LINAGLIPTIN PHAROS 5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Linagliptin PharOS 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg linagliptint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Halvány rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „5” mélynyomású jelöléssel. A tabletta átmérője 8,1 ± 5% (7,7‑8,5) mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Linagliptin PharOS 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott felnőtt betegek számára a glikémiás kontroll javítására, a diéta és a testmozgás kiegészítőjeként, az alábbi esetekben:

monoterápiában

• azoknál a betegeknél, akiknél a metformin‑kezelés intolerancia miatt nem alkalmazható vagy vesekárosodás miatt ellenjavallt.

kombinációs terápiában

• a diabetes kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel, például inzulinnal kombinálva, ha ezen gyógyszerek sem biztosítják a megfelelő glikémiás kontrollt, (a különböző kombinációkra vonatkozó rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és az 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A linagliptin dózisa naponta egyszer 5 mg. Ha a linagliptint metformin‑terápiához adják, a metformin adagját változatlanul kell hagyni, és a linagliptint ezzel a gyógyszerrel egyidejűleg kell adni.

Ha a linagliptint szulfanilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, fontolóra kell venni alacsonyabb szulfanilurea, illetve inzulin-dózisok alkalmazását a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a linagliptin dózisának módosítása.

Májkárosodás

A farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a dózis módosítása károsodott májműködés esetén nem szükséges, de nem áll rendelkezésre ilyen betegekkel szerzett klinikai tapasztalat.

Idősek

A dózis életkor alapján történő módosítása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

A linagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető, a nap bármely szakában. Ha egy adag kimarad, azt a beteg vegye be, amint eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres dózist bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A linagliptin nem alkalmazható 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Hypoglykaemia

A linagliptin önmagában adva a placebóhoz hasonló gyakorisággal okozott hypoglykaemiát. Klinikai vizsgálatokban a linagliptint olyan gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva, amelyek nem okoznak hypoglykaemiát (metformin), a hypoglykaemia linagliptin adása esetén észlelt gyakorisága hasonló volt a placebót kapó betegeknél észlelthez.

Ha a linagliptint szulfanilureához adták (egyidejű metformin‑kezelés mellett), a hypoglykaemia incidenciája a placebo esetében észlelt fölé emelkedett (lásd 4.8 pont).

A szulfanilureák illetve az inzulin hypoglykaemiát okozó tulajdonsága jól ismert. Ezért óvatosság szükséges, ha a linagliptint szulfanilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák. Fontolóra kell venni a szulfanilurea vagy inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont).

Akut pancreatitis

A DDP‑4‑gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Akut pancreatitist figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. Egy, a gyógyszer cardiovascularis rendszert és a veseműködésre kifejtett hatásának biztonságosságát vizsgáló, 2,2 évig (medián érték) tartó megfigyelési időszakú vizsgálatban (CARMELINA) a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%‑ánál jelentettek akut hasnyálmirigy‑gyulladást.

A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a linagliptin alkalmazását. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a linagliptin-kezelést nem szabad újrakezdeni. Fokozott óvatosság szükséges, ha a betegek anamnézisében pancreatitis szerepel.

Bullosus pemphigoid

Bullosus pemphigoidot figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban bullosus pemphigoidot jelentettek a linagliptinnel kezelt betegrek 0,2%‑ánál, míg a placebót kapók közül egyetlen betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a linagliptin alkalmazását abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az interakciók in vitro értékelése

A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge‑mérsékelt hatásmechanizmus‑alapú inhibitora, de más CYP‑izoenzimeket nem blokkol. Nem indukálja a CYP‑izoenzimeket.

A linagliptin a P‑glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P‑glikoprotein által mediált digoxintranszportot. Ezen eredmények és az in vivo kölcsönhatási vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P‑gp‑szubsztráttal.

Az interakciók in vivo értékelése

Más gyógyszerek hatása a linagliptinre

Az alább ismertetett klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős interakció kockázata más gyógyszerekkel történő együttadása esetén alacsony.

Rifampicin:

5 mg linagliptin többszöri együttadása rifampicinnel, a P-glikoprotein és CYP3A4 potens induktorával, a linagliptin egyensúlyi állapotának AUC értékét 39,6%-kal, C_max értékét 43,8%-kal csökkentette, és körülbelül 30%-kal csökkent a DPP-4-gátlás a mélyponti koncentrációnál. Ezek alapján a linagliptin erős P-gp-induktorokkal való együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha hosszabb időn keresztül adagolják együtt azokat.

Más, potens P‑glikoprotein‑ és CYP3A4‑induktorokkal, mint karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin, történő együttadását nem vizsgálták.

