1. A GYÓGYSZER NEVE

Leuprorelin Pharmacenter 11,25 mg implantátum előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10,72 mg leuprorelint tartalmaz (Leuprorelin (Ph. Eur.) implantátumonként, amely 11,25 mg leuprorelin-acetátnak felel meg).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Implantátum előretöltött fecskendőben

Fehér vagy törtfehér színű, henger alakú rudacska (17,8 mm hosszú és 1,5 mm átmérőjű) előretöltött fecskendőben.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Leuprorelin Pharmacentert férfiaknál alkalmazzák a következő indikációkban:

Terápiás javallat:

• Előrehaladott, hormonfüggő prostata carcinoma tüneti kezelése esetén

• Helyileg előrehaladott, hormonfüggő prostata carcinoma kezelésére; adjuváns kezelésként a sugárkezelés alatt és után.

2. Adagolás és alkalmazás

A Leuprorelin Pharmacentert csak egészségügyi szakemberek adhatják be.

Adagolás

Háromhavonta egy implantátum alkalmazása

Az alkalmazás módja

A Leuprorelin Pharmacentert az elülső hasfal bőre alá kell injektálni.

Az állatkísérletek tapasztalatai alapján kerülni kell a véletlen artériába történő alkalmazását az implantátumnak. Ilyen esetben kiseres trombózisveszély állhat fent a beadási hely környezetében.

Általában 3 hónap elteltével meghatározható, hogy az előrehaladott prostata carcinoma androgén-szenzitív-e.

A vezető diagnosztikai paraméter a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumkoncentrációja, ami a betegség előrehaladott stádiumában általában magasabb mint 10 ng/ml-nél magasabb. A vizsgálat kimutatja a PSA-szint viselkedését miután a Leuprorelin Pharmacenter kiváltotta az androgén hiányt. Ezért mind a PSA-szintet mind a teljes szérum tesztoszteron koncentrációt meg kell határozni a Leuprorelin Pharmacenter alkalmazásának megkezdésekor és 3 hónapos kezelés után. A prostata carcinoma akkor tekinthető androgénszenzitívnek, ha a tesztoszteron koncentrációja 3 hónap után a kasztrációs szinten van (≤ 0,5 ng/ml) és a PSA-érték csökkent. A PSA-érték korai kifejezett esése (a kiindulási érték körülbelül 80%-a) az androgénmegvonásra hosszú távon adott terápiás válasz jó prognosztikus indikátorának tekinthető. Ekkor hormonablációs kezelés (például a Leuprorelin Pharmacenter alkalmazása) javasolt.

A prostata carcinoma nem androgénszenzitív, ha a PSA-érték változatlan marad, vagy tesztoszteronszuppresszió mellett emelkedik.

Mindazonáltal, ha a beteg klinikai választ mutat (például a fájdalmat okozó és a dysuriás tünetek enyhülnek, a prosztata mérete csökken), az eredményt álnegatívnak kell tekinteni. Ilyen ritka esetekben a Leuprorelin Pharmacenter adását további 3 hónapon keresztül kell folytatni, és a PSA-értéket újra kell ellenőrizni; mindezek mellett a beteg klinikai tüneteit nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani.

GnRH-agonistákkal kezelt prostata carcinomás betegek esetében a kezelés általában a kasztrációrezisztens prostata carcinoma kialakulását követően is folytatódik. A vonatkozó ajánlások útmutatását javasolt figyelembe venni.

Az előrehaladott stádiumú hormonfüggő prostata carcinoma Leuprorelin Pharmacenterrel történő kezelése általában hosszan tartó terápiát jelent.

Klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy lokálisan előrehaladott, hormonfüggő prostata carcinomában a 3 éves androgénmegvonásos terápia sugárterápiával egyidejűleg és azt követően alkalmazva előnyösebb, mint egy 6 hónapos androgénmegvonásos terápia (lásd még 5.1 pont). A klinikai ajánlások a sugárterápiát kapó betegeknél (T3-T4) 2-3 évig tartó androgénmegvonásos terápiát javasolnak.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával a leuprorelinnel, illetve egyéb GnRH-analógokkal, polilaktinsavval, vagy az implantátum 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Bizonyítottan nem hormonfüggő carcinoma.

