LEVETIRACETAM SANDOZ 250 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Levetiracetam Sandoz 250 mg filmtabletta

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmtabletta

Levetiracetam Sandoz 750 mg filmtabletta

Levetiracetam Sandoz 1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Levetiracetam Sandoz 250 mg filmtabletta:

250 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmtabletta:

500 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Levetiracetam Sandoz 750 mg filmtabletta:

750 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként.

Levetiracetam Sandoz 1000 mg filmtabletta

1000 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

250 mg filmtabletta:

Világoskék, ovális, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott tabletta, egyik oldalán LVT / 250 jelöléssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

500 mg filmtabletta:

Sárga, ovális, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott tabletta, egyik oldalán LVT / 500 jelöléssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

750 mg filmtabletta:

Barackszínű, ovális, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott tabletta, egyik oldalán LVT / 750 jelöléssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

1000 mg filmtabletta:

Fehér, ovális, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott tabletta, egyik oldalán LVT / 1000 jelöléssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Levetiracetam Sandoz újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 16 éves kor feletti serdülők – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális kezdetű görcsrohamainak monoterápiában történő kezelésére javallott.

A Levetiracetam Sandoz adjuváns kezelésként javallott:

• epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők, gyermekek és 1 hónapos kor feletti csecsemők – másodlagos generalizációval vagy anélkül fellépő – parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére;

• myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők juvenilis myoclonusos görcsrohamainak kezelésére;

• idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Parciális görcsrohamok

Az ajánlott adagolás monoterápia (16 éves kor felett) és kiegészítő kezelés esetén megegyezik; az alábbiaknak megfelelően.

Minden indikációra

Felnőttek (≥18 éves) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12-től betöltött 18 éves korig) gyermekek és serdülők számára

Az ajánlott kezdő dózis naponta 2 × 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A lehetséges mellékhatások enyhítésére, a kezelőorvos által végzett értékelés alapján a görcsrohamok csökkenésére alacsonyabb, napi 2× 250 mg-os kezdő dózis is adható, ami két hét múlva naponta 2× 500 mg-ra emelhető.

A klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis kétszer 1500 mg‑ig emelhető. Az adagok változtatása kettő–négy hetente történhet, napi kétszer 250 mg vagy 500 mg‑os emeléssel vagy csökkentéssel.

50 kg-nál kisebb testtömegű (12–betöltött 18 éves) 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők és 1 hónaposnál idősebb gyermekek számára

Az orvosnak a testtömeg, az életkor és dózis szerint a legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A dózis testtömegen alapuló módosításával kapcsolatban tekintse meg a Gyermekek és serdülők c. fejezetet.

A kezelés leállítása

Amennyiben a Levetiracetam Sandoz‑kezelést meg kell szüntetni, a gyógyszert fokozatosan ajánlott leállítani (pl. 50 kg testtömeg feletti felnőttek és serdülők esetében: napi kétszer 500 mg csökkentés, kettő–négyhetente; 6 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és 50 kg testtömeg alatti serdülőknél: a dóziscsökkentés mértéke nem haladhatja meg a naponta kétszer 10 mg/ttkg‑ot, kéthetente; csecsemők (6 hónaposnál fiatalabbak): a dóziscsökkentés mértéke nem haladhatja meg a naponta kétszer 7 mg/ttkg‑ot, kéthetente.

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Csökkent vesefunkciójú idős betegek kezelése során dózismódosítás javasolt (lásd a „Vesekárosodás” című részt alább).

Vesekárosodás

A napi dózist egyénenként kell megállapítani a vesefunkció alapján.

Felnőttek esetében az alábbi táblázatot kell figyelembe venni és a dózist a javasolt módon kell beállítani. Az adagolási táblázat használatához szükség van a kreatinin-clearance (CLcr) ml/perc egységben kifejezett becsült értékére. A CLcr (ml/perc) érték becslése felnőttek és legalább 50 kg-os testtömegű serdülők esetében a szérum kreatinin (mg/dl) mért értéke alapján a következő képlet használatával történik:

[140-életkor (évek)] x testtömeg (kg)

CLcr (ml/perc) = ------------------------------------------- (× 0,85 nőknél)

72 × szérum kreatinin (mg/dl)

Ezután a CLcr-értéket a testfelületre (BSA – body surface area) kell korrigálni az alábbi szerint:

CLcr (ml/perc)

CLcr (ml/perc /1,73 m²) = --------------------------- × 1,73

az egyén testfelülete (m²)

Az adagolás módosítása károsodott vesefunkciójú, legalább 50 kg testtömegű felnőtt és serdülőkorú betegeknél:

Csoport	Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2)	Dózis és adagolási gyakoriság
Normális vesefunkció	≥ 80	naponta kétszer 500-1500 mg
Enyhe vesekárosodás	50-79	naponta kétszer 500-1000 mg
Mérsékelt vesekárosodás	30–-49	naponta kétszer 250-750 mg
Súlyos vesekárosodás	< 30	naponta kétszer 250-500 mg
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő dializált betegek (1)	-	naponta egyszer 500-1000 mg (2)

⁽¹⁾ A levetiracetám‑kezelés első napján 750 mg‑os telítő dózis ajánlott.