Ritonavir: a linagliptin egyszeri, 5 mg‑os per os adása a potens P‑glikoprotein‑ és CYP3A4‑gátló ritonavir többszöri 200 mg‑os per os adagjával körülbelül 2‑szeresére növelte a linagliptin AUC‑, és ^{3‑szorosra a Cmax‑értékét. A nem kötött linagliptinkoncentráció, ami a terápiás dózis mellett általában} 1% alatt van, a ritonavirrel történő együttadáskor 4‑5‑szörösére emelkedett. A ritonavirrel és anélkül adott linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációinak a szimulációi azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P‑glikoprotein‑/CYP3A4‑gátlókkal.

Metformin: naponta háromszor 850 mg metformin és napi egyszeri 10 mg linagliptin ismételt együttadása egészséges önkénteseknél nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a linagliptin farmakokinetikájára.

Szulfanilureák: 5 mg linagliptin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75 mg‑os glibenklamid (gliburid) dózisának együttadása esetén.

A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása

Ahogyan az alábbiakban ismertetésre kerül, a klinikai vizsgálatokban a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a warfarin, a digoxin és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, amely in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P‑glikoprotein és organikus kationtranszporter (organic cationic transporter, OCT) szubsztrátokkal létrejövő gyógyszerkölcsönhatásnak.

Metformin: napi 10 mg linagliptin és az OCT‑szubsztrát metformin 850 mg‑os dózisának többszöri együttadása egészséges önkénteseknél nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a metformin farmakokinetikájára. Ebből következően a linagliptin nem gátolja az OCT‑mediált transzportot.

Szulfanilureák: Többszöri, orálisan adagolt 5 mg dózisú linagliptin és egyszeri orális 1,75 mg glibenklamid (gliburid) együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14%‑kal csökkentette a ^{glibenklamid AUC és Cmax értékeit. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével} metabolizálódik, ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem CYP2C9‑inhibitor. Klinikailag jelentős interakció más szulfanilureákkal (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid), amelyeket a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 eliminál, sem várható.

Digoxin: többszöri, napi 5 mg dózisú linagliptin együttadása többszöri, 0,25 mg dózisú digoxinnal egészséges önkénteseknél nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Ezek alapján a linagliptin nem gátolja a P‑glikoprotein által mediált transzportot in vivo.

Warfarin: ismételten adott 5 mg linagliptin dózis nem változtatta meg az egyszeri dózisban adott, CYP2C9‑szubsztrát S(-) vagy R(+) warfarin farmakokinetikáját.

Szimvasztatin: az ismételten adott napi linagliptin‑dózisoknak minimális hatása volt az érzékeny CYP3A4‑szubsztrát szimvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai jellemzőire egészséges önkénteseknél. Hat napon át a szokásos adag kétszeresének megfelelő, 10 mg‑os dózisban adott linagliptin és egyidejűleg adott 40 mg szimvasztatin esetén a szimvasztatin plazma AUC értéke 34%‑kal, a plazma C_max értéke ^pedig 10%‑kal nőtt meg.

Orális fogamzásgátlók: 5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linagliptin terhes nőknél történő alkalmazását nem vizsgálták. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A linagliptin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Az állatokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján a linagliptin illetve metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A linagliptin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A humán fertilitásra kifejtett hatásokat nem vizsgálták a linagliptin esetében. Az állatokkal végzett kísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a termékenység vonatkozásában (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A linagliptin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára, különösen szulfanilureákkal és/vagy inzulinnal történő együttadás esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A placebokontrollos vizsgálatok összesített elemzése során a placebóval kezelt betegeknél a mellékhatások incidenciája hasonló volt ahhoz, amit az 5 mg linagliptin esetében észleltek (63,4% vs. 59,1%). A kezelés mellékhatások miatti leállítása gyakoribb volt a placebót kapó betegeknél az 5 mg linagliptinhez viszonyítva (4,3% vs. 3,4%).

A leggyakoribb mellékhatás a hypoglykaemia volt, amit a hármas kombináció, linagliptin+metformin+szulfanilurea esetén figyeltek meg 14,8%‑os gyakorisággal, szemben a placebo esetén észlelt 7,6%‑os gyakorisággal.

A placebokontrollos vizsgálatokban a linagliptint szedő betegek 4,9%‑a tapasztalt mellékhatásként hypoglykaemiát; ebből 4,0% enyhe, 0,9% közepesen súlyos, és 0,1% súlyos mellékhatásnak bizonyult. Gyakrabban tapasztaltak pancreatitist a linagliptint kapó betegeknél (6580‑ból 7 betegnél, szemben a placebót kapó betegekkel, ahol 4383 beteg közül 2‑nél fordult elő).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A háttérkezelések mellékhatásokra (pl. hypoglykaemiára) kifejtett hatásai miatt a mellékhatásokat az alkalmazott kezelések szerint elemezték (monoterápia, kiegészítő kezelés metformin mellett, kiegészítő kezelés metformin+szulfanilurea, illetve kiegészítő kezelésként adott inzulin mellett).