• A Leuprorelin Pharmacenter nem alkalmazható nőknél és általánosságban ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniában szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell.

GnRH- (gonadotropin releasing hormon) agonistákkal, úgymint leuprorelinnel kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, amely súlyos is lehet. A betegeket tájékoztatni kell a kockázatról és a tünetek kialakulása esetén megfelelő kezelésben kell őket részesíteni.

Leuprorelinnel kezelt betegeknél posztmarketing megfigyelések során görcsrohamokat jelentettek. Ezeket az események mind gyerekeknél mind felnőtteknél észlelték, illetve olyan betegek körében, akik kórtörténetben szerepelt az epilepszia, a görcsrohamok vagy a görcsrohamok kockázati faktorai és olyanoknál is, akiknél nem.

A Leuprorelin Pharmacenter alkalmazása pozitív eredményt okozhat a dopping vizsgálatokban.

Műtéti kasztrációt követően a leuprorelin nem okoz további tesztoszteron koncentráció csökkenést.

A szérumtesztoszteron-koncentráció kezelés kezdetén jelentkező rövid távú emelkedése miatt, ami átmenetileg a betegség bizonyos tüneteinek felerősödését okozhatja, a kezelés első néhány hetében a neurológiai komplikációk, spinalis metastasis és húgyúti obstrukció kockázatának kitett betegeket, folyamatos ellenőrizés alatt kell tartani a kezelés első heteiben, amennyire lehetséges fekvőbeteg-ellátásban.

A leuprorelin alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikuluszstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérben, amely a nemi hormonok vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet (lásd 5.1 pont). Ennek következtében a kilinikai tünetek felerősödhetnek („fellobbanás”) és átmenetileg a beteg állapotának súlyosbodásához vezethetnek.

A terápia sikerességét – különösen, ha a megfelelő kezelés ellenére a progresszió nyilvánvaló – rendszeresen monitorozni kell klinikai vizsgálatokkal (a prosztata rektális digitális vizsgálata, ultrahang, csontszcintigráfia, komputertomográfia), a foszfatáz és/vagy a prosztataspecifikus antigén (PSA) és a szérumtesztoszteron-szint ellenőrzésével.

A GnRH-analógokkal történő hosszú távú androgénmegvonásos terápia következtében megjelenő hypogonadismus és/vagy az orchiectomia a csont demineralizációjának megnövekedett kockázatával jár, amely magas kockázatú betegeknél osteoporosishoz és a törések fokozott kockázatához vezethet.

Metabolikus változások és cardiovascularis kockázat:

Epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a GnRH-agonisták összefüggésbe hozhatóak bizonyos metabolikus változásokkal (glükóztolerancia csökkenése vagy előzetesen fennálló diabetes mellitus súlyosbodása; zsírmáj) és ez a cardiovascularis megbetegedések előfordulásának fokozott kockázatát eredményezheti. Ennek ellenére a várható adatok nem erősítették meg a kapcsolatot a GnRH-analógokkal való kezelés és a cardiovascularis mortalitás megemelkedése között. Diabetesben szenvedő, vagy olyan betegeket, akiknél a metabolikus, illetve cardiovascularis megbetegedések kockázata fokozott megfelelően kell monitorozni a Leuprorelin Pharmacenter-kezelés alatt.

Az androgénmegvonásos kezelés QT-intervallum megnyúlást okozhat.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében előfordult már QT-megnyúlás, vagy akiknél fennáll ennek kockázata, illetve azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszert szednek, amely a QT-intervallum megnyúlását okozhatja (lásd 4.5 pont), a kezelés megkezdése előtt az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés előnyeit és hátrányait, figyelembe véve a torsades de pointes fellépésének kockázatát is.

Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás

Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos és visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését.

