LEVATROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg levoszimendánt tartalmaz milliliterenként.

12,5 mg levoszimendánt tartalmaz 5 ml‑es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag:

789 mg etanolt (alkoholt) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A koncentrátum tiszta, sárga vagy narancssárga, látható részecskéktől mentes oldat, amelyet alkalmazás előtt hígítani szükséges.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A LevaTROP súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának (acutely decompensated severe chronic heart failure – ADHF) rövidtávú kezelésére javallott olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pont).

A LevaTROP felnőtteknek javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A LevaTROP csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre.

Adagolás

Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően, személyre szabottan kell meghatározni.

A kezelést 10 perc alatt beadott 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont).

Az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis az infúzió beadásának kezdetén egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát értékelni kell a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető.

Az infúzió javasolt időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A levoszimendán-infúzió alkalmazásának abbahagyását követően nem tapasztalták tolerancia kialakulását vagy rebound jelenséget. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont).

A levoszimendán ismétlődő adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy – Az intravénás levoszimendán hatékonyságának randomizált, multicentrikus értékelése) programban kisebb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A kezelés monitorozása

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt EKG-vizsgálatokat kell végezni, monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legalább 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás

A LevaTROP csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A LevaTROP nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A LevaTROP csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, de a dózismódosítás nem tűnik szükségesnek. A LevaTROP nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A LevaTROP alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába.

Az alábbi táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú LevaTROP infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

A beteg testtömege (ttkg)	A telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi infúziós sebességgel (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Az alábbi táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú LevaTROP infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

A beteg testtömege (ttkg)	A telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi infúziós sebességgel (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával (levoszimendánnal) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).

• A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Súlyos májkárosodás.

• Az anamnézisben torsades de pointes.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A LevaTROP kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a LevaTROP-ot elővigyázatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll egy hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még elővigyázatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

A LevaTROP infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy adását fel kell függeszteni.

A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg, mindazonáltal általában 7‑10 napig tartanak. Ez részben aktív metabolitok jelenlétének köszönhető, amelyek maximális plazmakoncentrációjukat körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után érik el. A beteg állapotának nem invazív monitorozása az infúzió adását követően legalább 4‑5 napig ajánlott. A monitorozást a vérnyomáscsökkenés maximumának eléréséig, majd az azt követő vérnyomásnövekedés elindulásáig ajánlott folytatni, de a monitorozás időtartama meghaladhatja az 5 napot, ha a vérnyomás további csökkenése figyelhető meg, de 5 napnál kevesebb is lehet, amennyiben a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén hosszabb megfigyelés is szükséges lehet.

A LevaTROP-ot elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az aktív metabolitok eliminációjáról vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vesekárosodás az aktív metabolitok nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A LevaTROP-ot elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodása az aktív metabolitok expozíciójának növekedését okozhatja, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A LevaTROP infúzió csökkentheti a szérum káliumkoncentrációját. Emiatt az alacsony szérumkálium-koncentrációt a LevaTROP alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek alkalmazásakor tapasztaltakhoz hasonlóan előfordulhat a hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van.

A LevaTROP infúziót csak elővigyázatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén.

A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.

A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni.

A LevaTROP alkalmazását elővigyázatosan és szoros EKG‑monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek hosszú a QTc‑intervallumuk (etiológiától függetlenül), vagy akiknek egyidejűleg a QTc‑intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont) (QTc‑intervallum = korrigált QT‑intervallum).

A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem vizsgálták. Nem áll rendelkezésre információ a levoszimendán következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád és jobbkamrai infarctus.

A levoszimendán nem alkalmazható 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél, mivel e korcsoportban történt alkalmazásával kapcsolatban a tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a levoszimendán alkalmazásáról szívátültetésre váró, súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Ez a készítmény 3,9 g alkoholt (3945,06 mg) (etanolt) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, amely egyenértékű 789 mg/ml alkohollal. A készítmény 5 ml-ében (egy injekciós üvegben) található alkoholmennyiség 98,6 ml sörnek vagy 39,4 ml bornak felel meg. Alkoholfüggőség esetén a készítmény ártalmas.

Figyelembe kell venni terhesség vagy szoptatás, gyermekek, illetve magas kockázatú csoportok esetében, például májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknél. A készítményben lévő alkohol mennyisége befolyásolhatja más gyógyszerek hatását.

Mivel a készítményt általában lassan, 24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a LevaTROP-ot elővigyázatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és levoszimendán-infúziót. A LevaTROP infúzió alkalmazható a béta‑blokkolókkal kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága.

Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együtt adása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

A levoszimendán in vitro CYP2C8-inhibitor hatásúnak bizonyult, ezért nem zárható ki, hogy növelheti azon egyidejűleg alkalmazott készítmények expozícióját, melyek főként CYP2C8 által bomlanak le. Ennélfogva LevaTROP együttes alkalmazása érzékeny CYP2C8-szubsztrátokkal – mint a loperamid, pioglitazon, repaglinid és enzalutamid – kerülendő, amennyiben lehetséges.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A levoszimendán terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A levoszimendán alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR‑1896 és az OR‑1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán-infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A LevaTROP-ot kapó nőknek nem szabad szoptatniuk, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges káros cardiovascularis hatásokat.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%‑ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin‑kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support – Intravénás inotróp támogatásra szoruló, akut szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélése]) a betegek 18%‑ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást.

Az alábbi 3. táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO [Levosimendan Infusion versus Dobutamine], RUSSLAN [Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct – A levoszimendán biztonságosságának és hatékonyságának randomizált vizsgálata akut szívinfarktus utáni balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél], 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek  1%‑ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, akkor a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel.

A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszeri és gyakoriság kategóriák használatával történik:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

A mellékhatások összefoglalása

A SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján

MedDRA Szervrendszer	Gyakoriság	Preferált kifejezés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Kamrai tachycardia
Gyakori	Pitvarfibrillatio, Tachycardia, Kamrai extrasystolék, Szívelégtelenség, Myocardialis ischaemia, Extrasystolék
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Nausea, Székrekedés, Diarrhoea, Hányás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Gyakori	Csökkent haemoglobinszint

A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások

A forgalomba hozatal után kamrafibrillatiót jelentettek a levoszimendán-kezelésben részesült betegek körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A LevaTROP túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A levoszimendánnal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és noradrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a LevaTROP-ra adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A nagy dózisok ( 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc‑intervallum megnyúlását okozzák. A LevaTROP túladagolása esetén folyamatos EKG-monitorozás, a szérum-elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A LevaTROP túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatás kialakulásához vezethet, és ez a megfigyelési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók), ATC‑kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét azáltal, hogy kalciumdependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt.

Ezen túlmenően a levoszimendán ATP‑szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztenciaerekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III-gátló. Terápiás koncentrációban ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA‑t (perkután transzluminális coronaria angioplasztikát) vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkéntesek és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő dózisban (3 mikrogramm/ttkg–24 mikrogramm/ttkg) és folyamatos infúzióban (0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc) intravénásan alkalmazott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, valamint csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A levoszimendán infúzió növeli a koronáriák vérátáramlását, a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél, és javítja a myocardium perfúzióját szívelégtelenségben. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A levoszimendán infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin‑1 keringésben kialakuló szintjét. A javasolt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben

A levoszimendánt több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I

Egy kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoét tapasztaltak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjának kezelésében összehasonlítsák a levoszimendán plusz szokásos kezelés hatékonyságát a placebo plusz szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiket a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk  35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoét tapasztaltak. Az intravénás milrinon-kezelés kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a  90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a  120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B‑típusú natriureticus peptid szintje a placebó plusz szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés, vagy < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Egy kettős vak, double-dummy (a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket is, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), illetve olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%‑a nyugalmi dyspnoe miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében (relatív hazárd = 0,91, 95%-os CI [0,74, 1,13], p = 0,401). Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán-csoport mortalitási eredménye numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutamin-csoporté (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló-kezelésben részesültek. Mindkét kezelési csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulási vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a lökettérfogatot, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás középnyomást és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m², pulmonális kapilláris éknyomás [PCWP – pulmonary capillary wedge pressure] > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5‑10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%‑ánál ischaemiás volt, míg 45%‑uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%‑ánál nyugalmi állapotban is jelentkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%‑os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%‑os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%‑a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%‑ával (p = 0,025). A tüneteket mutató betegek 68%‑ánál a levoszimendán-kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%‑ával. A fáradtságot értékelő pontszám javulása 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placebóval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a legfeljebb 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok szívműtétek során

Az alábbiakban a legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő kerül bemutatásra.

LEVO‑CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 882 szívműtéten áteső beteg vett részt, a levoszimendánt az anesztézia bevezetésekor kezdték el adagolni (0,2 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 60 percen át, majd 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 23 órán keresztül) azoknál a betegeknél, akiknél a műtét előtt a balkamrai ejekciós frakció ≤ 35% volt. A vizsgálat nem érte el az összetett elsődleges végpontokat. A négy elemből álló elsődleges végpont (30 napon belüli halálozás, 30 napon belüli vesepótlókezelés, 5 napon belüli myocardialis infarctus, vagy 5 napon belüli szívműködést segítő gépi támogatás alkalmazása) a levoszimendán-csoport betegeinek 24,5%‑ánál, a placebocsoport betegeinek szintén 24,5%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,00; 99%-os CI [0,66; 1,54]). A két elemből álló elsődleges végpont (30 napon belüli halálozás vagy 5 napon belüli szívműködést segítő gépi támogatás alkalmazása) a levoszimendán-csoport betegeinek 13,1%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 11,4%‑ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,18; 96%-os CI [0,76; 1,82]). A 90 nap során a levoszimendán-csoport betegeinek 4,7%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 7,1%‑ánál következett be halál (nem korrigált relatív hazárd 0,64; 95%-os CI [0,37; 1,13]). Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 36%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 38%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg.