A placebokontrollos vizsgálatok közé olyan vizsgálatok tartoztak, amelyekben a linagliptint a következők szerint adták:

• monoterápia rövid távon, legfeljebb 4 hétig;

• monoterápia legalább 12 hétig;

• kiegészítő kezelés metformin mellé

• kiegészítő kezelés metformin+szulfanilurea mellé;

• kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin mellé;

• kiegészítő kezelés inzulin mellé metforminnal vagy anélkül.

A kettős vak vizsgálatokban 5 mg linagliptint monoterápiában, vagy kiegészítő kezelésként kapó betegeknél észlelt mellékhatásokat szervrendszerek és a MedDRA által javasolt kifejezések szerint osztályozva ismertetjük az alábbi táblázatban (lásd 1. táblázat).

A mellékhatások szervrendszerek és abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások a napi 5 mg linagliptin‑kezelést monoterápiában vagy kiegészítő kezelésként kapó betegeknél

Szervrendszeri kategória Mellékhatás	Mellékhatás gyakorisága
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nasopharyngitis	nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység (pl. bronchialis hiperreaktivitás)	nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemia1	nagyon gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés	nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis	ritka#
Székrekedés2	nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Angiooedema*	ritka
Urticaria*	ritka
Bőrkiütés*	nem gyakori
Bullosus pemphigoid	ritka#
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Magas amilázszint a vérben	nem gyakori
Magas lipázszint a vérben**	gyakori

* Posztmarketing tapasztalatok alapján

** A klinikai vizsgálatokban megfigyelt >3×ULN (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] 3-szorosát meghaladó) mértékű lipázszint-emelkedés alapján

^# A linagliptin hatásának vizsgálata a cardiovascularis rendszer és a veseműködés biztonságosságára a CARMELINA vizsgálat alapján, lásd alább

¹ Metforminnal és szulfanilureával kombinációban megfigyelt mellékhatások

² Inzulin‑kezeléssel történő kombináció esetén megfigyelt mellékhatások

A linagliptin cardiovascularis rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA biztonságossági vizsgálat a linagliptin hatását értékeli a placebóval szemben a cardiovascularis rendszerre és a veseműködésre vonatkozóan olyan 2‑es típusú diabéteszes és emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknek a kórtörténetében bizonyított makrovascularis vagy vesebetegség szerepel (lásd 5.1 pont).

A vizsgálatban 3494 beteget kezeltek linagliptinnel (5 mg), 3485 beteget pedig placebóval. Mindkét kezelést a standard ellátás részeként alkalmazták, amellyel a HbA_1c és a cardiovascularis kockázati tényezők regionális mértékeit vették célba. A linagliptint kapó betegeknél a mellékhatások és a súlyos mellékhatások összes előfordulása hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakkal. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával.

A kezelt populációban súlyos hypoglykaemiás (orvosi ellátást igénylő) eseményeket jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3,0%‑ánál és a placebót kapók 3,1%‑ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfonilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia 2,0% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél.

A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál jelentettek akut hasnyálmirigy‑gyulladást, míg a placebóval kezelt betegek 0,1%‑ánál.

A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban nem fordult elő egyszer sem.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az egészséges önkéntesekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600 mg‑os egyszeri dózisig (ami a javasolt dózis 120‑szorosának felel meg) a linagliptint jól tolerálták. 600 mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok.

Kezelés

Túladagolás esetén javasolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott szert el kell távolítani az emésztőrendszerből, klinikai monitorozást, és szükség esetén kórházi kezelést kell alkalmazni

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, dipeptidil‑peptidáz‑4 (DPP‑4)‑inhibitorok, ATC kód: A10BH05

Hatásmechanizmus

A linagliptin a DPP‑4 (dipeptidil‑peptidáz‑4)-enzim inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a glukagon-szerű peptid‑1 (glucagon-like peptide-1, GLP‑1) és a glükózdependens inzulinotrop polipeptid (glucose- dependent insulinotropic polypeptide, GIP) inkretin hormonok inaktivációjában.

A DPP‑4 enzim ezeket a hormonokat gyorsan lebontja. Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükóz‑homeosztázis fiziológiás szabályozásában.

Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony és étkezés után a szintjük azonnal emelkedik. A GLP‑1 és GIP fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta sejtjeiből történő szekrécióját normális és emelkedett vércukorszint esetén is. A GLP‑1 csökkenti továbbá a glukagon szekrécióját a pancreas alfa‑sejtjeiből, ami a hepatikus glükózkibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzíbilis módon kötődik a DPP‑4‑hez, és ezzel tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretinszinteket. A linagliptin glükózdependens módon növeli az inzulinszekréciót és csökkenti a glukagonszekréciót, ami a glükóz homeosztázis általános javulását eredményezi.