⁽²⁾ A dialízist követően egy 250‑500 mg‑os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján módosítani kell, mivel a levetiracetám clearance‑e a vesefunkciótól függ. Ez az ajánlás károsodott vesefunkciójú felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatokon alapul.

A ml/perc/1,73 m²-ben megadott CLcr érték fiatal serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél a szérum kreatinin (mg/dl) meghatározásból becsülhető az alábbi képlet (Schwartz-formula) segítségével.

Testmagasság (cm) × ks

CLcr (ml/perc/1,73 m²) = ---------------------------------

Szérum kreatinin (mg/dl)

ks= 0,45 az időre született csecsemőknél 1 éves korig; ks= 0,55 a 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél és a serdülő lányoknál; ks= 0,7 a serdülő fiúknál

Az adagolás módosítása károsodott vesefunkciójú csecsemők, gyermekek és 50 kg alatti testtömegű serdülőkorú betegeknél:

Csoport	Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2)	Dózis és adagolási gyakoriság (1)
1‑<6 hónapos korú csecsemők	6‑23 hónapos kor közötti csecsemők, gyermekek és 50 kg testtömeg alatti serdülők
Normál vesefunkció	≥ 80	naponta kétszer 7 ‑ 21 mg/ttkg (0,07 ‑ 0,21 ml/ttkg)	naponta kétszer 10 ‑ 30 mg/ttkg (0,10 ‑ 0,30 ml/ttkg)
Enyhe vesekárosodás	50 - 79	naponta kétszer 7 ‑ 14 mg/ttkg (0,07 ‑ 0,14 ml/ttkg)	naponta kétszer 10 ‑ 20 mg/ttkg (0,10 ‑ 0,20 ml/ttkg)
Közepesen súlyos vesekárosodás	30 – 49	naponta kétszer 3,5 ‑ 10,5 mg/ttkg (0,035 - 0,105 ml/ttkg)	naponta kétszer 5 ‑ 15 mg/ttkg (0,05 ‑ 0,15 ml/ttkg)
Súlyos vesekárosodás	< 30	naponta kétszer 3,5 ‑ 7 mg/ttkg (0,035 ‑ 0,07 ml/ttkg)	naponta kétszer 5 ‑ 10 mg/ttkg (0,05 ‑ 0,10 ml/ttkg)
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő dializált betegek	-	naponta egyszer 7 ‑ 14 mg/ttkg (0,07 ‑ 0,14 ml/ttkg) (2)(4)	naponta egyszer 10 ‑ 20 mg/ttkg (0,10 ‑ 0,20 ml/ttkg) (3) (5)

⁽¹⁾ Levetiracetám belsőleges oldatot kell alkalmazni a 250 mg alatti dózisoknál, olyan dózisoknál, amelyek nem a 250 mg egész számú többszörösei, ha az adagolási ajánlás nem biztosítható több tabletta bevételével, valamint a tabletták lenyelésére képtelen betegek esetében.

⁽²⁾ A levetiracetámmal végzett kezelés első napján 10,5 mg/ttkg (0,105 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott.

⁽³⁾ A levetiracetám-kezelés első napján 15 mg/ttkg (0,15 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott.

⁽⁴⁾ A dialízist követően egy 3,5–7 mg/ttkg-os (0,035–0,07 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott.

⁽⁵⁾ A dialízist követően egy 5–10 mg/ttkg-os (0,05–0,10 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kreatinin-clearance alapján a valóságosnál enyhébbnek lehet becsülni a veseelégtelenség mértékét. Emiatt <60 ml/perc/1,73 m² kreatinin-clearance értékek mellett a napi fenntartó dózis 50%-os csökkentése javasolt.

Gyermekek és serdülők

Az orvosnak az életkornak, a testtömegnek és a dózisnak legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell rendelnie.

A tabletta gyógyszerforma nem alkalmas csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél való alkalmazásra. Ebben a betegcsoportban a levetiracetám belsőleges oldat a javasolt gyógyszerforma. Továbbá a rendelkezésre álló tabletták hatáserőssége nem megfelelő a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezdő terápiájára; a tablettákat lenyelni képtelen betegek számára; vagy a 250 mg alatti dózisok alkalmazására. A fenti esetek mindegyikében levetiracetám belsőleges oldatot kell alkalmazni.

Monoterápia

A monoterápiában alkalmazott levetiracetám biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 16 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták.

Nem állnak rendelkezésre adatok.

Újonnan diagnosztizált, másodlagos generalizációval vagy anélkül, epilepsziában szenvedő, legalább 50 kg testtömegű serdülők (16–betöltött 18 évesek), akiknél részleges görcsrohamok jelentkeznek. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12–betöltött 18 évesek) vonatkozó részt.

Kiegészítő kezelés 6–23 hónapos csecsemők, gyermekek (2-betöltött 12 évesek) és 50 kg-nál kisebb testtömegű (12–betöltött 18 évesek) 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők számára

Csecsemők és 6 évesnél fiatalabb gyermekek számára a levetiracetám belsőleges oldat a javasolt gyógyszerforma.

6 éves és idősebb gyermekeknél a levetiracetám belsőleges oldatot kell alkalmazni a 250 mg alatti dózisoknál, olyan dózisoknál, amelyek nem a 250 mg egész számú többszörösei, amikor az ajánlott adag nem biztosítható több tabletta bevételével, valamint az olyan betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettákat.