Bőrt érintő súlyos mellékhatások

A leuprorelin-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR-okat), beleértve a potenciálisan életveszélyes vagy halálos kimenetelű Stevens⎼Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), jelentettek. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről és szorosan figyelemmel kell kísérni őket a bőrreakciók tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a leuprorelin alkalmazását azonnal le kell állítani, és (adott esetben) alternatív kezelést kell mérlegelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tekintettel arra, hogy az androgénmegvonásos kezelés QT-megnyúlást okozhat, gondos mérlegelést igényel a Leuprorelin Pharmacenter egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, vagy torsades de pointes kiváltásának kockázatával járnak. Ilyenek például az antiarrhythmicumok IA csoportjába (pl. kinidin, dizopiramid), illetve III. csoportjába (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok stb. (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Leuprorelin Pharmacenter nem alkalmazható nőknél és általánosságban ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Fáradtság gyakran jelentkezik főként a kezelés kezdeti szakaszában, amelyet maga a daganatos megbetegedés is előidézhet. Ezért a következő óvintézkedések szükségesek, ameddig további bizonyíték nem áll rendelkezésre:

Ez a gyógyszer még előírás szerinti alkalmazás esetén is olyan mértékben megváltoztathatja a reakciókészséget, hogy romlanak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek. Mindez fokozott mértékben vonatkozik arra az esetre, amikor alkoholt is fogyaszt a beteg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A szérumtesztoszteron-koncentráció a kezelés kezdetén általában rövid távon emelkedik, ami átmenetileg súlyosbíthatja a betegség bizonyos tüneteit (csontfájdalom vagy annak felerősödése, húgyúti obstrukció és annak következményei, gerincvelő-kompresszió, izomgyengeség a lábakban, nyiroködéma). Ezek a tünetek általában a leuprorelin-kezelés felfüggesztése nélkül spontán visszafejlődnek.

A nemi hormonok megvonása miatt nemkívánatos hatások jelentkezhetnek.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Általános allergiás reakciók (láz, viszketés, eosinophylia, bőrkiütés)
Nagyon ritka	Anaphylaxiás reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Étvágycsökkenés, étvágynövekedés,
Ritka	Diabéteszes betegek anyagcsere-állapotának változása (vércukorszint-növekedés vagy -csökkenés)
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Depresszió, alvászavarok, hangulatváltozások
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás, paraesthesia
Ritka	Szédülés, átmeneti ízérzés zavar
Nagyon ritka	Hipofízis-adenomás betegeknél nagyon ritkán a leuprorelin kezdeti adása után – ahogyan más, e gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek esetében is – a hipofízis bevérzéséről számoltak be.
Nem ismert	Görcsrohamok Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem ismert	QT-intervallum-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pontok)
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hőhullámok
Ritka	Vérnyomásváltozások (hypertonia vagy hypotonia)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hányinger/hányás
Nem gyakori	Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Száraz bőr vagy nyálkahártya, éjszakai izzadás
Ritka	Alopecia
Nem ismert	Stevens⎼Johnson-szindróma/toxikus epidermalis necrolysis (SJS/TEN) (lásd 4.4 pont) Toxikus bőrkiütés Erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Csontfájdalom
Gyakori	Ízületi fádalom és/vagy hátfájás, izomgyengeség
Nem ismert	Csont demineralizáció (lásd 4.4 pont)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Nocturia, dysuria, pollakiuria
Nem gyakori	Vizeletretenció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	A libido és a szexuális teljesítőképesség csökkenése vagy megszűnése, a herék méretének csökkenése
Gyakori	Gynaecomastia
Nem gyakori	Herefájdalom
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert	Interstitialis tüdőbetegség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fokozott izzadás, reakciók az injekció beadásának helyén (pl. bőrvörösödés, fájdalom, oedema, viszketés), amelyek általában elmúlnak a kezelés folytatása esetén
Gyakori	Fáradtság, perifériális oedema, általános gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Testtömeg-növekedés
Gyakori	Testtömeg-csökkenés, LDH, transzaminázok (GOT, GPT), gamma-GT és alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése, amit az alapbetegség is okozhat

A forgalomba hozatalt követően főleg Japánban interstitialis pneumonia eseteit jelentették.

