LEVOSIMENDAN STADA 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg levoszimendánt tartalmaz milliliterenként.

12,5 mg levoszimendánt tartalmaz 5 ml‑es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

785 mg etanolt (alkoholt) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, sárga vagy narancssárga oldat., amelyet alkalmazás előtt hígítani szükséges.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Levosimendan Stada súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának (acutely decompensated severe chronic heart failure – ADHF) rövidtávú kezelésére javallott olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pont).

A Levosimendan Stada felnőtteknek javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Levosimendan Stada csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakértelem áll rendelkezésre.

Adagolás

Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni.

A kezelést 10 perc alatt beadott 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont).

Az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis az infúzió beadásának kezdetén egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél ajánlott.

Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat.

A beteg kezelésre adott válaszát értékelni kell a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt.

Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető.

Az infúzió javallott időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra.

A levoszimendán infúzió alkalmazásának abbahagyását követően nem tapasztalták tolerancia kialakulását vagy rebound jelenséget.

A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont).

A levoszimendán ismétlődő adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy – Az intravénás levoszimendán hatékonyságának randomizált, multicentrikus értékelése) programban alacsonyabb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A kezelés monitorozása

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legalább 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás

A Levosimendan Stada csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A Levosimendan Stada nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Levosimendan Stada csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, de a dózismódosítás nem tűnik szükségesnek. A Levosimendan Stada nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Levosimendan Stada alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába.

Az 1. táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Stada infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

1. táblázat

A beteg testtömege (ttkg)	A telítő dózist 10 perces infúzióban kell beadni az alábbi infúziós sebességgel (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

A 2. táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Stada infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

2. táblázat

A beteg testtömege (ttkg)	A telítő dózist 10 perces infúzióban kell beadni az alábbi infúziós sebességgel (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).

• A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Súlyos májkárosodás.

• Az anamnézisben torsades de pointes.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt elővigyázatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll egy hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még elővigyázatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát.

Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy adását fel kell függeszteni.

A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg, mindazonáltal általában 7‑10 napig tartanak. Ez részben aktív metabolitok jelenlétének köszönhető, amelyek maximális plazmakoncentrációjukat körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után érik el. A beteg állapotának nem-invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 4‑5 napig ajánlott. A megfigyelést a vérnyomáscsökkenés maximumának eléréséig, majd az azt követő vérnyomásnövekedés elindulásáig ajánlott folytatni. A megfigyelés időtartama meghaladhatja az 5 napot, ha a vérnyomás további csökkenése figyelhető meg, de 5 napnál kevesebb is lehet, amennyiben a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén hosszabb megfigyelés is szükséges lehet.

A levoszimendánt elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az aktív metabolitok eliminációjáról károsodott vesefunkciójú betegek esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vesefunkció károsodása az aktív metabolitok nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A levoszimendánt elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkció károsodása az aktív metabolitok expozíciójának növekedését okozhatja, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A levoszimendán infúzió csökkentheti a szérum káliumkoncentrációját. Emiatt az alacsony szérumkálium-koncentrációt a levoszimendán alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell.

A szívelégtelenség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek alkalmazásakor tapasztaltakhoz hasonlóan előfordulhat a hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van.

A levoszimendán infúziót csak elővigyázatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén.

A levoszimendán ismétlődő adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.

A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni.

A levoszimendán alkalmazását elővigyázatosan és szoros EKG‑monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc‑intervallumuk, vagy akiknek egyidejűleg a QTc‑intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont) (QTc‑intervallum = korrigált QT‑intervallum).

A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem vizsgálták.

Nem áll rendelkezésre információ a levoszimendán következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai infarctus.

A levoszimendán nem alkalmazható gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél, mivel e korcsoportban történt alkalmazásával kapcsolatban a tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a levoszimendán alkalmazásáról szívátültetésre váró súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 3925 mg alkoholt (vízmentes etanol) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami 98 V/V% alkoholnak felel meg. A készítmény 5 ml-es injekciós üvegében található alkoholmennyiség 99,2 ml sörnek vagy 41,3 ml bornak felel meg.

Alkoholfüggőség esetén a készítmény ártalmas.

Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és nagy rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt elővigyázatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együtt adása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és levoszimendán infúziót. A levoszimendán infúzió alkalmazható a béta‑blokkolókkal kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A levoszimendán terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a levoszimendán csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyára gyakorolt kedvező hatások felülmúlják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat.

