1. A GYÓGYSZER NEVE

Levonoree 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rózsaszín (aktív) filmtabletta:

0,10 mg levonorgesztrelt és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 89,38 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A filmbevonat szójalecitint is tartalmaz.

Fehér placebo (inaktív) filmtabletta:

A filmtabletta nem tartalmaz hatóanyagot.

Ismert hatású segédanyag: 89,50 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Aktív filmtabletta: rózsaszín, kerek, körülbelül 5,7 mm átmérőjű filmtabletta.

Placebo filmtabletta: fehér, kerek, körülbelül 5,7 mm átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A Levonoree felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Levonoree alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

Hogyan kell szedni a Levonoree filmtablettát?

A buborékcsomagoláson feltüntetett irányban haladva minden nap azonos időben kell bevenni a filmtablettákat, szükség esetén kevés folyadékkal. Naponta 1 filmtablettát kell bevenni, 28 egymást követő napon. A következő csomag szedését az előző csomag utolsó tablettájának bevételét követő napon kell elkezdeni. A megvonásos vérzés általában a placebotabletták szedésének 2-3. napján jelentkezik, és lehet, hogy nem ér véget a következő csomag elkezdéséig.

Hogyan kell elkezdeni a Levonoree szedését?

• Ha korábban (az elmúlt hónapban) nem használt hormonális fogamzásgátlót a páciens:

A tabletta szedését a természetes női ciklus első napján (azaz a menstruáció első napján) kell elkezdeni.

Ha a tabletta szedését a ciklus 2. és 5. napja között kezdik, a tabletta szedésének első 7 napjában további fogamzásgátlás javasolt.

• Áttérés más kombinált hormonális fogamzásgátló készítményről (kombinált orális fogamzásgátlóról (COC-ről), hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról):

Lehetőleg a korábban használt kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) készítmény utolsó aktív (hatóanyagot tartalmazó) tablettájának bevételét követő napon, azonban legkésőbb az előzőleg alkalmazott CHC-készítmény esetében szokásos gyógyszerszünetet vagy placebotablettás időszakot követő napon kell elkezdeni a Levonoree filmtabletta szedését. Ha a páciens hüvelygyűrűt vagy transzdermális tapaszt használt korábban, a Levonoree szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Áttérés egy csak progesztogént tartalmazó módszerről (csak progesztogént tartalmazó tabletta, injekció, implantátum), vagy progesztogént felszabadító intrauterin rendszerről (IUS)

A csak progesztogént tartalmazó tablettát szedők bármikor áttérhetnek (az implantátumot vagy IUS-t használók az eltávolítás napján, illetve injekciós készítménnyel végzett kezelés esetén azon a napon, amikor a következő injekció esedékes), azonban minden ilyen esetben ajánlott a tablettaszedés első 7 napján barrierelvű fogamzásgátló módszert is alkalmazni kiegészítésként.

• Az első trimeszterben történt terhességmegszakítás után

Azonnal elkezdhető a gyógyszer szedése. Ebben az esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

• Szülés után vagy a második trimeszterben végzett terhességmegszakítást követően

Nem szoptató nőknél a szülést, illetve a második trimeszterben végzett terhességmegszakítást követő 28. napnál előbb nem ajánlott elkezdeni a Levonoree szedését. A tablettaszedés első 7 napja során kiegészítésként barrierelvű fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni. Azonban, ha ezt megelőzően már sor került nemi közösülésre, ki kell zárni a terhességet a CHC-készítmény alkalmazásának elkezdése előtt, vagy meg kell várni az első menstruációt.

A szoptató nőkre vonatkozó utasításokat lásd a 4.6 pontban.

Az alkalmazás időtartama

A készítmény mindaddig alkalmazható, amíg hormonális fogamzásgátló módszerre van szükség, és a hormonális fogamzásgátlás előnyei meghaladják az egészségügyi kockázatokat (a rendszeres ellenőrzésekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot).

Mi a teendő, ha kimaradt egy filmtabletta

A buborékcsomagolásban az utolsó 7 filmtabletta placebotabletta. Ezért az ilyen filmtabletták bevételének elmulasztása nem befolyásolja a Levonoree hatásosságát. Azonban a be nem vett placebotablettát el kell dobni, hogy elkerülhető legyen a placebotabletta időszakának nem kívánt megnyújtása.

Az alábbi ajánlás csak a kihagyott aktív filmtablettákra (a buborékcsomagolásban az első 21 tablettára) vonatkozik:

Az aktív tabletták mindkét hormont alacsony dózisban tartalmazzák, ezért a készítmény hatásossági tartománya szűk.

Ha a filmtabletta bevétele kevesebb mint 12 órát késik, a fogamzásgátló hatás nem csökken. Az elfelejtett tablettát, amint a páciensnek eszébe jut, pótolni kell. A további tablettákat a szokásos időpontban kell bevenni.

Ha a filmtabletta bevétele több mint 12 órát késik, a fogamzásgátló hatás csökkenhet.

A kihagyott filmtablettákkal kapcsolatos teendőket a következő két alábbi alapszabály határozza meg:

1. Az aktív filmtabletták szedését 7 napnál tovább sosem szabad szüneteltetni.

2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely megfelelő gátlásához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

Ennek megfelelően a mindennapi gyakorlatban a következő tanács adható:

• Első hét

A felhasználó az utolsó elfelejtett filmtablettát azonnal vegye be, amint eszébe jut, még akkor is, ha ez két filmtabletta egyidejű bevételét jelenti. Ezután a filmtabletták szedését a szokott időben kell folytatni. Emellett barrierelvű fogamzásgátlást, például óvszert kell alkalmazni a következő 7 napon. Ha a megelőző 7 nap során nemi közösülésre került sor, a terhesség lehetőségét számításba kell venni. Minél több filmtabletta maradt ki és minél közelebb esett a filmtabletták kihagyása a placebotabletta időszakához, annál nagyobb a terhesség kockázata.