A linagliptin szelektíven kötődik a DPP‑4-hez és ez a szelektivitás in vitro > 10 000 ‑szeres a DPP‑8‑cal vagy DPP‑9 cel szembeni aktivitáshoz képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A hatásosságot és biztonságosságot 8, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 5239, 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteget vontak be, akik közül 3319‑et kezeltek linagliptinnel. Ezekben a vizsgálatokban 929, 65 éves, vagy annál idősebb beteg kapott linagliptint. A linagliptint kapó betegek közül 1238 betegnek volt enyhe, 143‑nak pedig közepes fokú vesekárosodása. A naponta egyszeri linagliptin klinikailag szignifikáns mértékben javította a glikémiás kontrollt, miközben a testtömeg nem változott klinikailag releváns mértékben. A glikált hemoglobin A_1c (HbA_1c) hasonló mértékű csökkenését észlelték a különböző, nem, kor, vesekárosodás és testtömegindex (BMI) szerinti alcsoportokban. A HbA_1c, annál nagyobb mértékben csökkent minél magasabb volt a kiindulási érték. Az összesített vizsgálati eredmények jelentős eltérést mutattak a HbA_1c csökkenésében az ázsiai (0,8%) ill. a fehér bőrű betegek (0,5%) esetében.

Linagliptin-monoterápia azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak metformint

A linagliptin‑monoterápia hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes időtartamú vizsgálatban elemezték. A napi egyszer 5 mg linagliptinnel végzett kezelés ^{szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,69% változás a placebóhoz képest) a kiinduláskor körülbelül 8%‑os HbA1c-vel rendelkező betegeknél. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi} plazmaglükózértéket (fasting plasma glucose, FPG) és a 2 órás posztprandiális glükózértéket (post-prandial glucose, PPG) a placebóval összehasonlítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.

A linagliptin‑monoterápia hatásossságát és biztonságosságát olyan betegeknél is értékelték egy 18 hetes, kettős vak placebokontrollos vizsgálatban, akiknek a metformin‑kezelés intolerancia miatt nem volt megfelelő vagy a vesekárosodás következtében ellenjavallt volt. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA_1c-értéket (-0,57% változás a placebóval összehasonlítva) az átlagos kiindulási 8,09%‑os HbA_1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükóz- (FPG) szintet is a placebóhoz viszonyítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin-terápia mellé

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát metforminnal kombinációban egy kettős vak, placebo^{kontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1cértéket (-0,64% változás a placebóval összehasonlítva) az átlagos kiindulási 8%‑os HbA1c-értékről. A} linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazmaglükózértéket (FPG) és a 2‑órás posztprandiális glükózértéket (PPG) a placebóval összehasonlítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegeknél a placebóhoz hasonló volt.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és szulfanilurea kombinációs kezelés mellé

Egy, 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az 5 mg linagliptin biztonságosságát és hatásosságát a placebóhoz képest olyan betegeknél, akiket metformin és szulfanilurea kombinációjával ^{nem sikerült megfelelően kezelni. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,62% változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,14%‑os HbA1c-értékről. A linagliptin} szignifikánsan javította az éhomi plazmaglükóz (FPG) és a 2‑órás posztprandiális glükóz- (PPG) értékét a placebóval összehasonlítva.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin kombinációs kezelés mellé

A metforminnnal és empagliflozinnal (10 mg (n = 247) vagy 25 mg (n = 217)) nem megfelelően beállított betegeknél a 24 hetes kezelés 5 mg linagliptin kiegészítő kezeléssel a kiindulási értékhez képest a korrigált átlagos HbA_1c‑szint‑csökkenés sorrendben -0,53% (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,32% (95%-os CI -0,52; ‑0,13), illetve -0,58% volt (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,47% (95% CI -0,66; -0,28) volt). A kiinduláskor HbA_1c ≥7,0% értékkel rendelkező, és 5 mg linagliptinnel kezelt betegek statisztikailag jelentősen nagyobb hányada érte el a <7%-os HbA_1c célértéket, mint a placebocsoport betegei.

Linagliptin kiegészítő kezelés inzulin-terápia mellé

Az 5 mg linagliptin és inzulin hatásosságát és biztonságosságát önmagában vagy metforminnal és/vagy pioglitazonnal kombinációban alkalmazva egy 24 hetes időtartamú, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján határozták meg. A linagliptin jelentősen ^{javította a HbA1c-értéket (-0,65%‑os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,3%‑os HbA1c-értékről. A linagliptin ugyancsak jelentősen javította az éhomi plazmaglükóz (FPG) értékét, és a betegek nagyobb hányada érte el a 7,0% alatti HbA1c célértéket, mint a placebo esetén. Mindez} állandó inzulin adagok (40,1 NE) mellett alakult ki. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A plazmalipidekre gyakorolt hatás elhanyagolható mértékűnek bizonyult. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek esetében hasonló volt a placebóval kezeltekéhez (22,2%‑os a linagliptin‑ és 21,2%‑os a placebocsoportban).