Szoptatás

A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR‑1896 és az OR‑1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A levoszimendánt kapó nőknek nem szabad szoptatniuk, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges káros cardiovascularis hatásokat.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%‑ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin‑kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support – Intravénás inotróp támogatásra szoruló, akut szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélése]) a betegek 18%‑ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást.

A 3. táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO [Levosimendan Infusion versus Dobutamine], RUSSLAN [Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct – A levoszimendán biztonságosságának és hatékonyságának randomizált vizsgálata akut szívinfarktus utáni balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél], 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek  1%‑ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, akkor a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel.

A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

3. táblázat

A mellékhatások összefoglalása a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján

Szervrendszer	Gyakoriság	Preferált megnevezés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Kamrai tachycardia
Gyakori	Pitvarfibrillatio, Tachycardia, Kamrai extrasystolék, Szívelégtelenség, Myocardialis ischaemia, Extrasystolék
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Nausea, Székrekedés, Diarrhoea, Hányás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Gyakori	Csökkent haemoglobinszint

A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások

A forgalomga hozatal után kamrafibrillatiót jelentettek a levoszimendán-kezelésben részesült betegek körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

A levoszimendán túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A levoszimendánnal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és noradrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a levoszimendánra adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A nagy dózisok ( 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc‑intervallum megnyúlását okozzák. A levoszimendán túladagolása esetén folyamatos EKG-megfigyelés, a szérum elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A levoszimendán túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatás kialakulásához vezethet, és ez a megfigye­lési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb cardialis stimulánsok, ATC‑kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt.

Ezen túlmenően a levoszimendán ATP‑szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA‑t (perkután transzluminális coronaria angioplasztikát) vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkéntesek és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő dózisban (3 mikrogramm/ttkg‑24 mikrogramm/ttkg) és folyamatos infúzióban (0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc) intravénásan alkalmazott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták.

A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, valamint csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A levoszimendán infúzió növeli a koronáriakeringést, a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél, és javítja a myocardium perfúzióját szívelégtelenségben. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás.

A levoszimendán infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin‑1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok

A levoszimendánt több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I

Egy kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjának kezelésében összehasonlítsák a levoszimendán plusz szokásos kezelés hatásosságát a placebo plusz szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiket a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk  35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a  90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a  120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B‑típusú natriureticus peptid szintje a placebó plusz szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés, vagy < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Egy kettős vak, „double-dummy” (, a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamoscsoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket is, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), illetve olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%‑a nyugalmi dyspnoeja miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13], p = 0,401)}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási eredménye numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelési csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m², pulmonális kapilláris éknyomás [PCWP – pulmonary capillary wedge pressure] > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5‑10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%‑ában ischaemiás volt, míg 45%‑uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%‑ánál nyugalmi állapotban is jelentkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%‑os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%‑os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%‑a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%‑ával (p = 0,025). A tünetes betegek 68%‑ánál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%‑ával. A fáradtságot értékelő pontszám javulása 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placebóval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok szívműtétek során

Az alábbiakban a legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő kerül bemutatásra.

LEVO‑CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 882 szívműtéten átesett beteg vett részt, a levoszimendánt az anesztézia bevezetésekor kezdték el adagolni (0,2 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 60 percen át, majd 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 23 órán keresztül) azoknál a betegeknél, akiknél a műtét előtt a balkamrai ejekciós frakció ≤ 35% volt. A vizsgálat nem érte el az összetett elsődleges végpontokat. A négy elemből álló elsődleges végpont (halálozás az első 30 nap során, vesepótló-kezelés az első 30 nap során, myocardialis infarctus a műtétet követő 5 nap során, vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5 nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 24,5%‑ánál, a placebocsoport betegeinek szintén 24,5%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,00; 99%-os CI [0,66; 1,54]). A két elemből álló elsődleges végpont (elhalálozás az első 30 nap során vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5 nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 13,1%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 11,4%‑ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,18; 96%-os CI [0,76; 1,82]). A 90 nap során a levoszimendán-csoport betegeinek 4,7%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 7,1%‑ánál következett be halál (nem korrigált relatív hazárd 0,64; 95%-os CI [0,37; 1,13]). Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 36%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 38%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg.

