblázat alatti szöveget.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori: fertőzések* (pl. pneumonia*, sepsis*)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és pilopokat is)	Gyakori: másodlagos malignitás* Ritka: tumorlízis-szindróma*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: pancytopenia/mieloszupresszió*, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, lymphopenia Nem gyakori: haemoliticus anaemia Ritka: hypereosinophilia Nagyon ritka: amyloidosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: immunszupresszió* Ritka: GVHD (graft versus host disease)*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: csökkent étvágy Nem gyakori: cachexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: fejfájás, szédülés Gyakori: álmatlanság, szorongás Nem gyakori: somnolentia, paresthesia, gyengeség, levertség, polineuropátia, zavartság, ataxia Ritka: apoplexia, neurológiai zavarok: beszéd- és nyelési zavar Nagyon ritka: depresszió, epilepsziás roham
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori: conjunctivitis Nagyon ritka: blepharitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori: tachycardia, szívzörej, hypotensio, orrvérzés, myocardialis ischaemia* Ritka: szívelégtelenség, fibrillatio atrialis, szívdekompenzáció
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori: purpura Gyakori: petechiák, hemorroidák* Nem gyakori: phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: kóros légzési hangok, kóros mellkasi hangok, köhögés Gyakori: légszomj, többnyire fertőzés okozta pulmonalis interstitialis infiltratio, nyálkahártya-gyulladás Nem gyakori: pharyngitis Nagyon ritka: tüdőembólia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: émelygés, hányás, constipatio, diarrhea Gyakori: emésztőrendszeri fájdalmak, flatulentia Ritka: ileus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori: a bilirubin- és a transzaminázszint reverzibilis, többnyire enyhe emelkedése Ritka: májelégtelenség Nagyon ritka: cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori: bőrkiütés, lokális exanthema, izzadás Gyakori: viszketés, bőrfájdalom, erythema, urticaria Ritka: Stevens-Johnson-szindróma/Lyell-szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori: myalgia, arthralgia, arthritis, csontfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka: veseelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori: az injekció beadásának helyén fellépő reakció, láz, fáradtság, hidegrázás, asthenia Gyakori: ödéma, rossz közérzet, fájdalomérzés

*lásd a részletezett leírást alul.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Nem hematológiai mellékhatások

A nem hematológiai mellékhatások súlyossága általában az enyhe és közepes fok között váltakozik. Az émelygés hányinger elleni szerrel való kezelése általában nem szükséges. A bőrrel és a bőr alatti szövettel kapcsolatos mellékhatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak és átmenetiek, általában 30 napon belül elmúlnak.

Vérkép

Mivel az aktív hajas sejtes leukémiában szenvedő betegek vérképe többnyire rossz, és különösen alacsony a neurofilek száma, az esetek több mint 90%-ában átmeneti súlyos neutropenia fordul elő (< 1,0 x 10⁹/l). Vérképző szerek használata nem javítja a neutrofilszám helyreállítását, és nem csökkenti a láz előfordulását sem. Súlyos thrombocytopeniát (< 50 × 10⁹/l) figyeltek meg a betegek 20%–30%-ánál. Több hónapig tartó lymphocytopenia és fokozott fertőzésveszéllyel járó immunszupresszió várható. A cytotoxicus T-lymphocyták és natural killer sejtek (természetes ölősejtek) regenerációja 3–12 hónapon belül történik meg. A T-helper sejtek és a B-lymphocyták teljes regenerációja akár két évig is elhúzódhat. A kladribin a CD4+ és a CD8+ T-lymphocyták számának súlyos és tartós csökkenését idézi elő. Jelenleg nincs tapasztalat az immunszupresszió esetleges hosszú távú következményeiről.

Fertőzések

Ritkán súlyos, hosszú ideig tartó lymphocytopeniáról számoltak be, amelyet azonban nem lehetett

kapcsolatba hozni a késői fertőzéses szövődményekkel. Nagyon gyakori, súlyos komplikációkkal járó, néhány esetben akár halálos kimenetelű esetek az opportunista fertőzések (pl. Pneumocystis carnii, Toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpesz vírusok, cytomegalovírus és atípusos mycobacterium).

