LEVOSIMENDAN KABI 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg levoszimendánt tartalmaz milliliterenként.

12,5 mg levoszimendánt tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

785 mg etanolt (alkoholt) tartalmaz milliliterenként, vagyis 98 V/V% etanolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A koncentrátum tiszta, sárga vagy narancssárga oldat, amelyet alkalmazás előtt hígítani szükséges.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Levosimendan Kabi súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának rövidtávú kezelésére javallott olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor az inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pontot).

A Levosimendan Kabi felnőtteknek javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Levosimendan Kabi csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre.

Adagolás

Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni.

A kezelést 10 percen át infundált 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásának kezdetén az egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt, értékelni kell. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető.

Az infúzió javasolt időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A Levosimendan Kabi infúzió alkalmazásának abbahagyását követően tolerancia kialakulása vagy rebound jelenség nem volt megfigyelhető. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont).

A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE programban alacsonyabb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A kezelés monitorozása

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, követni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legkevesebb 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott.

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dóziskorrekcióra.

Vesekárosodás

A Levosimendan Kabi csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban. A Levosimendan Kabi nem adható súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Levosimendan Kabi csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban, de a dóziskorrekció nem tűnik szükségesnek. A Levosimendan Kabi nem adható súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Levosimendan Kabi gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Levosimendan Kabi alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába.

Az 1. táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Kabi infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat:

1. táblázat

A beteg testtömege (ttkg)	Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

A 2. táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Kabi infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat:

2.táblázat

A beteg testtömege (ttkg)	Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy bármely 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).

• A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Súlyos májkárosodás.

• Az anamnézisben torsades de pointes.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt óvatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll a hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még óvatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell vagy adását fel kell függeszteni.

A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg, mindazonáltal általában 7-10 napig tartanak. Ez részben aktív metabolitok jelenlétének köszönhető, amelyek maximális plazmakoncentrációjukat körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után érik el. A beteg állapotának nem-invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 4-5 napig ajánlott. A megfigyelést a vérnyomáscsökkenés maximumának eléréséig, majd az azt követő vérnyomásnövekedés elindulásáig ajánlott folytatni. A megfigyelés időtartama meghaladhatja az 5 napot, ha a vérnyomás további csökkenése figyelhető meg, de 5 napnál kevesebb is lehet, amennyiben a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén hosszabb megfigyelés is szükséges lehet.

A Levosimendan Kabit óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos vesekárosodás esetén. Az aktív metabolit eliminációjáról károsodott vesefunkciójú betegek esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vesefunkció károsodása a metabolitok nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A Levosimendan Kabit óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos májkárosodás esetén. A májfunkció károsodása az aktív metabolitok expozíciójának növekedését okozhatja, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A Levosimendan Kabi infúzió csökkentheti a kálium szérumkoncentrációját. Emiatt az alacsony kálium szérumkoncentrációt a Levosimendan Kabi alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség esetén alkalmazott egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a Levosimendan Kabi infúziók a haemoglobin- és a haematokritszintek csökkenésével járhatnak, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van.

A Levosimendan Kabi infúziót csak óvatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén.

A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni.

A Levosimendan Kabi alkalmazását óvatosan és szoros EKG-monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc-intervallumuk vagy akiknek egyidejűleg a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont).

A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem tanulmányozták.

Nem áll rendelkezésre információ a Levosimendan Kabi következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai infarctus.

A Levosimendan Kabi nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők körében, mivel e korcsoportban történt alkalmazásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Levosimendan Kabi alkalmazásáról szívátültetésre váró súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében.

Ez a gyógyszer 3925 mg alkoholt (vízmentes etanol) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami 98 V/V% alkoholnak felel meg. A készítmény 5 ml-es injekciós üvegében található alkoholmennyiség 99,2 ml sörnek vagy 41,3 ml bornak felel meg.

Alkoholizmusban szenvedő betegek számára káros hatású.

A készítmény alkoholtartalmát figyelembe kell venni terhes és szoptató nők, gyermekek és nagy kockázatnak kitett, például májkárosodásban vagy epilepsziában szenvedő betegek esetén.

A készítményben található mennyiségű alkohol befolyásolhatja más gyógyszerek hatását.