Különleges megjegyzések:

A Leuprorelin Pharmacenter-kezelésre adott terápiás választ a tesztoszteron szérumkoncentrációk mérésével és egyéb vérvizsgálatok (savas foszfatáz és PSA=prosztataspecifikus antigén) elvégzésével lehet monitorozni 28 nappal minden injekció beadása után és a következő adag beadása előtt. Például a tesztoszteronszint a kezelés kezdetekor először emelkedik, aztán 2 hét alatt csökken. Kettő-négy hét után a kialakult tesztoszteron koncentrációk hasonlítanak azokhoz az értékekhez, amelyek bilateralis orchiectomiát követően alakulnak ki. Ezek az értékek a kezelés teljes időszakában fennmaradnak.

A kezelés kezdeti szakaszában a savas foszfatáz szintje átmenetileg emelkedhet. Néhány hét után rendszerint újra normál vagy közel normál szintek alakulnak ki.

Ritkán az injekció beadásának helyén tályogok képződnek. Az egyik az injekció beadási helyén keletkezett tályogról szóló esettanulmányban a leuprorelin abszorpciója csökkent a depóból. Ezért ilyen esetekben javasolt meghatározni a tesztoszteron-szinteket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Eddig nem figyeltek meg intoxikáció okozta tüneteket.

Az első klinikai vizsgálatok során napi maximum 20 mg leuprorelin 2 éven át tartó adása mellett sem észleltek egyéb vagy új mellékhatásokat azokhoz képest, amelyek napi 1 mg, vagy három havonként 11,25 mg adása mellett fordultak elő.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: GnRH-analógok; ATC kód: L02A E02

A leuprorelin a természetben előforduló gonadotropin releasing hormon (GnRH) szintetikus analógja, amely gátolja a hipofízis elülső lebenyéből történő LH (luteinizáló hormon) és FSH (follikulus-stimuláló hormon) gonadotrop hormonok szekrécióját. Ezek a hormonok stimulálják az ivarszervekben a szteroid szintézist.

Ellentétben a fiziológiás GnRH-val, ami a hipotalamuszból pulzáló módon szabadul fel, a leuprorelin – ami GnRH-agonista néven is ismert – hosszú ideig tartó terápia esetén folyamatosan gátolja az GnRH-receptorokat, így átmeneti rövid távú stimulációt követően azok „down regulációját” okozza.

Ennek következtében a hipofízis gonadotropin-szekréciója átmenetileg csökken, ami a tesztoszteronkoncentráció csökkenésével jár a férfiaknál. Az alacsony tesztoszteronkoncentráció következményesen hatással van a daganatos prosztataszövet növekedésére, amit normál esetben a dihidrotesztoszteron stimulál, ami a tesztoszteron prosztatasejtekben végbemenő redukciójával jön létre.

A leuprorelin folyamatos adása az agyalapi mirigyben a receptorok számának és/vagy érzékenységének a csökkenéséhez vezet (úgynevezett „down regulációt” okoz), következésképp csökken az LH, FSH és DHT koncentrációja. A folyamat során a tesztoszteron szint a kasztrációval elérhető szintre csökken.

Az antiandrogén hatást és a prostata carcinoma növekedésének a gátlását állatkísérletekben is igazolták.

Preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján a leuprorelin acetáttal háromhavonként végzett kezelés kezdeti stimulációt követően a gonadotropin-felszabadulást gátolja.

Emberben a leuprorelin szubkután alkalmazása az LH (luteinizáló hormon) és az FSH (follikulus stimuláló hormon) kezdeti emelkedését okozza, amire a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron koncentrációk átmeneti emelkedése a jellemző.

A kezeléssel összefüggésben az első három hét során egyedi esetekben a tünetek rövid távú romlását figyelték meg, ezért prostata carcinomában szenvedő férfiaknál anti-androgének adjuváns alkalmazása mérlegelendő.

Ezzel szemben leuprorelinnel végzett hosszú távú kezelés minden betegnél az LH- és az FSH-koncentrációk csökkenését okozza; férfiaknál az androgén koncentrációk a bilaterális orchiectomia után kialakuló szintekhez hasonlóak. Ezek a változások általában a kezelés megkezdését követően 2-3 héttel jelentkeznek és a kezelés teljes időszakában fennmaradnak. Ennélfogva a leuprorelin alkalmas a prostata carcinoma hormonérzékenységének és az orchiectomia lehetséges terápiás értékének a vizsgálatára. Szükség esetén az orchiectomiát helyettesíteni lehet a leuprorelin háromhavonkénti alkalmazásával. Az eddigi tapasztalatok alapján a kasztrációs tesztoszteron szinteket 5 éven át fenn lehetett tartani a leuprorelin folyamatos alkalmazásával.