• Második hét

A felhasználó az utolsó elfelejtett filmtablettát azonnal vegye be, amint eszébe jut, még akkor is, ha ez két filmtabletta egyidejű bevételét jelenti. Ezután a tabletták szedését a szokott időben kell folytatni. Ha az első kihagyott filmtablettát megelőző 7 nap során a felhasználó a filmtablettákat megfelelően szedte, nincs szükség külön fogamzásgátló módszer alkalmazására. Ha azonban egynél több filmtablettát kihagyott, javasolni kell neki, hogy 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlást alkalmazzon.

• Harmadik hét

A közelgő 7 napos placeboidőszak miatt nagy annak a valószínűsége, hogy csökkent a fogamzásgátló hatás megbízhatósága. Azonban a szedési rend módosításával a fogamzásgátló hatás csökkenése még mindig megelőzhető. Az alábbi két módszer egyikének alkalmazásával nincs szükség külön fogamzásgátló módszer alkalmazására, feltéve, hogy az első kihagyott tablettát megelőző 7 nap során a nő az összes tablettát megfelelően szedte. Ha nem ez a helyzet, akkor a két lehetőség közül az elsőt kell követnie, és a következő 7 napon kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmaznia:

1. A felhasználónak a lehető leghamarabb be kell venni az utolsó kihagyott tablettát, még akkor is, ha ez azt jelenti, hogy két tablettát kell bevennie egyszerre. Ezután a szokásos időpontban kell folytatni a tabletták szedését. Az utolsó sorban levő 7 db placebotablettát ki kell dobni. A következő csomag szedését azonnal el kell kezdeni. Nem valószínű, hogy a felhasználónak megvonásos vérzése lenne a második csomagban levő aktív filmtabletták beszedésének végéig, de áttöréses vagy pecsételő vérzést tapasztalhat a tablettaszedési napokon.

2. A páciensnek az is tanácsolható, hogy az éppen használt csomagból ne szedje be a további aktív filmtablettákat. Az ezt követő 7 nap során szedje be az utolsó sorban levő placebotablettákat, de ebbe az időszakba bele kell számítani azokat a napokat is, amelyeken elfelejtette bevenni a filmtablettákat, majd ezt követően folytassa a gyógyszer szedését a következő buborékcsomagolással.

Ha a nő több tablettát kihagyott, és utána nincs megvonásos vérzése az első placeboidőszakban, számításba kell venni a terhesség lehetőségét.

Tanács gastrointestinalis zavarok esetén

Előfordulhat, hogy hányás vagy súlyos hasmenés esetén a hatóanyag felszívódása nem teljes, és ezért további fogamzásgátlási intézkedéseket kell tenni.

Ha a hányás vagy a súlyos hasmenés a filmtabletta bevétele után 3-4 órán belül jelentkezik, a lehető leghamarabb egy új (pótlólagos) filmtablettát kell bevenni. Ha lehetséges, az új filmtablettát a tablettaszedés szokásos időpontjához viszonyítva 12 órán belül kell bevenni. Abban az esetben, ha több mint 12 óra telt el, a 4.2 pont „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta” című részben leírt, a kimaradt adagok pótlására vonatkozó útmutatások szerint kell eljárni.

Ha a páciens nem akarja megváltoztatni szokásos tablettaszedési menetrendjét, egy másik buborékcsomagolásból kell pótlólagos filmtablettát vagy filmtablettákat beszednie.

A megvonásos vérzés késleltetése vagy elhalasztása

A menstruáció késleltetéséhez a nőnek folytatnia kell a tablettaszedést egy új buborékcsomagolással, az éppen használt buborékcsomagolásban levő placebotabletták nélkül. A késleltetés a kívánt időpontig kivitelezhető addig, amíg a második csomagból el nem fogynak a tabletták. A késleltetés során áttöréses vagy pecsételő vérzés fordulhat elő a nőnél. A Levonoree szokásos szedése folytatható a placebotabletta-fázist követően.

A menstruációs ciklus kezdőnapjának a hét egy másik napjára történő változtatásához az tanácsolható, hogy a nő a placebotabletta-fázist annyi nappal rövidítse le, amennyivel akarja. Minél rövidebb a placeboidőszak, annál nagyobb a kockázata annak, hogy nem lesz megvonásos vérzése, és áttöréses vagy pecsételő vérzést fog tapasztalni a következő csomag alkalmazása során (ugyanúgy, mint a ciklus elhalasztása során).

4.3 Ellenjavallatok

A kombinált orális fogamzásgátlókat (COC-ket) nem szabad alkalmazni a következő állapotok bármelyikének fennállása esetén. Ha az alábbi állapotok közül bármelyik először fordul elő a CHC szedése során, a gyógyszer szedését azonnal le kell állítani.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata;

  • Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns-kezelés mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

  • A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

  • Nagy műtéti beavatkozás, ami tartós immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

  • A vénás thromboembolia magas kockázata, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata;

  • Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardiális infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

  • Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA).

  • Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans), thrombogen valvulopathia vagy thrombogen szívritmuszavarok.

  • Az artériás thromboembolia magas kockázata, több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

• értünetekkel járó diabetes mellitus,

• súlyos hypertonia,

• súlyos dyslipoproteinaemia,

• dohányzás.