LICORN

Egy a vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél az LVEF értéke ≤ 40% volt és coronaria bypass graft műtétre (szívbillentyű műtéttel együtt vagy anélkül) voltak előjegyezve. A 24 órás, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisú levoszimendán-infúziót (telítő dózis nélkül) az anesztézia bevezetése után kezdték el adagolni. Az összetett elsődleges végpont a következő elemekből állt: katekolamin-infúzió 48 órán túli alkalmazása, a keringés gépi támogatásának szükségessége a műtétet követően, vagy a vesepótló-kezelés szükségessége. Az elsődleges végpontot a levoszimendán-kezelésben részesült betegek 52%-a, míg a placebóval kezelt betegek 61%‑a érte el (abszolút kockázatkülönbség –7%; 95%-os CI [–17%; 3%]). A becsült 10%‑os kockázatcsökkenés főként a 48 órás katekolamin-infúzió szükségességével függött össze. A 180 napos halálozás 8% volt a levoszimendán-csoportban, és 10% a placebocsoportban. Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 57%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 48%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 50%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 40%‑ánál figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A levoszimendán megoszlási térfogata (V_ss) körülbelül 0,2 l/kg.

A levoszimendán 97‑98%‑ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR‑1855 és OR‑1896 aktív metabolitok fehérjekötődése betegekben sorrendben 39%‑os illetve 40%‑os.

Metabolizmus

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N‑acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%‑a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR‑1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N‑acetiltranszferáz alakít az OR‑1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegekben az OR‑1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javallott dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N‑acetiltranszferáz‑2 enzim által vezérelt anyagcsere utakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegekben az OR‑1855, míg gyorsan acetiláló betegekben az OR‑1896 van túlsúlyban. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (melyek a 24 órás levoszimendán infúzió befejezése után legfeljebb 7‑9 napig tartanak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatóak.

In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR‑1855 és az OR‑1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1‑et, továbbá sem az OR‑1855, sem az OR‑1896 nem gátolja a CYP2C9‑et. Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4‑et és a CYP2C9‑et, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A levoszimendán clearance‑e körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%‑a választódik ki a vizelettel és 44%‑a a széklettel. A dózis több mint 95%‑a egy héten belül kiürül. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%‑a) távozik változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció körülbelül 2 nappal a levoszimendán infúzió befejezése után alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75‑80 óra. Az OR‑1855 és OR‑1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Linearitás/nonlinearitás

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis alkalmazása esetén gyermekeknél (3 hónapos – 6 éves kor) hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél nem állt fenn szívelégtelenség. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint a hemodializált betegeknél a levoszimendán kötetlen frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR‑1855 és OR‑1896) AUC‑értéke akár 170%‑kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR‑1855 és OR‑1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8‑23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében. A levoszimendán, valamint az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh-B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás esetén az OR‑1855 és OR‑1896 eliminációs féléletideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatoknál általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál terhesség előtt, illetve a terhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon,

citromsav,

vízmentes etanol;

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on 24 órán át, 2-8°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C‑8 °C). Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat 8ml-es színtelen, átlátszó, I‑es típusú injekciós üvegbe töltve, amely szürke, fluorpolimer bevonattal ellátott, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és fehér PP védőlappal van lezárva. Injekciós üveg(ek) dobozban.

Kiszerelések

1, 4 vagy 10 db 5 ml töltettérfogatú ampulla.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatékonyság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időig felhasználható.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni a hígított oldatot, hogy észlelhetők‑e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem hígítható 0,05 mg/ml‑t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

A 0,025 mg/ml‑es infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glukóz oldattal.

A 0,05 mg/ml‑es infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glukóz oldattal.

A Levosimendan Stada igazoltan kompatibilis az 5%‑os glükóz oldattal különböző üveg, PVC, PE, PP és PE/PP kopolimer tartályokban 24 órán keresztül, hűtőszekrényben és szobahőmérsékleten tárolva is. A különböző PVC és nem PVC infúziós zsákokkal és csövekkel való kompatibilitás szintén igazolt. A hígított készítmény nem igényel fényvédelmet.

A Levosimendan Stada kompatibilitása az alábbi koncentrációban alkalmazott gyógyszerekkel igazolt egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül történő beadáskor:

• Furoszemid 10 mg/ml,

• Digoxin 0,25 mg/ml,

• Gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

1. Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24294/01 1×5 ml I. típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24294/02 4×5 ml I. típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24294/03 10×5 ml I. típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. október 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. október 5.