Klinikai hatékonyság

Egy leuprorelinnel végzett III. fázisú multricentrumos, randomizált vizsgálatba 263 T₃-T₄ stádiumú vagy pT₃, N₀, M₀ lokálisan előrehaladott prostata carcinomában szenvedő beteget vontak be. 133 beteg sugárterápiát és hosszútávú androgén megvonásos kezelést kapott 3 éven keresztül, 130 beteg pedig monoterápiában kapott leuprorelint 3 évig.

Az ASTRO (Phoenix) kirtérium alapján az 5 éves progressziómentes túlélés 60,9% (64,7%) volt a kombinációs terápiával kezelt csoportban, míg a csak hormon kezelést kapó csoportban 8,5% (15,4%) [p= 0,0001; (p= 0,0005)]. Szintén az ASTRO kritérium alapján a progresszió kockázata 3,8-szor magasabb volt a csak hormon kezelést kapó csoportban (95%-os CI [2,17; 6,49]).

Az ASTRO által definiált medián klinikai és biokémiai progressziómentes túlélés 641 nap (95%-os CI [626;8,12]) volt a csak androgén megvonásos terápiát kapó csoportban szemben a kombinációs terápiát kapó csoporttal, ahol 2804 nap (95%-os CI [2,090; -]; p<0.0001). A kombinációs és a csak androgén megvonásos kezelést kapók között további statisztikailag jelentős eltéréseket tapasztaltak a lokoregionális progresszióban [HR 3,6 (95%-os CI [1,9; 6,8]; p<0,0001)], a metasztatikus progresszióban (p<0,018) és a metasztázis-mentes túlélésben (p=0,018).

Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy leuprorelinnel végzett androgénmegvonásos kezelés sugárterápiával kombinálva 3 éven át adva sokkal hatékonyabb, mint az önmagában alkalmazott leuprorelinnel végzett androgénmegvonásos kezelés.

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prostata carcinomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok során előnyösnek bizonyult a GnRH-antagonistákat mint, amilyen a leuprorelin, együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, mint az androgénszintézis-inhibitorok (pl.: abirateron-acetát), antiandrogének (pl. enzalutamide), taxánok (pl. docetaxel vagy cabazitaxel) vagy sugárterápiák (pl. radium-223).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszabadulás

Az implantátum injekcióban való beadását követően a leuprorelin (a hatóanyag) maximum 3 hónapon keresztül folyamatosan szabadul fel. A polimer ugyanúgy szívódik fel, mint a műtéti fonal anyaga.

Felszívódás

Az 1. ábrán láthatóak a leuprorelin plazma szintjei férfi betegeknél a gyógyszer egy adagjának egyszeri szubkután alkalmazása után. 3 nap elteltével 2,39 ± 1.15 ng/mL plazma szinteket mértek.

A mérhető leuprorelin plazmaszintek a teljes alkalmazási időszak alatt rendelkezésre állnak.

1. ábra: Leuprorelin-plazmaszintek a gyógyszer férfi betegeknél való szubkután alkalmazása után

Eloszlás és elimináció

A leuprorelin megoszlási térfogata emberben 36 liter; a teljes clearence értéke 139,6 ml/perc (ezt a leuprorelin depot formában történő alkalmazása során határozták meg).

Az ismételt adagolás a tesztoszteron koncentráció tartós csökkenését eredményezi a kasztrációs szintig, anélkül, hogy az első injekció után tapasztalt átmeneti emelkedést mutatná.

Vese/máj-károsodás

Csökkent vese- vagy májműködésű betegeknél a mért leuprorelin szintek az egészséges veséjű, illetve májú emberekre jellemző sávba estek. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél alacsonyabbak voltak ezek a szintek. Ennek a megfigyelésnek azonban, úgy tűnik, nincs klinikai jelentősége.