• Korábbi vagy jelenleg fennálló pancreatitis, amennyiben súlyos hypertrigliceridaemiával társul;

• Korábbi vagy jelenleg fennálló súlyos májbetegség (beleértve a Dubin–Johnson- és a Rotor-szindrómát is), mindaddig, amíg a májfunkciós értékek nem térnek vissza a normális szintre;

• Korábbi vagy jelenleg fennálló (benignus vagy malignus) májdaganat;

• Szteroid nemi hormonok által indukált ismert vagy feltételezett rosszindulatú (pl. nemi szerveket, emlőket érintő) daganatok;

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés;

• Fokális neurológiai tünetekkel (pl. aurával) járó migrén a kórtörténetben;

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A Levonoree együttes alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Abban az esetben, ha a következőkben felsorolt állapotok/rizikófaktorok közül bármelyik fennáll, gondosan mérlegelni kell a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazásának várható előnyeit és lehetséges veszélyeit az adott páciens vonatkozásában, mielőtt eldönti, hogy alkalmazni kívánja-e a készítményt.

A készítmény alkalmazásának azonnali leállítására okot adó esetek (lásd 4.3 pont):

• terhesség vagy annak gyanúja;

• a phlebitis első jelei vagy a lehetséges thrombosis (beleértve a retina thrombosist is), embolia vagy szívinfarktus jelei (lásd alább);

• tartósan magas vérnyomás, 140/90 Hgmm feletti értékekkel. A COC ismételt szedése mérlegelhető, amint a vérnyomásértékek normalizálódtak az antihipertenzív kezelés alatt.

• tervezett műtét (legalább 4 héttel előtte) és/vagy hosszabb immobilizáció (pl. balesetek után). Az alkalmazást csak a teljes remobilizáció után legalább 2 héttel szabad folytatni.

• a migrén első fellépése vagy súlyosbodása;

• szokatlanul gyakori, tartós vagy erős fejfájás esetén, vagy ha hirtelen fokális neurológiai tünetek jelentkeznek (a stroke lehetséges első jelei);

• erős, a has felső részén jelentkező fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominalis vérzés (májdaganat lehetséges jelei);

• sárgaság, hepatitis, generalizált pruritus, cholestasis és kóros májfunkciós tesztek előfordulása. Ha a májműködés károsodott, a szteroid hormonok csökkent mértékben metabolizálódnak.

• a diabetes mellitus akut rosszabbodása;

• porphyria fellépése vagy annak kiújulása.

Különleges orvosi felügyeletet igénylő betegségek/kockázati tényezők:

• dohányzás;

• 35. életév betöltése (lásd lejjebb);

• elhízás;

• szív- és vesebetegség, mivel az etinilösztradiol hatóanyag folyadékretencióhoz vezethet;

• felületes phlebitis, erős hajlam a visszér kialakulására, perifériás keringési zavarok, mivel ezek thrombosis kialakulásával hozhatók összefüggésbe;

• vérnyomás-emelkedés (140/90 Hgmm fölé);

• migrén;

• depresszió;

• epilepszia. Ha a gyógyszer alkalmazása alatt fokozódnak az epilepsziás rohamok, más fogamzásgátló módszerek alkalmazását kell fontolóra venni.

• csökkent glükóztolerancia/diabetes mellitus. Mivel a COC-k befolyásolhatják a perifériás inzulinrezisztenciát és a glükóztoleranciát, az inzulin vagy más antidiabetikumok szükséges adagja változhat.

• lipidanyagcsere-zavarok. A levonorgesztrel, a készítmény progesztogén összetevője növelheti az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) szintjét. Lehetséges, hogy az alkalmazott lipidcsökkentő adagját módosítani kell. A lipidanyagcsere-zavarban szenvedő betegeknél az etinilösztradiol, az ösztrogén komponens a plazma trigliceridszintjének nagymértékű emelkedéséhez, és ezt követően pancreatitishez és egyéb szövődményekhez vezethet (lásd 4.3 pont). A nem kontrollált dyslipidaemiában szenvedőknél alternatív fogamzásgátlási módszereket kell fontolóra venni.

• sarlósejtes anaemia;

• Sydenham-chorea;

• korábbi májbetegség;

• epehólyag-betegség;

• myoma uteri;

• krónikus gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség, colitis ulcerosa);

• otosclerosis;

• szisztémás lupus erythematosus;

• hemolyticus uraemiás szindróma;

• hosszabb immobilizáció (lásd az előző szakaszban is).

Figyelmeztetni kell a pácienst, hogy haladéktalanul forduljon orvoshoz, ha az említett állapotok/rizikófaktorok súlyosbodását, kiújulását vagy kialakulását észleli. Az orvosnak ezt követően el kell döntenie, hogy szükséges-e a CHC szedésének abbahagyása.

Keringési rendellenességek

A vénás vagy artériás betegségek egy súlyos rizikófaktorának megléte, illetve több rizikófaktor együttes fennállása kontraindikációt is jelenthet. Antikoaguláns-terápia lehetősége is megfontolható. Thrombosisra mutató tünetek megjelenésekor az orális fogamzásgátlót használó nőknek javasolt kezelőorvosukkal konzultálni. Thrombosis gyanúja vagy fellépése esetén az orális fogamzásgátlás felfüggesztendő. A (kumarin-származékokat tartalmazó) antikoagulánsok teratogenitása miatt más típusú fogamzásgátló alkalmazását kell megkezdeni.

Figyelembe kell venni a puerperiumban jelentkező fokozott thromboemboliás kockázatot (lásd 4.6 pont).

A vénás thromboembolia (VTE) kockázata

Bármilyen kombinált orális hormonális fogamzásgátló (CHC) szedése fokozza a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát a CHC-t nem alkalmazókhoz képest.

A Levonoree alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, ezzel biztosítva azt, hogy a nő megértette a Levonoree alkalmazásával járó VTE‑kockázatot, továbbá azt, hogy a fennálló rizikófaktorok miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Bizonyíték van arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a CHC alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2-nél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet a háttérben fennálló rizikófaktoroktól függően (lásd alább).