Mivel a készítményt általában lassan, több mint 24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt óvatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és Levosimendan Kabi infúziót. A Levosimendan Kabi infúzió alkalmazható a béta-blokkoló gyógyszerekkel kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága. Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együttadása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

A levoszimendán in vitro a CYP2C8 inhibitorának bizonyult, ezért nem kizárható, hogy levoszimendán és elsősorban a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek együttadásakor a levoszimendán képes azok expozíciójának növelésére. Ezért a levoszimendán és a CYP2C8 szenzitív szubsztrátjainak, pl. loperamid, pioglitazon, repaglinid és enzalutamid, együttadása lehetőség szerint kerülendő.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a levoszimendán tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ezért a levoszimendán csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyára gyakorolt kedvező hatások felülmúlják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat.

Szoptatás

A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR-1896 és az OR-1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A levoszimendánt kapó nők számára nem javasolt a szoptatás, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges cardiovascularis nemkívánatos hatásokat.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%-ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutaminkontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE) a betegek 18%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást.

A 3. táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek  1%-ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, ez esetben a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel.

A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

3. táblázat

A mellékhatások összefoglalása

a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján

Szervrendszer	Gyakoriság	Preferált megnevezés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Kamrai tachycardia
Gyakori	Pitvarfibrillatio, Tachycardia, Kamrai extrasystolék, Szívelégtelenség, Myocardialis ischaemia, Extrasystolék
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Nausea, Székrekedés, Diarrhoea, Hányás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Gyakori	Csökkent haemoglobinszint

A posztmarketing időszakban jelentett mellékhatások

A posztmarketing időszak során kamrafibrillatiót jelentettek a levoszimendán-kezelésben részesült betegek körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

A Levosimendan Kabi túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A levoszimendánnal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és adrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a Levosimendan Kabira adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A magas dózisok ( 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc intervallum megnyúlását okozzák. A Levosimendan Kabi túladagolása esetén folyamatos EKG-megfigyelés, a szérum elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A Levosimendan Kabi túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatáskialakulásához vezethet, és ez a megfigye­lési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók),

ATC-kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen túlmenően a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkénteseken és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő adagban (3 mikrogramm/ttkg–24 mikrogramm/ttkg) intravénásan és folyamatos infúzióban (0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A Levosimendan Kabi infúzió növeli a koronáriakeringést a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél és javítja szívelégtelenségben a myocardium perfúzióját. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A Levosimendan Kabi infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben

A Levosimendan Kabit több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus pangásos szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I

Kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6–12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akik szívelégtelenségben szenvedtek és akut dekompenzáció miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk  35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a  90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a  120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontroll csoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Kettős vak, „kettős néma” (double-dummy, a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus) vagy olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoea miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95% CI (0,74, 1,13), p = 0,401]}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex:

< 2,5 l/perc/m², pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és akik inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1–0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%-ában ischaemiás volt, míg 45%-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%-os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%-a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%-val (p = 0,025). A tünetes betegek 68%-nál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-ával. A fáradtságot értékelő pontszám 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placeboval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok (szívsebészeti alkalmazás)

Az alábbiakban a két legnagyobb placebokontrollos vizsgálat kerül bemutatásra.

LEVO-CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 882 szívműtéten átesett beteget vizsgáltak, akik az anesztézia bevezetésekor levoszimendánt (0,2 mikrogramm/ttkg/perc 60 percen keresztül, melyet 0,1 mikrogramm/ttkg/perc 23 órán keresztül követetett) is kaptak, és akiknél a műtét előtt a bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35% volt. A vizsgálat nem érte el a primer kompozit végpontokat. A négy komponensű primer végpont (30 napon belüli mortalitás, 30 napon belüli vesepótló kezelés, 5 napon belüli perioperatív szívizominfarktus vagy mechanikus keringéstámogató eszközök alkalmazása az 5. napig) mind a levoszimendán, mind a placebo csoportok 24,5%-ában (korrigált esélyhányados: 1,00; 99% CI 0,66–1,54) fordult elő. A két komponensű primer végpont (30 napon belüli mortalitás vagy mechanikus keringéstámogató eszközök alkalmazása az 5. napig) a levoszimendán csoport 13,1%-ában és a placebo csoport 11,4%-ában (korrigált esélyhányados: 1,18; 96% CI 0,76–1,82) fordult elő. A 90. napnál halálozás a levoszimendán csoport 4,7%-ánál és a placebo csoport 7,1%-ánál (esélyhányados: 0,64; 95% CI 0,37–1,13) fordult elő. Hypotonia a levoszimendán csoport 36%-ánál és a placebo csoport 33%-ánál, míg pitvarfibrilláció a levoszimendán csoport 38%-ánál és a placebo csoport 33%-ánál jelentkezett.