A linagliptinre vonatkozó 24 hónapos adatok, metformin kiegészítéseként, a glimepiriddel összehasonlítva

Egy vizsgálatban, melyben 5 mg linagliptin vagy (átlagosan 3 mg) glimepirid metformin melletti alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, ahol a metformin önmagában nem biztosított megfelelő glikémiás kontrollt, a linagliptin-csoportban a HbA_1c átlagos csökkenése -0,16% volt (az átlagos kiindulási HbA_1c 7,69%), a glimepirid-csoportban pedig -0,36% (átlagos kiindulási HbA_1c 7,69%), az átlagos kezelési különbség így 0,20% (97,5%‑os konfidencia intervallum: 0,09; 0,299). A hypoglykaemia incidenciája a linagliptin-csoportban (7,5%) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a glimepirid-csoportban (36,1%). A linagliptinnel kezelt betegek átlagos testtömege a kiinduláshoz képest szignifikánsan csökkent, míg a glimepiridet kapó betegek testtömege szignifikánsan nőtt (-1,39 vs. +1,29 kg).

A linagliptin kiegészítő kezelésként súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára; a 12 hetes placebokontrollos adatok (stabil viszonyítási alap) és a vizsgálat 40 hetes placebokontrollos kiterjesztése (korrigálható viszonyítási alap)

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a placebóval szemben súlyos vesekárosodásban szenvedő, 2‑es típusú diabeteses betegeknél egy 12 hétig tartó kettős vak vizsgálatban értékelték, melynek során a vizsgálat kezdetekor alkalmazott antidiabetikus kezelésen nem változtattak. A legtöbb beteg (80,5%) a vizsgálat során inzulint kapott monoterápiaként vagy más orális antidiabetikumokkal, például szulfanilureákkal, gliniddel vagy pioglitazonnal kombinálva. Ezután a 40 hétig tartó utánkövetéses időszakban megengedett volt az alap‑antidiabetikus kezelés dózisának módosítása.

A linagliptin szignifikánsan javította a kezdeti átlag 8,2%-os HbA_1c‑értéket (12 hét után a placebóhoz képest -0,59%). Ötvenkét hét után a placebóhoz képest a HbA_1c esetében megfigyelt különbség -0,72% volt.

A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a csoportok között. A linagliptinnel kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg hypoglykaemiát, mivel a tünetmentes hypoglykaemiás események gyakorisága nőtt. A súlyos hypoglykaemiás események tekintetében a csoportok között nem volt különbség.

Linagliptin kiegészítő kezelés 2-es típusú diabetesben szenvedő idős (≥ 70 éves korú) betegeknél

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát 2‑es típusú diabetesben szenvedő, idős (≥ 70 éves korú) betegekre vonatkozóan egy 24 hetes időtartamú, kettős vak vizsgálat eredményei alapján határozták meg. A betegek metformint és/vagy szulfanilureát és/vagy inzulint kaptak háttérkezelésként. A háttérkezelésként adott antidiabetikumok dózisait állandó szinten kellett tartani az első 12 héten, és dózismódosításra csak annak letelte után kerülhetett sor. A linagliptin jelentősen ^{javította a HbA1c-értéket (- 0,64%‑os változás a placebóhoz képest, 24 hét után) az átlagos kiindulási 7,8% HbA1c-értékről. A linagliptin ugyancsak jelentősen javította az éhomi plazmaglükóz- (FPG)} értékét a placebóhoz viszonyítva. A testtömeg nem különbözött jelentősen a két csoportban.

A linagliptin hatásának vizsgálata a cardiovascularis rendszerre és a veseműködés biztonságosságára (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6979, 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt, akiknek a kórtörténetében macrovascularis vagy vesebetegség miatt bizonyítottan emelkedett cardiovascularis kockázat szerepelt, és akiket 5 mg linagliptinnel (3494 fő) vagy placebóval (3485 fő) kezeltek a standard ellátás részeként a HbA_1c, a cardiovascularis rendszer és a vesefunkciók kockázati tényezőinek regionális standardjait megcélozva. A vizsgálati populáció 1211 résztvevője (17,4%‑a) 75 éves vagy idősebb volt és 4348 beteg (62,3%) vesebetegségben szenvedett.