Biohasznosulás

A leuprorelin relatív biohasznosulása 84 napos kezelést követően 84,6%, amelyet az egyszeri 1 mg-os leuprorelin intravénás injekcióban való beadásának AUC-értékéből számoltak ki.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás (LD₅₀)

A leuprorelin depot formájának akut toxicitását hím és nőstény egereknél és patkányoknál vizsgálták négy féle alkalmazási módban (ip., im., sc, po.). 2000 mg-os és 5000 mg-os leuprorelin dózisoknál nem fordultak elő halálos esetek.

Toxicitás ismételt adagolásnál

Pátkányokkal és kutyákkal krónikus toxicitási vizsgálatokat végeztek 13 héten keresztül (havonta 8 mg/ttkg leuprorelin dózist kaptak szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában).

Minden adagolási szintnél (a vizsgált legalacsonyabb dózis havonta 0,8 mg leuprorelin/ttkg volt) jelentkeztek lokális bőrelváltozások az injekció beadásának helyén és atrófiás elváltozások a reproduktív szerveken. A reproduktív szerveken megfigyelt elváltozások a hatóanyag endokrinológiai hatásával magyarázhatóak.

Karcinogenitás, mutagenitás és a termékenység csökkenése

Karcinogenitás

Patkányokkal és egerekkel kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek. Patkányoknál a jóindulatú hypophysis adenoma dózisfüggő emelkedését figyelték meg a 24. hónapnál, amikor a gyógyszert szubkután, magas dózisokban alkalmazták (0,6–4 mg/ttkg). Egérnél nem figyeltek meg hypophysis adenomát egészen 60 mg/ttkg dózisig, két éven át.

Mutagenitás

In vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokat végeztek leuprorelinnel a genetikai és kromoszomális mutációk meghatározására. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot a mutagén potenciálról.

Termékenység

Szexuálisan érett korban lévő nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban 14 napon keresztül napi kétszer 10 μg leuprorelint vagy 13 napon keresztül napi kétszer 40 μg leuprorelint adagoltak szubkután. A vizsgálatokban csökkent a méh és a petefészkek tömege, és a hormon szintek, az adagolás megszakítását követően pedig a friss sárgatest jelent meg a nőstény patkányok petefészkeiben.

Szexuálisan éretlen nőstény és hím patkányok 3 hónapos vizsgálatánál a leuprorelin folyamatos (naponta 200 μg/ttkg) vagy időszakos (havonta 0,8 vagy 2,4 mg/ttkg) adagolása mellett normális reproduktív viselkedés mutatkozott a kezelést követő regenerációs időszakban. Az F1 generációban nem tapasztaltak abnormalitásokat. Az F1 generáció reproduktív viselkedését nem vizsgálták.

Felnőttek körében leuprorelinnel és hasonló analógokkal végzett klinikai és farmakológiai vizsgálatokban a fertilitásra gyakorolt szuppresszív hatás teljes reverzibilitását mutatták, miután a gyógyszer alkalmazását 24 hétig terjedő adagolási időszakok után leállították.

Reproduktív toxicitás

Patkányoknál és nyulaknál végzett vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot a leuprorelin teratogenitására nézve. Nyulaknál 0,24 μg/kg feletti dózisoknál embriotoxicitás/embriohalálozás eseteit jelentették.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Politejsav

Poli(tejsav-glikolsav) kopolimer (1:1)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Az előretöltött fecskendőt a steril tasak felbontását követően azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az előretöltött fecskendők az eredeti csomagolásban tárolandók.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Műanyag előretöltött fecskendők (depot kamrával) rozsdamentes acél dugattyúval és tűvel. Az előretöltött fecskendő nedvességmegkötővel ellátott steril műanyag/alumínium fóliával bevont tasakba van csomagolva.

Kiszerelések:

1 db 1 implantátumot tartalmazó előretöltött fecskendő

2 db egyenként 1-1 implantátumot tartalmazó előretöltött fecskendő

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki

Zápor u. 1.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23707/01 1× 1 db előretöltött fecskendő

OGYI-T-23707/02 2×1 db előretöltött fecskendő

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 22.