A levonorgesztrelt tartalmazó CHC-t szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 6¹ nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt. Az évente előforduló VTE-k fenti száma alacsonyabb a terhesség során, illetve a postpartum-időszakban vártnál.

A VTE az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

CHC-t alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis, cerebralis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A CHC-t alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további rizikófaktorai vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat).

A Levonoree filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan rizikófaktora is van, ami miatt magas a vénás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha egy nő egynél több rizikófaktorral rendelkezik, előfordulhat, hogy a kockázat nagyobb mértékben növekszik, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat arány kedvezőtlen, a CHC-t nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Rizikófaktorok	Megjegyzés
Elhízás (a BMI, azaz a testtömegindex nagyobb, mint 30 kg/m²)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Ezt különösen akkor fontos figyelembe venni, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Tartós immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: az ideiglenes immobilizáció, beleértve a >4 órás repülőutat is, a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más rizikófaktorok egyidejű fennállásakor.	Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz / tabletta / fogamzásgátló gyűrű alkalmazásának felfüggesztése (a tervezett műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő 2 hét elteltével javasolt folytatni. A nemkívánt terhesség megelőzésére más fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Levonoree filmtabletta alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előfordult vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha örökletes hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma	Daganat, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia
Növekvő életkor	Különösen 35 év felett
A szülés vagy a második trimeszterben bekövetkezett vetélés utáni első 4 hét.	Lásd még 4.2 pont.

Nincs egyetértés a visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban.

Figyelembe kell venni a thromboembolia fokozott kockázatát a terhesség, és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (lásd 4.6 pont).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) tünetei

A VTE tüneteinek jelentkezésekor a páciensnek javasolt, hogy sürgősen forduljon orvoshoz és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit esetleg csak állás vagy járás közben észlel a beteg

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembolia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a CHC-k alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az artériás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a rizikófaktorokkal rendelkező, CHC-t alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Levonoree alkalmazása ellenjavallt, ha a nő egy súlyos vagy több olyan rizikófaktorral rendelkezik, ami miatt magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha egy nő egynél több rizikófaktorral rendelkezik, előfordulhat, hogy a kockázat nagyobb mértékben növekszik, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat arány kedvezőtlen, a CHC-t nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Rizikófaktor	Megjegyzés
Növekvő életkor	Különösen 35 éves kor felett
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell, hogy hagyjanak fel a dohányzással, amennyiben CHC-t kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a BMI, azaz a testtömegindex nagyobb, mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előfordult artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne
Migrén	A CHC-k alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Az ATE tüneteinek jelentkezésekor a paciensnek javasolt, hogy sürgősen forduljon orvoshoz és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy a nélkül.

Az átmenetileg észlelhető tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardialis infarctus tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok

Néhány epidemiológiai vizsgálatban a méhnyakrák fokozott kockázatát írták le olyan nőknél, akik tartósan alkalmaztak CHC-t, de továbbra is vita van arról, hogy ez milyen mértékben tulajdonítható a szexuális viselkedés és más tényezők, mint például az emberi papillomavírus (HPV) zavaró hatásainak.

54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy enyhén megnövekedett a CHC-t szedő nőknél az emlődaganat diagnózisának relatív kockázata (RR = 1,24). Ez a megnőtt kockázat a CHC szedésének abbahagyása után 10 év alatt fokozatosan megszűnik. Mivel az emlődaganat a 40 év alatti nőknél ritka, a betegség összegzett kockázatához viszonyítva csekély a különbség a fogamzásgátlót szedő, illetve nem szedő nőknél diagnosztizált emlődaganatok száma között. Ezek a vizsgálatok nem bizonyították az ok-okozati összefüggést.

A megnőtt kockázat a CHC-t szedőknél az emlődaganat korábbi diagnosztizálásának, a CHC biológiai hatásának vagy a kettő kombinációjának eredménye lehet. A CHC-t alkalmazóknál diagnosztizált emlődaganat klinikailag kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem szedtek CHC-t.

Ritka esetekben jóindulatú májdaganatokat, és még ritkább esetekben rosszindulatú májdaganatokat írtak le a CHC-t szedőknél. Izolált esetekben ezek a daganatok életveszélyes hasűri vérzéshez vezethetnek. A májdaganat lehetőségét figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során, ha súlyos hasi fájdalom, májnagyobbodás, vagy hasűri vérzés lép fel a CHC-t szedő nőknél.

Egyéb állapotok

Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy olyanoknál, akiknél ez a családi kórtörténetben előfordult, megnőhet a pancreatitis kockázata, ha CHC-t szednek.

Bár számos CHC-t szedő nőnél leírták a vérnyomás enyhe emelkedését, a klinikailag releváns vérnyomás-emelkedés ritka. Csak ezekben a ritka esetekben indokolt a CHC-alkalmazás azonnali abbahagyása. Ha a CHC szedése közben a meglevő hypertonia, a folyamatosan megemelkedett vérnyomásértékek, vagy a vérnyomás szignifikáns emelkedése nem reagál megfelelően az antihypertensiv terápiára, az orális fogamzásgátló szedését le kell állítani. Ha a vérnyomást megfelelő antihypertensiv terápiával sikerül normalizálni, indokolt esetben újra lehet kezdeni a CHC szedését.

Az alábbi állapotok előfordulását vagy romlását észlelték, mind terhesség, mind CHC szedése során, de a CHC alkalmazásával való kapcsolat nem egyértelműen bizonyított: sárgaság és/vagy epepangáshoz kapcsolódó viszketés, epekövek, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, hemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis és otosclerosishoz kapcsolódó halláskárosodás.