A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni minden indikációnál. 25 kg testtömegű gyermekek vagy serdülők esetén az ajánlott kezdő dózis naponta 2 × 250 mg, a maximális napi dózis pedig 2 × 750 mg.

A legalább 50 kg testtömegű gyermekek dózisai megegyezik a felnőttek dózisaival minden javallat esetén. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12–betöltött 18 évesek) vonatkozó részt minden javallat esetén.

Kiegészítő kezelés 1–<6 hónapos korú csecsemők számára

A csecsemők számára javasolt gyógyszerforma a belsőleges oldat.

Az alkalmazás módja

A filmtablettákat szájon át kell bevenni, és megfelelő mennyiségű folyadékkal lenyelni, a tabletta étellel vagy anélkül is bevehető. A napi dózist két, egyenlően elosztott dózisban kell bevenni.

A szájon át történő alkalmazást követően a levetiracetám keserű íze érezhető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egyéb pirrolidon-származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a levetiracetám dózisának módosítására lehet szükség. Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél az alkalmazandó dózis megválasztása előtt ajánlatos a vesefunkció vizsgálata (lásd 4.2 pont).

Akut vesekárosodás

A levetiracetám alkalmazása nagyon ritkán akut vesekárosodással hozható összefüggésbe, ami néhány naptól több hétig terjedő időtartamon belül jelentkezhet.

Vérkép

Ritka esetekben a vérsejtek számának csökkenését (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia és pancytopenia) írták le a levetiracetám alkalmazásával összefüggésben, általában a kezelés kezdetekor. A teljes vérkép ellenőrzése ajánlott azoknál a betegeknél, akik nagyfokú gyengeséget, lázat, visszatérő fertőzéseket vagy véralvadási zavarokat tapasztalnak (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság

Antiepilepsziás gyógyszerekkel (beleértve levetiracetámmal) kezelt betegeknél öngyilkosságot, öngyilkossági kísérletet, öngyilkossági gondolatokat és viselkedést jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise kimutatta, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázata kismértékben emelkedett. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert.

Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok és viselkedés jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelei lépnének fel.

Rendellenes és agresszív viselkedés

A levetiracetam pszichotikus tüneteket és viselkedési rendellenességeket okozhat, ideértve az ingerlékenységet és az agresszivitást. A levetiracetámmal kezelt betegeket monitorozni kell olyan pszichiátriai tünetek kialakulása tekintetében, amelyek fontos hangulati és/vagy személyiségváltozásra utalnak. Ha ilyen viselkedést észlel, fontolóra kell venni a kezelés módosítását vagy a fokozatos abbahagyását. Ha fontolóra veszi az abbahagyást, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot.

A rohamok súlyosbodása

Mint más típusú epilepszia elleni gyógyszerek, a levetiracetám is növelheti ritkán a rohamok gyakoriságát vagy súlyosságát. Ezt a paradox hatást legtöbbször a levetiracetám alkalmazásának kezdetétől vagy a dózis növelésétől számított egy hónapon belül jelentették, és a gyógyszer abbahagyásával vagy a dózis csökkentésével visszafordítható volt. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epilepszia súlyosbodása esetén azonnal beszéljenek kezelőorvosukkal.

A feszültségfüggő nátriumcsatorna 8-as alfa-alegységének (SCN8A) mutációival rendelkező epilepsziás betegeknél például a hatásosság hiányáról vagy a rohamok súlyosbodásáról számoltak be.

Elektrokardiogram QT-intervallum megnyúlása

Ritka esetekben az EKG-n a QT-intervallum megnyúlását észlelték a forgalomba hozatalt követően előforduló mellékhatások jelentése során. A levetiracetámot óvatosan kell alkalmazni a QTc-intervallum megnyúlásában szenvedő betegek kezelésekor, a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknél releváns, eleve meglévő szívbetegség vagy elektrolitzavar áll fenn.

Gyermekek

A tabletta formula nem alkalmazható csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

A rendelkezésre álló gyermekekre vonatkozó adatok nem utaltak a növekedésre és a pubertásra gyakorolt hatásra. Gyermekek kezelésekor a tanulásra, az intelligenciára, a növekedésre, az endokrin funkciókra, a pubertásra és a fertilitásra gyakorolt hosszú távú hatások azonban továbbra is ismeretlenek.

Levetiracetam Sandoz filmtabletták nátriumot tartalmaznak.

A Levetiracetam Sandoz filmtabletták kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak filmtablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentesek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antiepilepsziás gyógyszerek

A forgalomba hozatalt megelőző időszakban felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem befolyásolta a már forgalmazott antiepilepsziás gyógyszerek (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, illetve ezek a gyógyszerek nem befolyásolták a levetiracetám farmakokinetikáját.

A felnőttekhez hasonlóan a legfeljebb 60 mg/ttkg/nap levetiracetám dózisokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerek között klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot.

Epilepsziában szenvedő (4–betöltött 18 éves) gyermekeknél és serdülőknél az észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése megerősítette, hogy a szájon át adott levetiracetámmal végzett adjuváns kezelés nem befolyásolta az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utaltak, hogy az enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszereket szedő gyermekeknél 20%-kal magasabb a levetiracetám clearance-e. A dózis módosítása nem szükséges.