A populáció körülbelül 19%‑ának volt 45 ml/perc/1,73 m² vagy nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m² értéknél kisebb az eGFR értéke, a populáció 28%‑ának volt ≥ 30 ml/perc/1,73 m² és és < 45 ml/perc/1,73 m²‑közötti az eGFR értéke, míg 15%-ának volt 30 ml/perc/1,73 m²‑nél kisebb eGFR értéke. ^{Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,0% volt.}

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont non-inferioritását, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának kompozit végpontja volt. A renalis kompozit végpontot vese eredetű halálozásként vagy tartós végstádiumú vesebetegségként vagy 40%‑os, illetve annál nagyobb mértékű eGFR‑csökkenésként határozták meg.

A 2,2 éves medián utánkövetés után a linagliptin a szokásos ellátás mellett alkalmazva nem növelte a major cardiovascularis események vagy a vesekimenetelű események kockázatát. A további végpontként definiált szívelégtelenség miatti kórházi felvétel rizikója nem növekedett azokhoz a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva, akik a szokásos ellátáshoz nem kaptak linagliptint (lásd 2. táblázat).

2. táblázat Cardiovascularis és renalis kimenetelek a kezelési csoportok alapján a CARMELINA vizsgálatban

	Linagliptin 5 mg		Placebo		Kockázati arány
Alanyok száma (%)	Előfordulás/ 1000 BÉ*	Alanyok száma (%)	Előfordulás/ 1000 BÉ*	(95%‑os CI)
Betegek száma	3494		3485
Elsődleges cardiovasclaris kompozit végpont (cardiovascularis halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke)	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89; 1,17)**
Másodlagos renalis kompozit végpont (renalis eredetű halálozás, ESRD azaz a végstádiumú veseelégtelenség, vagy az eGFR 40%‑s tartós csökkenése)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89; 1,22)
Bármely okból bekövetkező összhalálozás	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84; 1,13)
Cardiovascularis eredetű halál	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81; 1,14)
Szívelégtelenség miatti kórházi felvétel	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74; 1,08)

*BÉ = betegév

** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3.

Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriától a mikro‑ vagy makroalbuminuriára vagy a mikroalbuminuriáról makroalbuminuriára) a becsült kockázati arány 0,86 (95%‑os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél a placebóval szemben.

A linagliptin hatásának vizsgálata a cardiovascularis rendszer biztonságosságára (CAROLINA vizsgálat)

A CAROLINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6033, 2‑es típusú, korai diabéteszben szenvedő és emelkedett cardiovascularis kockázatú vagy bizonyítottan szövődményekkel rendelkező beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3023 fő) vagy 1–4 mg glimepiriddel (3010 fő) kezeltek a standard ellátás mellett (ideértve a háttérkezelésként adott metformint a betegek 83%‑ánál), a cardiovascularis rendszer kockázati tényezőinek és a HbA_1c regionális standardoknak megfelelően a célérték elérése érdekében. A vizsgálati populáció átlagéletkora 64 év volt, és 2030 beteg (34%) volt 70 éves vagy idősebb. A vizsgálati populációból 2089 beteg (35%) élt cardiovascularis betegséggel és 1130 beteg (19%) élt vesekárosodással, amelyben az eGFR értéke a kiinduláskor kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m² volt. Az átlagos HbA_1c a kiinduláskor 7,15% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont non‑inferioritását, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt.

A 6,25 éves medián utánkövetés után a linagliptin a glimepiridhez képest nem növelte a major cardiovascularis események kockázatát (lásd 3. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a metforminnal kezelt, illetve nem kezelt betegeknél.

3. táblázat Major cardiovascularis események (MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján a CAROLINA vizsgálatban

	Linagliptin 5 mg		Glimepirid (1-4 mg)		Kockázati arány
Alanyok száma (%)	Előfordulás/1000 BÉ*	Alanyok száma (%)	Előfordulás/ 1000 BÉ*	(95%‑os CI)
Betegek száma	3023		3010
Elsődleges cardiovascularis kompozit végpont (cardiovascularis halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84; 1,14)**
Bármely okból bekövetkező összhalálozás	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78; 1,06)
Cardiovasckularis eredetű halál	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81; 1,24)
Szívelégtelenség miatti kórházi felvétel	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92; 1,59)

BÉ = betegév

** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%‑os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3.

A teljes kezelési időszakban (a kezelés medián időtartama 5,9 év volt) a mérsékelt vagy súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek aránya 6,5% volt a linagliptin‑kezelés esetében és 30,9% a glimepirid‑kezelés esetében, súlyos hypoglykaemia a linagliptint kapó betegek 0,3%‑ánál, míg a glimepiridet kapó betegek 2,2%‑ánál jelentkezett.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztályban halasztást engedélyez a linagliptin‑tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2‑es típusú diabetes indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A linagliptin farmakokinetikáját egészséges egyéneknél és 2‑es típusú diabetesben szenvedőknél is alaposan tanulmányozták. Egy 5 mg‑os dózis egészséges önkénteseknek, illetve betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma csúcskoncentráció (medián t_max) a beadást követően 1,5 órával alakult ki.