Az akut vagy krónikus májfunkciós rendellenességek miatt szükségessé válhat a CHC szedésének felfüggesztése a májfunkciós értékek normalizálódásáig. A korábban a terhesség alatt vagy nemi hormonok kezelés során előforduló cholestaticus sárgaság és/vagy az epepangáshoz kapcsolódó viszketés kiújulásakor szükség lehet a CHC-szedés leállítására.

Bár a CHC-k hatással lehetnek a perifériális inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs arra bizonyíték, hogy ez szükségessé teszi a terápiás kezelés megváltoztatását alacsony dózisú (0,05 mg‑nál kevesebb etinilösztradiolt tartalmazó) CHC-t szedő diabéteszes betegeknél. Azonban a diabéteszes nőket gondos megfigyelés alatt kell tartani, különösen a CHC szedésének megkezdésekor.

CHC-alkalmazás kapcsán romló endogén depresszióról, epilepsziáról, Crohn-betegségről és fekélyes colitisről is beszámoltak.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen olyan nőknél, akiknél chloasma gravidarum előfordult. A chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napfényt vagy az ultraibolya sugárzást CHC-k szedése során.

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

COC-k alkalmazása során szemészeti elváltozásokról, így a retina ereinek thrombosisáról számoltak be, amely részleges vagy teljes látásvesztéshez vezethet. Ha a következő jelek vagy tünetek jelentkeznek, például: a látás megváltozása, a szemgolyó kidülledése, kettős látás, papilla-oedema vagy a retina érelváltozásai, a COC szedését le kell állítani, és a kiváltó okot haladéktalanul meg kell állapítani.

Orvosi vizsgálat/konzultáció

A Levonoree 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta szedésének megkezdése előtt, valamint akkor is, ha egy megszakítás után újrakezdik a szedését, fel kell venni a teljes anamnézist (beleértve a családi kórtörténetet is), és a terhességet ki kell zárni. Meg kell mérni a vérnyomást, és az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) alapján fizikális vizsgálatot kell végezni.

Fontos felhívni a páciens figyelmét a vénás és artériás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Levonoree más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázatait, a VTE és ATE tüneteit, az ismert kockázati tényezőket és a teendőket thrombosis gyanúja esetén.

A páciensnek emellett tanácsolni kell, hogy gondosan olvassa el a betegtájékoztatót, és kövesse az abban adott ajánlásokat. A további vizsgálatok gyakoriságát és jellegét egyénileg kell meghatározni a gyakorlati szakmai útmutatók alapján.

Figyelmeztetni kell a nőket, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek meg a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más, szexuális úton terjedő betegségekkel szemben.

Csökkent hatékonyság

A CHC-k hatékonysága csökkenhet, pl. a hatóanyagot tartalmazó tabletták kihagyása esetén (lásd 4.2 pont), gastrointestinalis zavarok esetén (lásd 4.2 pont), vagy más gyógyszerek egyidejű szedése esetén (lásd 4.5 pont).

Csökkent ciklusszabályozás

Bármelyik CHC szedése során előfordul rendszertelen hüvelyvérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés), főleg az alkalmazás első hónapjaiban. Ezért a szabálytalan vérzés kiértékelésének csak egy adaptációs periódus, körülbelül három ciklus után van értelme.

Ha a rendszertelen vérzés fennmarad vagy korábbi szabályos ciklusok után lép fel, meg kell fontolni a nem hormonális okokat, és megfelelő diagnosztikai lépéseket kell tenni a malignitás vagy a terhesség kizárására. Küretre is szükség lehet.

Néhány nőnél nem lép fel megvonásos vérzés a tablettamentes időszakban. Ha a CHC-t a 4.2 pontban megadott instrukciók szerint szedik, akkor nem valószínű, hogy a nő terhes. Ha azonban a CHC-t nem az instrukciók szerint szedték az első kieső megvonásos vérzés előtt, vagy ha két megvonásos vérzés marad ki, a terhességet ki kell zárni, mielőtt folytatják a CHC szedését.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A rózsaszín (aktív) filmtabletta szójalecitint is tartalmaz. Azoknál a betegeknél, akik földimogyoróval vagy szójával szembeni túlérzékenységben szenvednek, a készítmény nem alkalmazható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén, a lehetséges interakciók felismerése érdekében el kell olvasni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását is.

Más gyógyszerek hatása a Levonoree filmtablettára

Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, ami a nemi hormonok megnövekedett clearance-éhez és ezáltal áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet. A szakirodalomban az alábbi kölcsönhatásokat írták le:

Csökkentett felszívódás:

A gastrointestinalis motilitást fokozó gyógyszerek, például: metoklopramid, csökkentheti a hormonok felszívódását.

A COC-k clearance-ét növelő hatóanyagok (a COC-k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt) Például: rifampicin, rifabutin, barbiturátok, epilepszia elleni szerek (például barbexaklon, karbamazepin, fenitoin, primidon, oxkarbazepin, topiramát és felbamát), grizeofulvin, modafinil és egyes proteázgátlók (pl. ritonavir). A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények nem használhatók a Levonoree-val egyidejűleg, mivel csökkenthetik a fogamzásgátló hatékonyságát. Áttöréses vérzésről és nem szándékos terhességről számoltak be. Az enzimindukáló hatás az orbáncfű-kezelés leállítása után akár 2 hétig is fennmaradhat.

A fenti gyógyszerekkel kezelt nőknek átmenetileg barriermódszert vagy más, nem hormonális fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk a COC mellett. A barriermódszert a gyógyszerek egyidejű alkalmazásának teljes időtartama alatt, és a kezelés abbahagyását követően további 28 napig kell alkalmazni. Ha ezen gyógyszerek valamelyikét a COC aktuális buborékcsomagolásában található tabletták elfogyása után is folytatni kell, azonnal el kell kezdeni a következő buborékcsomagolás tablettáinak szedését, a szokásos tablettamentes időszak nélkül.