Probenecid

A (napi négyszer 500 mg-os dózisban adott) renalis tubuláris szekréciót gátló probenecidről kimutatták, hogy csökkenti a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, de nincs hatással a levetiracetáméra. Mindazonáltal az említett metabolit koncentrációja alacsony marad.

Metotrexát

Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazása a jelentések szerint csökkenti a metotrexát clearance‑ét aminek eredményeként megnő/tartósan fennmarad a metotrexát koncentráció, és akár toxikus szintet is elérhet. A vér metotrexát‑ és levetiracetám szintjeit szoros ellenőrzés alatt kell tartani a mindkét gyógyszerrel kezelt betegeknél.

Orális fogamzásgátlók és egyéb farmakokinetikai kölcsönhatások

Napi 1000 mg levetiracetám nem befolyásolta az oralis antikoncipiensek (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját; az endokrin paraméterek (luteinizáló hormon és progeszteron szintek) sem változtak. A napi 2000 mg levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját; nem változott meg a protrombinidő sem. A digoxinnal, orális antikoncipiensekkel, illetve warfarinnal történő együttes alkalmazás nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját.

Hashajtók

Izolált esetekben a levetiracetám csökkent hatékonyságáról számoltak be, amikor az ozmotikusan ható makrogol hashajtót egyidejűleg alkalmazták szájon át adott levetiracetámmal. Ezért a makrogolt nem szabad szájon át alkalmazni a levetiracetám bevétele előtt, illetve után egy órán belül.

Ételek és alkohol

Az étkezés nem befolyásolta a levetiracetám felszívódásának mértékét, azonban a felszívódás sebessége kismértékben csökkent.

Nem állnak rendelkezésre a levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan adatok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A levetiracetám-kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, ha egy nő terhességet tervez. Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a levetiracetám alkalmazás hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a születendő gyermekre nézve súlyos következményekkel járhatnak.

Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel az egyidejűleg több antiepilepsziás gyógyszerrel végzett kezelés, az adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett malformációk magasabb kockázatával járhat a monoterápiához képest.

Terhesség

A forgalomba hozatalt követően begyűjtött nagy mennyiségű adat levetiracetám monoterápiában részesülő terhes nőkről (több mint 1800, amelyek közül több mint 1500-nál az expozíció az 1. trimeszter során következett be) nem utal a jelentős veleszületett malformációk kockázatának növekedésére. Csak korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre az intrauterin levetiracetám monoterápiának kitett gyermekek idegrendszeri fejlődéséről. Ugyanakkor, a jelenlegi (körülbelül 100 gyermek bevonásával végzett) epidemiológiai vizsgálatok nem utalnak az idegrendszer fejlődési zavarainak vagy késedelmes fejlődésének megnövekedett kockázatára.

A levetiracetám terhesség alatt akkor alkalmazható, ha alapos értékelést követően megállapították, hogy klinikailag indokolt. Ebben az esetben a legalacsonyabb hatásos dózis ajánlott.

A terhesség alatt bekövetkező fiziológiai változások befolyásolhatják a levetiracetám koncentrációját. A terhesség alatt a levetiracetám plazmakoncentrációinak csökkenését figyelték meg. Ez a csökkenés a harmadik trimeszterben kifejezettebb (a terhesség előtti kiindulási koncentráció legfeljebb 60%-a).

Biztosítani kell a levetiracetámmal kezelt terhes nők megfelelő klinikai kezelését.

Szoptatás

A levetiracetám kiválasztódik az anyatejbe. Emiatt a szoptatás nem ajánlott. Ha azonban a szoptatás ideje alatt levetiracetám-kezelésre van szükség, a szoptatás fontosságának figyelembevételével mérlegelni kell a kezelés előny/kockázat arányát.

Termékenység

Állatkísérletekben nem figyeltek meg termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, embernél a potenciális veszély nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A levetiracetám kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek, főként a terápia kezdetén vagy a dózis emelését követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság olyan betegek esetében, akiknek ügyességet igénylő feladatokat kell teljesíteniük, például gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket nem érinti a kezelés.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis, somnolentia, fejfájás, fáradtság és szédülés voltak. Az alábbiakban ismertetett mellékhatás profil valamennyi vizsgált indikációban végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésén alapszik, melyekben összesen 3416 beteget kezeltek levetiracetámmal. Ezeket az adatokat a levetiracetámmal végzett hasonló, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok, valamint a posztmarketing tapasztalatok egészítik ki. A levetiracetám biztonságossági profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőtt és gyermekgyógyászati betegek) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Felnőttekkel, serdülőkkel, gyermekekkel és 1 hónaposnál idősebb csecsemőkkel végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások listáját az alábbi táblázat ismerteti szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban.

A mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka ≥1/10 000 – <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000).