LINCORN

Egy vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 felnőtt, coronaria bypass műtétre (egyidejű billentyű műtéttel vagy önállóan) előjegyzett beteget vontak be, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció ≤ 40% volt. A levoszimendánt telítő dózis nélkül, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel infundálták az anesztézia bevezetésétől számított 24 órán keresztül. A primer összetett végpont a katekolamin infúzió 48 óránál hosszabban történő alkalmazásából, a mechanikus keringéstámogató eszközök posztoperatív időszakban történő alkalmazásának szükségességéből és a vesepótló kezelés szükségességéből állt. A primer végpont a levoszimendánnal kezelt betegek 52%-ánál, a placeboval kezelt betegeknek pedig 61%-ánál (abszolút kockázati különbség: 7%; 95% CI 17%–3%) fordult elő. A becsült 10%-os kockázatcsökkenés nagyrészt a 48 óránál szükséges katekolamin infúzióval állt összefüggésben.

180 napnál a mortalitás a levoszimendán csoportban 8%, a palcebo csoportban 10% volt. Hypotonia a levoszimendán csoport 57%-ánál és a placebo csoport 48%-ánál, míg pitvarfibrilláció a levoszimendán csoport 50%-ánál és a placebo csoport 40%-ánál jelentkezett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Eloszlás

A levoszimendán megoszlási térfogata (V_ss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97–98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR-1855 és OR-1896 metabolitok fehérjekötődése betegekben sorrendben 39%-os és 40%-os.

Metabolizmus

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegekben az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR-1855 és OR-1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N-acetiltranszferáz-2 enzim által vezérelt anyagcsereutakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegekben az OR-1855, míg gyorsan acetiláló betegekben az OR-1896 a jellemzőbb. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (a 24 órás levoszimendán infúzió befejezésétől számított 7-9 napig is eltarthatnak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatóak.

In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-t, továbbá sem az OR-1855, sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C8-t és CYP2C9-t. A levoszimendán in vitro a CYP2C8 inhibitorának bizonyult (lásd 4.5 pont). Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-t és a CYP2C9-t, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A clearance körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%-a választódik ki a vizelettel és 44%-a a széklettel. A dózis több mint 95%-a egy héten belül kiválasztódik. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%-a) ürül ki változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR-1855 és OR-1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció a levoszimendán infúzió befejezését követően körülbelül 2 nappal alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75-80 óra. Az OR-1855 és OR-1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis (3 hónapos – 6 éves kor) alkalmazása esetén gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző stádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél szívelégtelenség nem állt fenn. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás fennállása esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél a levoszimendán kötetlen frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR-1855 és OR-1896) AUC-értéke 170%-kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR-1855 és OR-1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8–23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében.

A levoszimendán. valamint az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás fennállása esetén az OR-1855 és OR-1896 eliminációs féléletideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazása nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatokban általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál terhesség előtt, illetve a terhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Povidon

Citromsav

Vízmentes etanol

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on és 2–8°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a felhasználásra nem kerül sor azonnal, a felhasználás alatti tárolási időtartam és a felhasználást megelőző tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik és rendszerint nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígításra kontrollált és validált aszeptikus körülmények között került sor. A hígítást követő tárolási és a felhasználási idő sohasem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C). Nem fagyasztható.

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatékonyság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időtartamig felhasználható.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat színtelen, átlátszó, I. típusú injekciós üvegbe töltve, amely szürke, fluorpolimer bevonattal ellátott, klórbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal van lezárva, dobozban

Kiszerelések

1, 4 vagy 10 db 5 ml töltettérfogatú ampulla.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri felhasználásra.

A Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz nem hígítható 0,05 mg/ml-t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemügyre kell venni a felhígított oldatot, hogy észlelhetők-e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A 0,025 mg/ml infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5% glukóz oldattal.

A 0,05 mg/ml infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5% glukóz oldattal.

A Levosimendan Kabival az alábbi gyógyszerek adhatók egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül:

• Furoszemid 10 mg/ml

• Digoxin 0,25 mg/ml

• Gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

1. Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

Szépvölgyi út 6. III. em.

1025 Budapest

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23992/01 1×5 ml

OGYI-T-23992/02 4×5 ml

OGYI-T-23992/03 10×5 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍT­TÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 18.