A ciklusonként és testsúly kilogrammonként 0,7 mg kladribin-kal kezelt betegek 40%-a kapott

fertőzéseket. Ezek összességében súlyosabbak voltak, mint az összes beteg 27%-át érintő fertőzések, akik csökkentett, 0,5 mg/testsúlykilogramm dózist kaptak ciklusonként. A szokásos adagolási séma szerint kezelt hajas sejtes leukémiában szenvedő betegek 43%-ánál fordultak elő fertőzéses szövődmények. Ezeknek a fertőzéseknek 1/3-a tekinthető súlyosnak (pl. septicaemia, pneumonia). Minimum 10 akut autoimmun haemoliticus anaemiás esetről számoltak be. Minden ilyen beteget sikeresen kezeltek kortikoszteroidokkal.

Ritkán fellépő súlyos mellékhatások

Igen súlyos mellékhatások, mint ileus, súlyos májelégtelenség, veseelégtelenség, szívelégtelenség, pitvar-fibrillatio, cardialis decompensatio, apoplexia, a beszéd és a nyelés neurológiai zavarai, tumor lízis szindróma akut veseelégtelenséggel, transzfúzió okozta graft versus host reakció (GVHD), Stevens-Johnson-szindróma/Lyell-szindróma (toxicus epidermis necrolysis) haemoliticus anaemia (erythemás bőrkiütéssel, viszketéssel és arcoedémával járó) hypereozinofília ritkán fordulnak elő.

Halálos kimenetel

A gyógyszerrel kapcsolatos halálesetek túlnyomó részét fertőzéses szövődmények okozzák. További ritkán előforduló, halálos esetről is beszámoltak a kladribin-kemoterápiával kapcsolatban, amelyek a következők voltak: másodlagos malignitás, cerebro- és cardiovascularis infarctus, nem sugárkezelt vér többszörös transzfúziója okozta graft versus host reakció (GVHD), valamint tumor lízis szindróma hyperuricaemiával, metabolikus acidosis és akut veseelégtelenség.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

A túladagolás gyakran megfigyelt tünetei émelygés, hányás, hasmenés, súlyos csontvelő depresszió (beleértve az anémiát, thrombocytopeniát, leukopeniát és agranulocytosist), akut veseelégtelenség, valamint irreverzibilis idegrendszeri toxicitás (paraparesis / quadriparesis), Guillain-Barré-szindróma és Brown-Séquard-szindróma. Akut, irreverzibilis neuro- és nefrotoxicitást figyeltek meg egyes betegeknél, akiket a hajas sejtes leukémia ajánlott adagjánál 4-szer nagyobb dózissal kezeltek.

Specifikus antidotuma nincs. Kladribin túladagolása esetén a kezelés azonnali felfüggesztése, gondos megfigyelés és a megfelelő szupportív terápia (vérátömlesztés, dialysis, haemofiltráció, fertőzésellenes kezelés stb.) megkezdése javallt. Kladribin túladagolás esetén legalább négy hétig tartó hematológiai kontroll szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: purin analógok, ATC kód: L01BB04

A kladribin egy purin nukleozid analóg, amely antimetabolitként működik. A kladribin abban tér el természetes ellenpárjától, a 2'-dezoxiadenozintól, hogy a 2-es pozícióban lévő hidrogén klórral szubsztituált, és ez rezisztenssé teszi a molekulát az adenozin-deamináz enzim általi dezaminálással szemben.

Hatásmechanizmus

A kladribin egy prodrug (előanyag), amely parenterális beadás után gyorsan felszívódik a sejtekbe, és a dezoxicitidin-kináz (dCK) enzim által foszforilálódik intracellulárisan aktív nukleotiddá, azaz 2-klórdezoxiadenozin-5'-trifoszfáttá (CdATP). Az aktív CdATP felhalmozódását figyelték meg, elsősorban magas dCK aktivitású és alacsony dezoxinukleotidáz aktivitású sejtekben, különösen lymphocytákban és más hemopoetikus sejtekben. A kladribin citotoxicitása dózisfüggő.

A nem vérképző szövetekre úgy tűnik nincs hatással, ami megmagyarázza a kladribin nem hematopoetikus toxicitásának alacsony incidenciáját.

Más nukleozid analógoktól eltérően a kladribin toxikus hatású a gyorsan proliferálódó, és a nyugvó

fázisban lévő sejtekre is. A kladribin nem bizonyult citotoxikusnak a szolid tumorok sejtcsoportjában. A kladribin hatásmechanizmusa a CdATP DNS-szálakba történő beépülésének tulajdonítható: az osztódó sejtekben az új DNS szintézise blokkolódik, és a DNS repair mechanizmus gátolódik, ami a DNS-szálszakadások felhalmozódását, valamint a NAD (nikotinamid-adenin-dinukleotid) és az ATP koncentrációjának csökkenését eredményezi, még a nyugvó sejtekben is. Ezen kívül, a CdATP gátolja a ribonukleotid reduktázt, azt az enzimet, amely a ribonukleotidok dezoxiribonukleotidokká való átalakításáért felelős. A sejthalál az energiakimerülés és apoptozis következménye.