Szervrendszerenkénti kategória MedDRA szerint	Gyakorisági kategória
Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nasopharyngitis			Fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Thrombocytopenia, leukopenia	Pancytopenia, neutropenia, agranulocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) (1), túlérzékenység (beleértve az angiooedemát és az anaphyalaxiát is)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia	Testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés	Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		Depresszió, ellenséges magatartás/ agresszivitás, szorongás, insomnia, idegesség/ ingerlékenység	Öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, pszichotikus zavar, szokatlan viselkedés, hallucináció, düh, zavartság, pánikroham, érzelmi labilitás/ hangulat-ingadozások, izgatottság	Befejezett öngyilkosság, személyiségzavar, gondolkodási zavarok, delírium	Obszesszív-kompulzív zavar (2)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia, fejfájás	Convulsio, egyensúlyzavar, szédülés, letargia, tremor	Amnesia, memóriazavar, koordinációs zavar/ataxia, paraesthesia, figyelemzavar	Choreoathetosis dyskinesia, hyperkinesia, járászavar, encephalopathia, rohamok súlyosbodása, neuroleptikus malignus szindróma (3)
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Diplopia, homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				Az elektrokardiogramon a QT-intervallum megnyúlása
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasi fájdalom, diarrhoea, dyspepsia, hányás, nausea		Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			A májfunkciós vizsgálatok kóros eredménye	Májelégtelenség hepatitis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				Akut vesekárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés	Alopecia, ekcéma, pruritus	Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson- szindróma, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Izomgyengeség, myalgia	Rhabdomyolysis és a vér kreatin- foszfokináz értékének emelkedése (3)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Asthenia/fáradtság
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			Sérülés

⁽¹⁾ Lásd az Egyes mellékhatások leírását

⁽²⁾A forgalomba hozatalt követő felügyelet során nagyon ritka esetekben megfigyelték obszesszív-kompulzív zavarok (OCD) kialakulását olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében OCD vagy pszichiátriai betegség szerepelt.

⁽³⁾ A gyakoriság jelentősen magasabb a japán betegeknél, mint a nem japán betegeknél

Egyes mellékhatások leírása

Többszervi túlérzékenységi reakciók

Ritkán többszervi túlérzékenységi reakciókról (más néven eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, DRESS) számoltak be levetiracetámmal kezelt betegeknél. A klinikai manifesztációk a kezelés megkezdése után 2–8 héttel alakulhatnak ki. Ezek a reakciók változóan fejeződnek ki, de jellemzően lázzal, bőrkiütéssel, arcödémával, nyirokcsomó-gyulladással, hematológiai eltérésekkel járnak, illetve járhatnak különböző szervrendszerek, főként a máj érintettségével. Többszervi túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a levetiracetám alkalmazását abba kell hagyni.

Nagyobb az anorexia kockázata, ha a levetiracetámot topiramáttal együtt adják. Több alopeciás esetben gyógyulást tapasztaltak a levetiracetám abbahagyásakor.

Egyes pancytopeniás esetekben csontvelő-szuppressziót észleltek.

Encephalopathiás esetek általában a kezelés elején fordultak elő (néhány naptól néhány hónapig) és a

kezelés abbahagyása után reverzibilisek voltak.

Gyermekek

Összesen 190, 1 hónapos és 4 éves kor közötti beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük hatvan beteg placebokontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A 4-16 éves korúak esetében összesen 645 beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 233 beteg placebokontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A fenti adatokat mindkét említett gyermekgyógyászati korcsoportban kiegészítik a levetiracetám posztmarketing alkalmazásával nyert tapasztalatok.

Ezen kívül 101, 12 hónaposnál fiatalabb gyermek kapott levetiracetámot egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban. A 12 hónaposnál fiatalabb, epilepsziás gyermekekre vonatkozóan nem azonosítottak a levetiracetámmal kapcsolatos, új biztonságossági aggályokat.

A levetiracetám mellékhatás profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőtt és gyermekgyógyászati betegek) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A gyermekgyógyászati betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nyert gyógyszerbiztonságossági eredmények összhangban voltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, a viselkedési és a pszichiátriai mellékhatások kivételével, amelyek gyermekeknél gyakoribbak voltak, mint felnőtteknél. A 4-16 éves gyermekeknél és serdülőknél a hányás (nagyon gyakori, 11,2%), az izgatottság (gyakori, 3,4%), a hangulatingadozások (gyakori, 2,1%), az érzelmi labilitás (gyakori, 1,7%), az agresszivitás (gyakori, 8,2%), a szokatlan viselkedés (gyakori, 5,6%) és a letargia (gyakori, 3,9%) gyakrabban fordult elő, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Az 1 hónapos és 4 éves kor közötti csecsemők és gyermekek esetében az ingerlékenységet (nagyon gyakori, 11,7%) és a koordinációs zavart (gyakori, 3,3%) gyakrabban jelentették, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban.

Egy kettős vak, placebokontrollos, „non-inferiority” típusú gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a levetiracetám kognitív és neuropszichológiai hatásait elemezték 4–16 éves, parciális kezdetű görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél. Azt a következtetést vonták le, hogy a protokoll szerinti populációban a Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite kiindulási pontszámaihoz képest mért változás alapján a levetiracetám nem különbözött (nem volt rosszabb) a placebónál. Az agresszív viselkedés terén egy validált ellenőrző listával (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) standardizált és szisztematikus módon mérve a viselkedési és emocionális funkcióval kapcsolatos eredmények romlást jeleztek a levetiracetámmal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél azonban, akik a levetiracetámot a hosszú távú nyílt követéses vizsgálatban is tovább szedték, általában nem tapasztaltak állapotromlást a viselkedési és emocionális funkciók terén, nevezetesen az agresszív viselkedésre vonatkozó mérési eredmények nem voltak rosszabbak a kiindulási értékhez képest.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A levetiracetám túladagolásával kapcsolatosan somnolentiát, agitációt, agresszivitást, tudatzavart, légzésdepressziót és kómát figyeltek meg.