A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, hosszú felezési idővel (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP‑4‑hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a gyógyszer akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának tényleges felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri orális adásával határozták meg. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma AUC értéke körülbelül 33%‑kal magasabb az 5 mg‑os dózis adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után. A linagliptin AUC értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense nagyon kicsi (12,6% illetve 28,5%). A linagliptin DPP‑4‑hez való koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris; valójában a linagliptin teljes plazma AUC értéke a dózissal arányosnál kisebb mértékben nő, míg a nem kötött AUC hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges alanyoknál és 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Felszívódás

A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Magas zsírtartalmú étel együttadása a ^{linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax-ot 15%‑kal csökkenti, de az AUC0-72h}‑^{ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax és tmax} változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban egy dózis intravénás 5 mg linagliptin adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, ami arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben eloszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje‑ kötődése koncentrációfüggő, ami az 1 nmol/l‑nél észlelt 99%‑ról ≥ 30 nmol/l esetén 75‑89%‑ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP‑4 kötődés telíthető a linagliptin növekvő koncentrációi esetén. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP‑-4 teljesen telített, a linagliptin 70‑80%‑a kötődik a DPP‑4‑en ívüli plazmafehérjékhez, így 20‑30% található szabadon a plazmában.

Biotranszformáció

10 mg [¹⁴C] izotóppal jelölt linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5%‑a választódik ki a vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3%‑áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin plazma DPP‑4 inhibitoros aktivitásához.

Elimináció

Per os [¹⁴C] izotóppal jelölt linagliptin adását követően egészséges egyéneknek a beadott radioaktivitás körülbelül 85%‑a ürült a széklettel (80%) vagy a vizelettel (5%) az adagolást követő 4 napon belül. A renalis clearance dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Egy, többszörös dózisú, nyílt vizsgálatot végeztek a linagliptin (5 mg‑os dózis) farmakokinetikájának értékelésére, különböző mértékű krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, a normális egészséges kontrollszemélyekkel összehasonlítva. A vizsgálatba bevontak a kreatinin clearance alapján enyhe (50‑80 ml/perc), közepes (30‑50 ml/perc) és súlyos fokú (< 30 ml/perc), vesekárosodásban szenvedő, valamint hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeket is. Ezen kívül 2‑es típusú diabetes mellitusban és súlyos fokú vesekárosodásban (< 30 ml/perc) szenvedő betegeket hasonlítottak össze normál vesefunkciójú, 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegekkel.

A kreatinin clearance‑et 24 órás vizelet kreatinin‑clearance vizsgálattal mérték, vagy a Cockcroft‑Gault képlet alapján becsülték meg a szérumkreatinin-értékéből: CrCl = (140 - életkor) × testtömeg/72 × szérumkreatinin [ × 0,85 nőknél], ahol az életkor években, a testtömeg kg‑ban, a szérumkreatinin pedig mg/dl‑ben értendő.

Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin expozíció az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepes fokú vesekárosodásban az expozíció mérsékleten, körülbelül 1,7‑szeresére nőtt a kontrollal összehasonlítva. Az expozíció a 2‑es típusú diabetesben és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 1,4‑szerese volt a 2‑es típusú diabeteses, normál vesefunkciójú betegekének. A linagliptin AUC‑jére vonatkozó, dinamikus egyensúlyi állapotú előrejelzések szerint a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek expozíciója hasonló a közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőkéhez. Ráadásul a linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. Ezért a linagliptin dózisának módosítása semmilyen mértékű vesekárosodás esetén nem szükséges.

Májkárosodás

A (Child‑Pugh szerinti) enyhe, közepes fokú és súlyos májelégtelenségben szenvedő, nem diabeteses betegeknél a linagliptin átlagos AUC és C_max értéke hasonló volt az egészséges kontroll alanyokra korrigált értékhez, amit több adag 5 mg‑os linagliptin dózis adását követően mértek. Enyhe, közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő diabeteses betegeknél nem szükséges a linagliptin dózisának módosítása.

Testtömegindex (BMI)

A dózis módosítása a BMI alapján nem szükséges. A BMI‑nek nincs lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. A forgalomba hozatal engedélyezését megelőző klinikai vizsgálatokat 40 kg/m²-nek megfelelő BMI‑ig végezték.

Nem

A dózis módosítása a nem alapján nem szükséges. A nemnek nincs lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján.