Ha ezekkel a hatóanyagokkal hosszú távú terápia szükséges, lehetőleg teljes egészében nem hormonális fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni.

A COC-k clearance-ét változó módon befolyásoló hatóanyagok, például: ritonavir, nevirapin

Számos HIV/HCV-proteáz-gátló (például indinavir) és nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló növelheti vagy csökkentheti az ösztrogének és a progesztogének plazmakoncentrációját, ha COC-kkal együtt adják őket. Ezek a változások bizonyos esetekben klinikailag jelentősek lehetnek.

A következő hatóanyagok növelhetik a Levonoree-ban található nemi hormonok (enzimgátlók) szérumkoncentrációját

• Az etinilösztradiol szulfatációját gátló hatóanyagok a gyomor-bélrendszer falában, pl. aszkorbinsav vagy paracetamol;

• atorvasztatin (20%-kal növeli az etinilösztradiol AUC-értékét;

• A máj mikroszomális enzimjeit gátló szerek (erős és mérsékelt CYP3A4-gátlók), például imidazol típusú gombaellenes szerek (pl. itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolidok (pl. klaritromicin, eritromicin, troleandomicin), diltiazem, valamint a grapefruitlé növelhetik az ösztrogén, a progesztogén, vagy mindkettő plazmakoncentrációját.

Kimutatták, hogy az etorikoxib 60-120 mg/nap dózisban 1,4-szeresére vagy 1,6-szeresére növeli a plazma etinilösztradiol-koncentrációját, ha 35 mikrogramm etinilösztradiolt tartalmazó COC-kkal együtt adják.

A COC-k hatása más gyógyszerekre

A troleandomicin növelheti az intrahepaticus cholestasis kockázatát, ha kombinált orális fogamzásgátló tablettákkal adják együtt.

A levonorgesztrel/etinilösztradiol kombináció befolyásolhatja más hatóanyagok metabolizmusát:

• a máj mikroszomális enzimjeinek gátlásán keresztül, ami az olyan hatóanyagok szérumkoncentrációjának növekedését eredményezi, mint például a diazepám (és néhány más benzodiazepin), a ciklosporin, a teofillin, a melatonin, a tizanidin és a glükokortikoidok;

• a máj glükuronidációjának indukciója révén, ami csökkenti a szérumkoncentrációt, pl. a klofibrát, a morfium, a lorazepám (valamint néhány más benzodiazepin) és a lamotrigin esetében.

In vitro az etinilösztradiol a CYP2C19, CYP1A1 és CYP1A2 reverzibilis inhibitora, valamint a CYP3A4/5, CYP2C8 és CYP2J2 mechanizmusalapú inhibitora. Klinikai vizsgálatokban az etinilösztradiolt tartalmazó hormonális fogamzásgátló alkalmazása nem eredményezte a CYP3A4-szubsztrátok (pl. midazolám) plazmakoncentrációjának emelkedését, vagy csak enyhe emelkedést okozott, míg a CYP1A2-szubsztrátok plazmakoncentrációja enyhén (pl. teofillin), vagy közepes mértékben (pl. melatonin és tizanidin) emelkedett.

A glükóztoleranciára gyakorolt hatás miatt inzulin vagy orális antidiabetikumok alkalmazására is szükség lehet.

Laboratóriumi tesztek

A fogamzásgátló szteroidok használata befolyásolhatja néhány laboratóriumi teszt eredményeit, beleértve a máj biokémiai paramétereit, a pajzsmirigy, a mellékvese és a vese funkcióját, fehérjék, azaz például a kortikoszteroid-kötő globulin és a lipid-, vagy lipoprotein-frakciók plazmaszintjeit, a szénhidrát-metabolizmus paramétereit, valamint a véralvadás és a fibrinolízis paramétereit. Az eltérések általában a normál laboratóriumi tartományban maradnak.

Farmakodinámiás kölcsönhatások:

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont).

Ezért az ilyen gyógyszeres kezelési sémák elkezdése előtt a Levonoree-t szedőknek alternatív fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlót vagy nem hormonális módszert). A Levonoree alkalmazása az ilyen gyógyszeres kezelési sémák befejezését követően két héttel kezdhető újra.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Levonoree 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta nem javallt a terhesség alatt.

Ha egy nő a Levonoree szedése alatt teherbe esik, a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni.

A legtöbb epidemiológiai vizsgálat szerint nincs jele annak, hogy megnőne a születési defektusok kockázata azoknál a gyermekeknél, akiknek anyja CHC-t szedett a terhesség előtt, továbbá teratogén hatásoknak sincs jele azokban az esetekben, amikor a terhesség során véletlenül CHC-t vettek be.

Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Nem zárható ki teljesen az urogenitalis rendszer fejlődésére gyakorolt káros hormonális hatás, de a jelenleg rendelkezésre álló legtöbb epidemiológiai vizsgálat, amely a magzat progesztogén/ösztrogén kombinációkkal való nemszándékos expozíciójára vonatkozik, nem mutatott ki teratogén vagy foetotoxicus hatást.

Postpartum időszakban a Levonoree újrakezdése esetén számításba kell venni a vénás thromboembolia fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A CHC-k befolyásolhatják az anyatej termelését, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. CHC-k alkalmazása során kis mennyiségű fogamzásgátló szteroid és metabolitjaik kiválasztódhatnak az anyatejbe. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre. Szoptatott csecsemőknél mellékhatásokról, például sárgaságról és mellnagyobbodásról számoltak be.

A gyermek teljes elválasztásáig, lehetőség szerint, nem hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A CHC-k nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (a Levonoree-t szedő nők 17-24%-ánál fordul elő).