A túladagolás kezelése

Akut túladagolás után a gyomrot gyomormosással vagy hánytatással lehet kiüríteni. A levetiracetámnak nincs specifikus antidotuma.

A túladagolás kezelése tüneti jellegű, és ennek részeként sor kerülhet hemodialízisre is. A művese extrakciós hatékonysága a levetiracetám esetében 60%, az elsődleges metabolit esetében 74%.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok

ATC kód: N03AX14

A hatóanyag, a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamid S‑enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen más, jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem.

Hatásmechanizmus

A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo kísérletek arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a levetiracetám az intraneuronális Ca²⁺-szintekre az N-típusú Ca²⁺-áramok részleges gátlása, valamint az intraneuronális raktárakból a Ca²⁺-felszabadulás csökkentése révén hat. Emellett részlegesen megszünteti a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a ß-karbolinok indukálta csökkenést. Továbbá in vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein-2A, amiről úgy vélik, hogy szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és rokon analógjainak a synapticus vesicularis protein-2A-hoz való kötődési affinitási sorrendje összefüggést mutat az epilepszia egér audiogén modelljében mutatott görcsgátló hatékonysággal. Ez az eredmény arra utal, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein-2A közötti kölcsönhatás hozzájárul a gyógyszerkészítmény antiepilepsziás hatásmechanizmusához.

Farmakodinámiás hatások

Számos állatkísérletes modellen a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában biztosít a görcsrohamokkal szemben védelmet anélkül, hogy prokonvulzív hatása lenne. Az elsődleges metabolit inaktív.

Embernél a parciális és generalizált epilepszia-formákban (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) mutatott aktivitás megerősítette a levetiracetám széles farmakológiai profilját.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Epilepsziás felnőtteknél, serdülőknél, gyermekeknél és 1 hónaposnál idősebb csecsemőknél adjuváns terápia másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére

Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre osztott adagban alkalmazott levetiracetám hatásosságát 3 kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18-hetes kezelési időtartamú vizsgálatban mutatták ki.

Egy összesített adatokon végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél stabil dózis mellett a kezelés kezdetéhez képest legalább 50%-kal csökkent a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága (a 12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 12,6% volt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati (4-16 éves) betegeknél a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 14-hetes terápiás időtartamú vizsgálatban állapították meg, amelybe 198 beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagban).

A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott hosszan tartó kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2%-a pedig legalább 1 évig rohammentes volt.

Gyermekgyógyászati betegeknél (1 hónaposnál idősebb és 4 évesnél fiatalabb) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Ebbe 116 beteget vontak be, akiket 5 napig kezeltek. Ebben a vizsgálatban a betegeknek naponta 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg, 40 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg belsőleges oldatot írtak fel az életkor szerinti titrációs protokollnak megfelelően. A vizsgálatban a 20 mg/ttkg/nap dózist 40 mg/ttkg/nap adagra emelték az 1 hónapos - <6 hónapos korú csecsemőknél, illetve 25 mg/ttkg/nap dózisról 50 mg/ttkg/nap adagra a 6 hónapos - <4 éves csecsemők és gyermekek esetén. A teljes napi adagot a betegek napi kétszeri dózisra osztva kapták.

A hatásosságot elsődlegesen a válaszarány alapján mérték (a betegek azon százaléka, akiknél a kiinduláshoz képest ≥50%-os arányban csökkent a napi átlagos parciális kezdetű görcsrohamok előfordulási gyakorisága), amit egy 48 órás video-EEG-t használva egy, a kezelés tekintetében „vak” központi leolvasó állapított meg. A hatásossági analízisben 109 olyan beteg vett részt, akik a vizsgálat kezdetekor és az értékelési periódusok alatt is egyaránt legalább 24 órán keresztüli video-EEG megfigyelés alatt álltak. A levetiracetámmal kezelt betegek 43,6%-át, a placebóval kezeltek 19,6%-át tekintették a kezelésre reagálónak. Az eredmények az egyes korcsoportokban konzisztensek. Folyamatos, hosszú távú kezelés mellett a betegek 8,6%-a volt legalább 6 hónapig, 7,8%-a volt legalább 1 évig rohammentes.

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 35, egy évesnél fiatalabb, parciális kezdetű görcsrohamokban szenvedő csecsemő kapott levetiracetámot, akik közül csak 13 gyermek volt 6 hónaposnál fiatalabb.

Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére

A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettősvak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR – controlled release) karbamazepinnel történő „non-inferiority” típusú összehasonlítása alapján állapították meg 576, újonnan vagy közelmúltban diagnosztizált epilepsziában szenvedő, legalább 16 éves betegeknél. Valamennyi beteg vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedett. A betegeket napi véletlenszerűen vagy napi 400–1200 mg karbamazepin CR-rel, vagy napi 1000–3000 mg levetiracetámmal kezelt csoportokba sorolták. A kezelés időtartama a terápiás választól függően legfeljebb 121 hét volt.

Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-ánál, a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-ánál, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt (95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek közül).

Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t korlátozott számú, az adjuváns levetiracetám-kezelésre reagáló beteg esetében meg lehetett vonni (69 felnőtt beteg közül 36-nál).

Adjuváns terápia myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők juvenilis myoclonusos görcsrohamainak kezelésére

A levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 16-hetes vizsgálatban bizonyították legalább 12 éves, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett.

Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, a placebóval kezelt betegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azon napok száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok léptek fel.

A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes.

Adjuváns terápia idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére

A levetiracetám hatásosságát egy olyan kettős vak, placebokontrollos, 24-hetes vizsgálatban állapították meg, amelyben olyan felnőtteket, serdülőket és – korlátozott számban – gyermekeket vontak be, akik különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) részeként primer generalizált tónusos-klónusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedtek.

Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, a placebóval kezeltek 45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok heti gyakorisága. A tovább folytatott hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a tónusos-klónusos görcsrohamoktól.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, az egyénen belüli és egyének közötti variabilitás alacsony. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a hatóanyag clearance-e. Nincs nemtől, rassztól és a cirkadián ritmustól függő variabilitásra vonatkozó adat. A farmakokinetikai profil egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében hasonló.

A hatóanyag teljes és lineáris felszívódása miatt a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett orális dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének a monitorozására.

A nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél szignifikáns korrelációt mutattak ki (a nyál / plazmaszintek aránya az orális tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében 1 és 1,7 között változott).

Felnőttek és serdülők

Felszívódás

Orális alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Abszolút biológiai hasznosulása közel 100%.

A plazma csúcskoncentrációt (c_max) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. Az egyensúlyi (steady-state) állapot napi kétszeri adagolási protokoll mellett 2 nap múlva áll be.

A csúcskoncentráció (c_max) egyszeri 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi kétszer 1000 mg ismételt adagolása után pedig 43 mikrog/ml.

A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás

Ember esetében nem állnak rendelkezésre a hatóanyag szöveti eloszlására vonatkozó adatok.

Sem a levetiracetám sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10%).

A levetiracetám megoszlási térfogata körülbelül 0,5–0,7 l/kg, a test teljes víztérfogatához igen közeli érték.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben a levetiracetám nem metabolizálódik nagymértékben. A fő metabolikus útvonal (ami a dózis 24%-át érinti) az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450-izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben, így a vérsejtekben is mérhető. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív.

Két másik, kisebb arányban jelen lévő metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. A további, még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%-át teszik ki.

A levetiracetám vagy elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo az enantiomerek egymásba történő átalakulását.

In vitro nem mutatták ki, hogy a levetiracetám és elsődleges metabolitja gátolná a főbb humán citokróm P450-izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitásokat. Ezen kívül a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav in vitro glukuronidációját sem.

Emberi májsejttenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nem volt hatása a CYP1A2-, a SULT1E1-, vagy az UGT1A1-enzimre. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo interakciós adatok arra utalnak, hogy in vivo nem várható jelentős enzimindukció. Emiatt valószínűtlen, hogy a levetiracetám kölcsönhatásba lépne egyéb hatóanyagokkal, vagy más hatóanyagok kölcsönhatásba lépnének a levetiracetámmal.

Elimináció

Felnőtteknél a plazmában a felezési idő 7 ± 1 óra volt, és nem változott a dózis, az alkalmazás módja, vagy az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/kg volt.

A kiválasztás döntően a vizelettel történt, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódott ki.

Az első 48 óra alatt a vizelettel történő exkréció során kumulatív módon a dózis 66%-a levetiracetám, 24%-a az elsődleges metabolit formájában ürült.

A renalis clearance-érték levetiracetám esetében 0,6 ml/perc/ttkg, az ucb L057 esetében 4,2 ml/perc/ttkg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, illetve, hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik.

A levetiracetám kiválasztása összefügg a kreatinin-clearance-szel.

Idősek

Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10–11 órára). Ez ebben a populációban a vesefunkció romlásával kapcsolatos (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A levetiracetám, és elsődleges metabolitjának látszólagos teljes test clearance-e összefügg a kreatinin‑clearance-szel. Ezért közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban javasolt a Levetiracetam Sandoz napi fenntartó dózisát a kreatinin-clearance alapján módosítani (lásd a 4.2 pont).

A vesebetegség végstádiumában lévő, anuriás felnőtt betegeknél a felezési idő a dialízisek között körülbelül 25 óra a dialízisek alatt körülbelül 3,1 óra volt.

A levetiracetám frakcionált eltávolítása egy 4-órás típusos dializálás alatt 51% volt.

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem változott számottevően a levetiracetám clearance-e. A legtöbb, súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél a levetiracetám clearance több mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

Gyermekek (4–betöltött 12 évesek)

Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám dózis (6–12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a levetiracetám felezési ideje 6,0 óra volt. A testtömegre korrigált látszólagos clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegeknél.

Ismételt orális adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5–1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt.

Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig)

A 100 mg/ml belsőleges oldat (20 mg/ttkg) dózisának (1 hónapos és 4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekeknek történő egyszeri adását követően a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra), mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg), mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg).

Az 1 hónapos és 16 éves közötti korú betegekkel végzett populációs farmakokinetikai elemzésben a testtömeg szignifikáns összefüggést mutatott a látszólagos clearance-szel (a clearance a testtömeg növekedésével együtt nőtt) és a látszólagos eloszlási volumennel. Az életkor szintén befolyásolta mindkét paramétert. Ez a hatás kifejezett volt a fiatalabb csecsemők esetében, és csökkent az életkor előrehaladtával, majd a körülbelül 4 éves korosztályban elhanyagolható mértékűvé vált.