Klinikai hatásosság

Egy subcutan alkalmazott kladribinnel végzett klinikai vizsgálat keretében 63 hajas sejtes leukémiában szenvedő beteget kezeltek (a betegséget 33 betegnél frissen diagnosztizálták, 30 eteg esetén relapszáló vagy progresszív volt). A klinikai válasz átlagos aránya 97% volt hosszú távú remisszióval, és a betegek 73%-a teljes remisszióba került a kezelést követő négy év elteltével.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A parenterálisan beadott kladribin biohasznosulása teljes; a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) értéke összehasonlítható folyamatos, vagy szakaszos, 2 órás intravénás infúzió beadása után, illetve subcutan injekció beadása után.

Eloszlás

^{0,14 mg/kg kladribin subcutan bolus injekcióban való alkalmazása után a C}_max ^{91 ng/ml értéket} átlagosan mindössze 20 perc után érték el. Egy másik vizsgálat során, amelyben 0,10 mg/ testtömegkilogramm/nap adagolást alkalmaztak, a folyamatos intravénás infúzió után mért maximális ^{plazmakoncentráció (C}_max^{) 5,1 ng/ml volt (t}_max^{: 12 óra), a subcutan bolus injekció 51 ng/ml értékével (t}_max^{: 25 perc) összevetve.}

A kladribin intracelluláris koncentrációja 128-375-ször nagyobb, mint a plazmakoncentrációja.

A kladribin eloszlási térfogatának középértéke: 9.2 l/kg. A kladribin átlagos plazmaprotein kötődése 25%, amely azonban nagy egyéni eltéréseket mutat (5-50%).

Biotranszformáció

A kladribin előgyógyszer intracellulárisan metabolizálódik, elsősorban a dezoxicitidin kináz által

2-klór-dezoxi-adenozin-5'-monofoszfát alakul át, amely a nukleozid-monofoszfát-kináz segítségével tovább foszforilálódik nukleozid monofoszfáton keresztül difoszfáttá, és nukleozid-difoszfát kináz segítségével az aktív metabolittá, 2-klór-dezoxi-adenozin-5'-trifoszfáttá (CdATP).

Elimináció

Embereken végzet farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a kladribin plazma-koncentrációjának görbéje megfelel egy 35 perces, illetve 6,7 órás 2- vagy 3-szakaszos modellnek a- és β-felezési idővel. Subcutan bolus injekció után a kladribin szérum koncentrációjának biexponenciális csökkenése olyan 2 órás intravénás infúzió eliminációs paramétereihez hasonló, ahol a felezési idő kezdeti értéke körülbelül 2 óra, végső értéke pedig 11 óra. A kladribin nukleotidok intracelluláris retenciós ideje in vivo egyértelműen megnyúlik, a plazmában mért retenciós időhöz ^{képest: leukémiás sejtekben kezdetben 15 órás (t}_1/2^{), majd azt követően több mint 30 órás felezési} időket mértek.

A kladribint nagy része a vesén keresztül választódik ki. A nem metabolizált kladribin vesén keresztül 24 órán belül távozik a szervezetből. A 2 órás intravénás adag 15%-a, illetve a subcutan adag 18%-a eliminálódik ezen az úton. A maradék ismeretlen úton távozik a szervezetből. Az átlagos plazma clearance 0,10 mg/testsúly-kilogramm/nap adagolás mellett, intravénás infúzió után 794 ml/perc, subcutan bolus injekció után 814 ml/perc.

Speciális betegcsoportok

Vese- és májkárosodás

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre kladribinnal végzett vizsgálatok (lásd még 4.2 és 4.4 pont). Nagyon korlátozott klinikai tapasztalattal rendelkezünk e téren, és a kladribin biztonságossága ilyen betegek esetében nem alátámasztott. A Leuject ellenjavallt közepes és súlyos vesekárosodásában, illetve közepes és súlyos májkárosodásban szenvedő beteg esetében (lásd 4.3 pont).

Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél

A kladribin használatát gyermekeken nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Idősek

Kevés tapasztalattal rendelkezünk 65 évesnél idősebb betegek esetében. Az idős betegeket állapotuk egyénileg történő értékelése alapján kell kezelni, és a vérkép, valamint a vese- és májfunkciók gondos monitorozása ajánlott.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

^{A kladribin akut toxicitása egerekben mérsékelt, az LD}50 ^{érték intraperitoneális beadás mellett} 150 mg/kg. Egy cynomolgus majmokon végzett, 7–14 napos folyamatos intravénás infúziós vizsgálatban a célszervek az immunrendszer ( 0,3 mg/kg/nap), a csontvelő, a bőr, a nyálkahártya, az idegrendszer, a herék ( 0,6 mg/kg/nap) és a vesék ( 1 mg/kg/nap) voltak. A fatalis esetektől eltekintve az eredmények azt mutatták, hogy a fenti hatások nagy része a gyógyszeradagolás befejezése után lassan megszűnt.

A kladribin egerekben teratogén hatású (1,5–3,0 mg/kg/nap dózisban, a 6–15. gesztációs napokon adva). A sternum csontképződésére kifejtett hatások 1,5 és 3,0 mg/kg/nap dózisok esetében voltak megfigyelhetők. Megnövekedett vetélés, alacsony élő utódméretek, alacsony magzati súlyok és a koponya, törzs és végtagok fokozott torzulása volt megfigyelhető 3,0 mg/kg/nap dózis esetében. Nyulakban a kladribin teratogén hatása 3,0 mg/kg/nap dózis esetén jelentkezik (a 7–19. gesztációs napokon adva). Ennél az adagnál súlyos végtag-rendellenességek, valamint a magzati átlagsúly jelentős csökkenése volt megfigyelhető. Csökkent csontképződést figyeltek meg 1,0 mg/kg/nap dózis esetében.

Carcinogenesis/mutagenesis

Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokban, hogy felmérjék a kladribin karcinogén hatását. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni a kladribin rákkeltő kockázatát emberek esetében.

A kladribin egy citotoxikus gyógyszer, amely mutagén hatású kitenyésztett emlős sejtekben. A kladribin beépül a DNS-szálakba, és ezáltal gátolja a DNS-szintézist és a repair mechanizmust. A kladribin hatása a DNS töredezését és sejtpusztulást idéz elő különböző normális és leukémiás sejtekben és sejtvonalakban 5 nM - 20 µM koncentrációban.

Termékenység

A kladribin termékenységre kifejtett hatásait nem vizsgálták állatokon. Azonban egy cynomolgus majmokon végzett toxicitási kutatás kimutatta, hogy a kladribin megállítja a gyorsan fejlődő sejtek érését, beleértve a heresejteket is. A kladribin hatása az emberi termékenységre nem ismert.

Elképzelhető, hogy antineoplasztikus ágensek, mint a kladribin, amelyek akadályozzák a DNS, RNS, valamint fehérjeszintézist, káros hatással vannak a humán ivarsejtszaporodásra (lásd 4.4 és 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

nátrium-hidroxid (a pH beállítására)

sósav (a pH beállítására)

injekcióhoz való desztillált víz

2. Inkompatibilitások

A Leuject nem keverhető más gyógyszerekkel.

3. Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Hacsak a felnyitás módja nem zárja ki teljes mértékben a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát, a készítményt mikrobiológiai okokból azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnali felhasználásra, a használat közbeni tárolási idő és körülmények a használó felelősségét képezik.

4. Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú üvegből készült injekciós üveg gumidugóval (brómbutil) és lepattintható alumínium kupakkal. A csomagolás 1 vagy 5 db injekciós üveget tartalmaz, mindegyik 5 ml oldatot tartalmaz. Nem minden kiszerelés kerülhet kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az antineoplasztikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó utasításokat be kell tartani. A citotoxikus gyógyszerek kezelése fokozott elővigyázatosságot igényel. Terhes nőktől távol tartandó.

Egyszer használatos kesztyű és védőfelszerelések használata ajánlatos a Leuject kezelése és beadása közben. Ha a Leuject bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezik, azonnal öblítse le a felületet bőséges vízzel.

A parenterális gyógyszereknél a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, nem tartalmaz-e szemcsés anyagokat, illetve nincs-e elszíneződve.

Az injekciós üvegek csak egyszer használhatók. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers,

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24483/01          1x5 ml                 I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24483/02          5x5 ml                 I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 11.