A levonorgesztrel/etinilösztradiol kombinációt tartalmazó szerek alkalmazása során az alábbi nemkívánatos hatásokat írták le:

A táblázatban felsorolt mellékhatások a MedDRA-szervrendszerek alapján történő osztályozás szerint szerepelnek.

Az előfordulási gyakoriságok értelmezése: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szerinti szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések	gyakori	vaginitis, beleértve a candidiasist is
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok	nagyon ritka	hepatocelluláris carcinomák
Immunrendszeri betegségek és tünetek	ritka	angiooedema, súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók légúti és keringési tünetekkel
nem ismert	örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nem gyakori	az étvágy megváltozása (növekedés vagy csökkenés), glükózintolerancia
Pszichiátriai kórképek	gyakori	hangulatváltozások, depresszió, libidócsökkenés, fokozott libidó
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	fejfájás (beleértve a migrént is)
gyakori	idegesség, szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek	ritka	kontaktlencse-intolerancia
Érbetegségek és tünetek	ritka	vénás thromboembolia (VTE), artériás thromboembolia (ATE)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	hányinger, hányás, hasi fájdalom
nem gyakori	hasi görcsök, puffadás, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	ritka	cholestaticus icterus
nem ismert	emelkedett transzaminázszint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	gyakori	akne
nem gyakori	kiütés, urticaria, chloasma (melasma), ami esetleg tartós, hirsutizmus, alopecia
ritka	erythema nodosum, erythema multiforme
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	gyakori	emlőfájdalom, emlőérzékenység, emlőváladékozás, dysmenorrhoea, a menstruációs vérzés jellegének megváltozása, a méhnyaki konverziós zóna és a nyaki szekréció megváltozása, amenorrhoea
nem gyakori	az emlő megnagyobbodása
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyakori	folyadékvisszatartás/oedema, testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	nem gyakori	hypertensio, a szérum lipidszintjének változásai, beleértve a hypertriglyceridaemiát is
ritka	a szérumfolsavszint csökkenése*

* A szérumfolsavszint a CHC alkalmazásának hatására csökkenhet. Ha a terhesség röviddel az orális fogamzásgátló szedésének abbahagyása után következik be, a csökkent szérumfolsavszintnek klinikai jelentősége lehet.

A CHC-k szedése a következők fokozott kockázatával jár:

• artériás és vénás thromboemboliás betegségek (pl. vénás thrombosis, tüdőembolia, cerebrovascularis események [ischaemiás és haemorrhagiás stroke, tranziens ischaemiás attak], szívizominfarktus);

• jóindulatú májdaganatok (pl. fokális nodularis hyperplasia, májadenomák);

• cervicalis intraepithelialis neoplasmák és cervicalis carcinoma;

• emlődaganat.

Az emlődaganat diagnózisának gyakorisága nagyon kis mértékben emelkedett az orális fogamzásgátlót szedők között. Mivel az emlődaganat ritka a 40 év alatti nőknél, a többletesetszám kicsi az emlődaganat általános kockázatához viszonyítva. A CHC-val való oki összefüggés ismeretlen. További információkat lásd a 4.3 és a 4.4 pontban.

Ezenkívül a következő mellékhatásokról számoltak be COC-k alkalmazásakor (lásd még 4.4 pont). Gyakoriságuk nem ismert (nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatok alapján).

• Látóideg-gyulladás (részleges vagy teljes látásvesztéshez vezethet), a retina ereinek thrombosisa;

• a varicositas súlyosbodása;

• pancreatitis, amelyet súlyos hypertriglyceridaemia kísér;

• ischaemiás vastagbélgyulladás;

• májkárosodás (pl. hepatitis, májműködési zavar);

• epehólyag-betegség, beleértve az epekövet is (a COC-k epehólyag-betegség kialakulásához vezethetnek, vagy súlyosbíthatják a már meglévő epehólyag-betegséget);

• haemolyticus uraemiás szindróma;

• herpes gestationis;

• otosclerosis;

• a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodása;

• a porphyria súlyosbodása;

• a Sydenham-chorea súlyosbodása;

• a depresszió súlyosbodása;

• krónikus gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség és colitis ulcerosa).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolással kapcsolatosan nem jelentettek súlyos káros hatásokat. A kombinált orális fogamzásgátlókkal kapcsolatos általános tapasztalatok alapján az esetlegesen előforduló tünetek a következők: hányinger, hányás és fiatal lányoknál az enyhe hüvelyvérzés. Nincs specifikus antidotuma. A kezelés tüneti jellegű.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: progesztogének és ösztrogének, fix kombinációk; ATC kód: G03AA07

A CHC-k fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Ezek közül a legfontosabb az ovuláció gátlása, és a méhnyakszekréció megváltoztatása.

Klinikai vizsgálatokat végeztek 2498 felnőtt, 18 és 40 év közötti nő bevonásával. Az ezekből a vizsgálatokból kiszámított teljes Pearl-index 0,69 volt (95%-os konfidenciaintervallum: 0,30-1,36), 15 026 kezelési cikluson alapulva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Etinilösztradiol

Felszívódás

Az etinilösztradiol az orális alkalmazást követően gyorsan és teljesen felszívódik. A körülbelül 50 pg/ml plazma-csúcskoncentráció az etinilösztradiol/levonorgesztrel tabletta bevétele után 1‑2 órával érhető el. A felszívódás és a first pass hepaticus metabolizmus során az etinilösztradiol extenzíven metabolizálódik, amely körülbelül 45%-os közepes orális biohasznosulást eredményez (az interindividuális variáció 20-65%-os).

Eloszlás

Az etinilösztradiol erősen (körülbelül 98%-ban), de aspecifikusan kötődik a szérumalbuminhoz, és az SHBG (nemi hormont kötő globulin) szérumkoncentrációjának növekedését indukálja. Az etinilösztradiol látszólagos eloszlási térfogata 2,8-8,6 l/kg.