Mindkét populációs farmakokinetikai analízisben körülbelül 20 %-kal emelkedett a levetiracetám látszólagos clearance-e, amikor a levetiracetámot egy enziminduktor antiepileptikummal adták együtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási potenciál – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de patkányoknál és – kisebb mértékben – egereknél a humán expozícióhoz hasonló mértékű expozíció mellett, a klinikai alkalmazás szempontjából is esetleg fontos májeltéréseket észleltek (a máj súlyának növekedése, centrilobularis hypertrophia, zsíros infiltráció és a májenzimek emelkedése a plazmában), melyek adaptív válaszreakcióra utalnak.

Patkányoknál legfeljebb 1800 mg/ttkg/nap dózisig (ami a mg/m² vagy expozíció alapján ajánlott maximális humán dózis hatszorosa) a szülőknél és az F1 generációnál sem figyeltek meg a hímek vagy nőstények fertilitására vagy szaporodására gyakorolt mellékhatásokat.

Két embriofoetalis fejlődésvizsgálatot (EFD) végeztek patkányokkal 400, 1200 és 3600 mg/ttkg/nap dózisokkal. 3600 mg/ttkg/nap dózisnál a két EFD vizsgálat közül csak az egyikben fordult elő a csontrendszeri változások/minor anomáliák enyhe emelkedésével járó magzati testtömegcsökkenés. Nem volt hatás az embrionális mortalitásra és nem volt nagyobb a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága sem. A NOAEL (káros hatás még nem észlelhető-szint, No Observed Adverse Effect Level) érték 3600 mg/ttkg/nap volt a vemhes nőstény patkányok (a mg/m² alapon számított maximális ajánlott humán dózis, vagyis MRHD 12-szerese,) és 1200 mg/ttkg/nap a magzatok esetében.

Négy embriofoetalis fejlődésvizsgálatot végeztek nyulakkal, 200, 600, 800, 1200 és 1800 mg/ttkg/nap adagok alkalmazásával. Az 1800 mg/ttkg/nap dózisszint markáns anyai toxicitást, valamint a magzati testtömeg csökkenését idézte elő, amely a foetusoknál a cardiovascularis/csontrendszeri anomáliák fokozott incidenciájával függött össze. A NOAEL érték <200 mg/ttkg/nap volt az anyaállatoknál és 200 mg/ttkg/nap a magzatoknál (a mg/m² alapon számított MRHD-nak megfelelő érték).

Egy peri- és postnatalis fejlődésvizsgálatot végeztek patkányoknál 70, 350 és 1800 mg/ttkg/nap levetiracetám dózisokkal. Az elválasztásig az F0 nőstényekre, illetve az F1 utódok túlélésére, fejlődésére, valamint növekedésére vonatkozó NOAEL érték ≥1800 mg/ttkg/nap volt (a mg/m² alapon számított MRHD hatszorosának megfelelő érték).

Újszülött és fiatal patkányokkal és kutyákkal végzett állatkísérletek során 1800 mg/ttkg/nap dózisszintig (a mg/m² alapon számított MHRD 6-17-szerese) a standard fejlődési és érési végpontok egyikében sem tapasztaltak mellékhatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

povidon K25

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

kroszpovidon (A-típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

talkum

magnézium-sztearát

A Levetiracetam Sandoz 250 mg filmtabletta bevonata

hipromellóz

hidroxipropilcellulóz

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

talkum

indigókarmin (E132) (nátriumot tartalmaz)

A Levetiracetam Sandoz 500 mg filmtabletta bevonata

hipromellóz

hidroxipropilcellulóz

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

A Levetiracetam Sandoz 750 mg filmtabletta bevonata

hipromellóz

hidroxipropilcellulóz

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

talkum

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

A Levetiracetam Sandoz 250 mg filmtabletta bevonata

hipromellóz

hidroxipropilcellulóz

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A HDPE tartály első felnyitása után a felhasználhatósági időtartam: 100 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Levetiracetam Sandoz 250 mg filmtabletta:

10, 20, 28, 30, 50, 50 × 1, 60, 100, 120 és 200 filmtabletta OPA/Al/PVC - Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy

10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 és 200 filmtabletta szilikagél kapszulát tartalmazó, polipropilén csavaros kupakkal ellátott HDPE tartályokban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmtabletta

Levetiracetam Sandoz 750 mg filmtabletta

Levetiracetam Sandoz 1000 mg filmtabletta

10, 28, 30, 50, 50 × 1, 60, 100, 120 és 200 filmtabletta OPA/Al/PVC - Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy

10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 és 200 filmtabletta szilikagél kapszulát tartalmazó, polipropilén csavaros kupakkal ellátott HDPE tartályokban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: X (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Levetiracetam Sandoz 250 mg filmtabletta

OGYI-T-22044/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/04 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/17 120× HDPE tartályban

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmtabletta

OGYI-T-22044/05 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/06 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/07 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/08 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/18 120× HDPE tartályban

Levetiracetam Sandoz 750 mg filmtabletta

OGYI-T-22044/09 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/11 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/12 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/19 60× HDPE tartályban

Levetiracetam Sandoz 1000 mg filmtabletta

OGYI-T-22044/13 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/14 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/15 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/16 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22044/20 60× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. március 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 24.