Idősek

A dózis módosítása 80 éves életkorig nem szükséges, mivel az életkornak nem volt lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idős vizsgálati személyeknél (65‑80 évesek korcsoportjában, a legidősebb beteg 78 éves volt) a linagliptin plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatalabb vizsgálati személyekéhez.

Gyermekek és serdülők

Egy, II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ≥ 10 – < 18 éves, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták az 1 mg‑os és 5 mg‑os linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin jobbnak bizonyult az 1 mg‑os hatáserősségnél a minimális DPP‑4‑gátlás tekintetében (72%, ill. 32%, p = 0,0050), valamint számszerűen nagyobb mértékben csökkentette a HbA_1c korrigált átlagos változásának értékét a kiindulási értékhez képest (–0,63%, ill. –0,48%, nem szignifikáns). Az adatkészlet korlátozottsága miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni.

Rassz

A dózis módosítása a rassz alapján nem szükséges. Az etnikai származásnak nem volt nyilvánvaló hatása a linagliptin plazmakoncentrációira a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok összetett elemzése alapján, amelyek europid, hispán, afrikai és ázsiai származású betegek bevonásával készültek. Ezen kívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak ahhoz, amit a japán, kínai és kaukázusi egészséges önkéntesek bevonásával végzett I. fázisú vizsgálatokban találtak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél és patkányoknál a terápiás dózis 300‑szorosánál nagyobb linagliptin-dózisokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás fő célszervei a máj, a vesék és a gastrointestinalis traktus voltak.

A humán expozíció több mint 1500‑szorosa esetén patkányoknál a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett hatásokat észleltek. Erős pszeudoallergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisok esetén, amelyek olyan másodlagos cardiovascularis változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vesék, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak a makákó (Cynomolgus) majmoknál a humán expozíció több mint 450‑szerese esetén. A humán expozíció több mint 100‑szorosa esetén a gyomorirritáció volt a legjelentősebb eltérés ezeknél a majmoknál.

A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus potenciált.

2 éves,A per os adagolású gyógyszerrel, patkányokkal és egerekkel végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban, a patkányoknál és a hím egereknél nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékot . A kizárólag nőstény egereknél észlelt, a legmagasabb (a humán expozíciónál több mint 200‑szor magasabb) dózisoknál szignifikánsan magasabb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak (magyarázat: nem a kezeléssel függ össze, hanem a nagymértékben változó incidenciájú háttéreseményekkel). Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás.

A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL ) a fertilitás, a korai embrionális fejlődés és a teratogenitás szempontjából patkányoknál a humán expozíció több mint 900‑szorosa. A NOAEL az anyai, embrionális, magzati és utódokat érintő toxicitás szempontjából a humán expozíció 49‑szerese volt patkányoknál. Nem figyeltek meg teratogén hatásokat nyulaknál a humán expozíció 1000‑szeresét meghaladó expozíció esetén sem. Nyulaknál az embryofoetalis toxicitás számított NOAEL értéke a humán expozíció 78‑szorosa, az anyai toxicitás NOAEL értéke pedig a humán expozíció 2,1‑szerese. Így a linagliptin a humán terápiás expozíció esetén valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit 200SD (E421)

kroszpovidon (B típus, E1202)

hipromellóz 2910, 5mPas (E464)

vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

kroszpovidon (A típus, E1202)

Filmbevonat

hipromellóz 2910, 5mPas (E464)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

makrogol 6000 (E1521)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Linagliptin PharOS 5 mg filmtabletta buborékcsomagolásban vagy tartályban kerül forgalomba.

Buborékcsomagolás:

A Linagliptin PharOS kiszerelésenként 10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100 db és 120 db filmtablettát tartalmaz (Alumínium//OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolásban.

A Linagliptin PharOS kiszerelésenként 10 × 1 db, 14 × 1 db, 28 × 1 db, 30 × 1 db, 56 × 1 db, 60 × 1 db, 84 × 1 db, 90 × 1 db, 98 × 1 db, 100 × 1 db és 120 × 1 db filmtablettát tartalmaz adagonként perforált (Alumínium//OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolásban.

Tartály:

A Linagliptin PharOS 120 db filmtablettát tartalmazó, gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban is kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone

Metamorfossi, 144 52, Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24338/01    10 ×      Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/02    10 ×1    adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/03    14 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/04    14 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/05    28 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/06    28 × 1  adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/07    30 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/08    30 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/09    56 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/10    56 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/11    60 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/12    60 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/13    84 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/14    84 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/15    90 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/16    90 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/17    98 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/18    98 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/19   100 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/20   100 × 1  adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/21   120 ×     Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/22   120 ×1   adagonként perforált Alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24338/23   120 ×     HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2024. február 01.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 01.