LICORN

Egy a vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél az LVEF értéke ≤ 40% volt és coronaria bypass graft műtétre (szívbillentyűműtéttel együtt vagy anélkül) voltak előjegyezve. A 24 órás, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisú levoszimendán-infúziót (telítő dózis nélkül) az anesztézia bevezetése után kezdték el adagolni. Az összetett elsődleges végpont a következő elemekből állt: katekolamin-infúzió 48 órán túli alkalmazása, a keringés gépi támogatásának szükségessége a műtétet követően, vagy a vesepótlókezelés szükségessége. Az elsődleges végpontot a levoszimendán-kezelésben részesült betegek 52%-a, míg a placebóval kezelt betegek 61%‑a érte el (abszolút kockázatkülönbség –7%; 95%-os CI [–17%; 3%]). A becsült 10%‑os kockázatcsökkenés főként a 48 órás katekolamin-infúzió szükségességével függött össze.

A 180 napos halálozás 8% volt a levoszimendán-csoportban, és 10% a placebocsoportban.

Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 57%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 48%‑ánál figyeltek meg.

Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 50%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 40%‑ánál figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A készítmény iv. beadása után körülbelül 1 óra alatt éri el a hatóanyag a megfelelő vérszintet. A dinamikus egyensúlyi állapot az állandó dózisú infúzió mellett 5 órán belül alakul ki.

A levoszimendán megoszlási térfogata (V_ss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97‑98%‑ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR‑1855 aktív metabolit fehérjekötődése 39%‑os és az OR‑1896 aktív metabolité pedig 42%‑os.

Biotranszformáció

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a hatóanyag változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N‑acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%‑a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR‑1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N‑acetiltranszferáz alakít az OR‑1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegeknél az OR‑1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N‑acetiltranszferáz‑2 enzim által vezérelt anyagcsere utakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegeknél az OR‑1855, míg gyorsan acetiláló betegeknél az OR‑1896 van túlsúlyban. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (melyek a 24 órás levoszimendán-infúzió befejezése után legfeljebb 7‑9 napig tartanak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatók.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR‑1855 és az OR‑1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javasolt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1‑et, továbbá sem az OR‑1855, sem az OR‑1896 nem gátolja a CYP2C8-et vagy a CYP2C9‑et. In vitro kimutatták, hogy a levoszimendán a CYP2C8 inhibitora (lásd 4.5 pont). Embernél a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4‑et és a CYP2C9‑et, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A levoszimendán clearance‑e körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a felezési idő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%‑a választódik ki a vizelettel és 44%‑a a széklettel majdnem teljesen inaktív konjugátum formájában. A dózis több mint 95%‑a egy héten belül kiürül.

Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%‑a) távozik változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. Az OR‑1855 és OR‑1896 kisebb metabolitok (a levoszimendán dózis körülbelül 5%-a) lassan képződnek és a keringésből lassan eliminálódnak.

A levoszimendán aktív metabolitjainak, az OR-1855-nek és az OR-1896-nak maximális plazmakoncentrációja körülbelül 2 nappal a levoszimendán infúzió befejezése után alakul ki. A metabolitok felezési ideje körülbelül 75‑80 óra. Az OR‑1855 és OR‑1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Linearitás/nem-linearitás

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis alkalmazása esetén gyermekeknél (3 hónapos – 6 éves kor) hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél nem állt fenn szívelégtelenség. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint a hemodializált betegeknél a levoszimendán nem kötött frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR‑1855 és OR‑1896) AUC‑értéke akár 170%‑kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR‑1855 és OR‑1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8‑23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében. A levoszimendán, valamint az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh-B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás esetén az OR‑1855 és OR‑1896 eliminációs felezési ideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatoknál általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál vemhesség előtt, illetve a vemhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Povidon,

citromsav,

vízmentes etanol.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel és oldószerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Klórbutil dugóval lezárt injekciós üveg esetén: 2 év.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2–8 °C közötti tárolási hőmérsékleten.

A hígítást követő tárolási és a felhasználási idő nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható!

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatásosság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időpontig felhasználható.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat 10 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve, amely fluorpolimer bevonattal és polipropilén gyantából készült lepattintható kupakkal ellátott klórbutil gumidugóval van lezárva. Injekciós üveg dobozban.

Kiszerelések

1 db 5 ml-es injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem hígítható 0,05 mg/ml‑t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni a hígított oldatot, hogy észlelhetők‑e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A 0,025 mg/ml‑es koncentrációjú infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glükózoldattal.

A 0,05 mg/ml‑es koncentrációjú infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glükózoldattal.

A LevaTROP-pal az alábbi gyógyszerek adhatók egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül:

• furoszemid 10 mg/ml-es koncentrációban;

• digoxin 0,25 mg/ml-es koncentrációban;

• gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml-es koncentrációban.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Ernst-Melchior-Gasse 20

1020 Bécs, Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24613/01 1×5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 2.