Biotranszformáció

A vékonybél nyálkahártyájában és a májban az etinilösztradiol preszisztémás konjugáción megy át. Az etinilösztradiol metabolizmusa főként aromás hidroxilezésen keresztül zajlik le, különböző hidroxilezett és metilezett metabolitokat termel, amelyek szabad metabolitok vagy glükuronid- vagy szulfátkonjugátumok formájában vannak jelen a szérumban. A metabolikus kiürülési sebesség a szérumból 2,3-7 ml/perc/kg.

Elimináció

A szérumban az etinilösztradiol-szint csökkenésének két fázisa van, ezek felezési ideje körülbelül 1 óra, illetve 10-20 óra.

Az etinilösztradiol nem eliminálódik változatlan formában. A metabolitok a vizeletben, illetve az epében 4:6 arányban választódnak ki, körülbelül 1 napos felezési idővel.

Egyensúlyi állapotok (steady states)

Az etinilösztradiol koncentrációja a szérumban körülbelül kétszeresére nő a levonorgesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó tabletták folyamatos alkalmazását követően. A szérum-clearance terminális fázisának változó felezési ideje és a naponkénti beadás következményeként az egyensúlyi állapotok (steady states) körülbelül egy hetes alkalmazás után érhetők el.

Levonorgesztrel

Felszívódás

Orális bevitel után a levonorgesztrel gyorsan és teljesen felszívódik. A körülbelül 2,3 ng/ml plazma-csúcskoncentrációt az etinilösztradiol/levonorgesztrel tabletta bevételét követően körülbelül 1,3 órával lehet elérni. A levonorgesztrel biohasznosulása közel 100%-os.

Eloszlás

A levonorgesztrel kötődik a szérumalbuminhoz és az SHBG-hez. Teljes szérumkoncentrációjának csak 1,1%-a van jelen szabad szteroid formájában, körülbelül 65%-ban aspecifikusan kötődik az SHBG-hez és körülbelül 35%-ban specifikusan kötődik a plazmaalbuminhoz. Az SHBG koncentrációjának etinilösztradiollal indukált növekedése befolyásolja a levonorgesztrelnek a különböző fehérjefrakciókba történő eloszlását. A kötőfehérjék indukciója az SHBG-hez kötött frakció növekedését, és az albuminhoz kötött frakció csökkenését okozza. A levonorgesztrel látszólagos eloszlási térfogata egy adag beadása után 129 l.

Biotranszformáció

A levonorgesztrel teljes mértékben metabolizálódik a szteroidmetabolizmus tipikus bioszintézisútjain. A metabolikus clearance sebessége a szérumból 1,0 ml/perc/kg.

Elimináció

A szérum-levonorgesztrel-szint 2 fázisban csökken. A terminális fázis körülbelül 25 órás eliminációs felezési idővel jellemezhető. A levonorgesztrel nem ürül változatlan formában. A metabolitok körülbelül 1:1 arányban választódnak ki a vizelettel és az epével (széklettel). A metabolitok eliminációs felezési ideje körülbelül 1 nap.

Egyensúlyi állapotok (steady state)

A levonorgesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó tabletták folyamatos alkalmazása során a szérum levonorgesztrel-szintje körülbelül háromszorosára nő, és az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felében éri el. A levonorgesztrel farmakokinetikáját befolyásolják az SHBG-szintek a szérumban, amelyek 1,5-1,6-szorosukra nőnek az ösztradiol alkalmazása során. Ezért kis mértékben csökken a szérum-clearance sebessége (0,7 ml/perc/kg-ra) és a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban (körülbelül 100 l-re).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az etinilösztradiol és a levonorgesztrel toxicitási profilja jól ismert. A fajok közötti jelentős különbségek miatt az ösztrogénekkel végzett állatkísérleti eredmények csak korlátozott prediktív értékkel bírnak az embernél történő alkalmazásra.

Kísérleti állatoknál az etinilösztradiol még viszonylag kis dózisokban is embryoletalitást váltott ki; Az urogenitalis tractus fejlődési rendellenességeit és a hím magzatok feminizálódását figyelték meg. Állatkísérletekben a levonorgesztrel embryoletalitást váltott ki, nagy dózisokban pedig virilizáló hatást fejtett ki a nőstény magzatokra. A patkányokon, egereken és nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak teratogén hatást.

A hagyományos preklinikai (általános toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási) vizsgálatokból származó adatok nem fedtek fel más hatásokat, csak azokat, amelyek az etinilösztradiol és a levonorgesztrel ismert hormonprofilja alapján várhatók.

Azt azonban figyelembe kell venni, hogy a nemi szteroidok elősegíthetik bizonyos hormondependens szövetek és daganatok növekedését.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Aktív (rózsaszín) filmtabletta:

Tablettamag:

laktóz

povidon K-30 (E1201)

magnézium-sztearát (E572)

Rózsaszín filmbevonat:

poli(vinil-alkohol) (E1203)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

alluravörös AC alumíniumlakk (E129)

szójalecitin (E322)

vörös vas-oxid (E172)

indigókármin alumíniumlakk (E132)

Placebo filmtabletta (fehér):

Tablettamag:

laktóz

povidon K-30 (E1201)

magnézium-sztearát (E572)

Fehér filmbevonat:

poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták naptárjelzéses, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban (21 db rózsaszín, aktív filmtabletta + 7 db fehér, placebo filmtabletta).

Kiszerelési egységek:

1×(21+7) filmtabletta

3×(21+7) filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Q PHARMA Kft.

2142 Nagytarcsa,

Naplás u. 24.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23633/01 (21+7) db filmtabletta

OGYI-T-23633/02 3×(21+7) db filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 14.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2025. február 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 18.