1. A GYÓGYSZER NEVE

Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula

Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula

Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula

Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula

Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula

Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula

10,82 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 10 mg atorvasztatinnak) és 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula

21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak) és 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula

43,28 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 40 mg atorvasztatinnak) és 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula

10,82 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 10 mg atorvasztatinnak) és 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula

21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak) és 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula

43,28 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 40 mg atorvasztatinnak) és 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula: 33,9 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula: 46,8 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula: 72,6 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula: 54,9 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula: 67,8 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula: 93,6 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula

2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete “10 5” jelöléssel a halványkék alsó részén és fekete “ ” jelöléssel a halványkék felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz.

Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula

2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete “20 5” jelöléssel a halványkék alsó részén és fekete “ ” jelöléssel a kék felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz.

Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula

2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete “40 5” jelöléssel a kék alsó részén és fekete “ ” jelöléssel a kék felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz.

Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula

2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete “10 10” jelöléssel a halványzöld alsó részén és fekete “ ” jelöléssel a halványzöld felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz.

Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula

2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete “20 10” jelöléssel a halványzöld alsó részén és fekete “ ” jelöléssel a zöld felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz.

Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula

2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete “40 10” jelöléssel a zöld alsó részén és fekete “ ” jelöléssel a zöld felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz.

A 2-es méretű kemény zselatinkapszula körülbelül 18 mm hosszúságú.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lipcover alkalmazása a cardiovascularis kockázatkezelés részeként javasolt (lásd 5.1 pont) szubsztitúciós terápiaként azon felnőtt betegek számára, akik azonos dózisban, de külön készítményekben egyidejűleg adott atorvasztatinnal és perindoprillel megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A szokásos adagolása naponta egyszer egy kapszula.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas bevezető kezelésre.

Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a titrálást elvégezni.

A Lipcover-kezelés során a szokásos koleszterinszint-csökkentő diétát folytatni kell.

Együttadás más gyógyszerekkel

Azoknál a betegeknél, akik tipranivir-, ritonavir-, telaprevir- vagy ciklosporintartalmú készítményt kapnak a Lipcover-rel egyidejűleg, a Lipcover atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Azoknál a betegeknél, akik boceprevir-, elbasvir/grazoprevir-tartalmú hepatitis C vírusellenes szereket vagy citomegalovírus-fertőzés profilaxisára letermovirt kapnak a Lipcover-rel egyidejűleg, a Lipcover atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 20 mg/nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A Lipcover alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

A Lipcover alkalmazható olyan betegek esetén, akiknek a kreatinin-clearance-értéke  60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő azok számára, akik kreatinin-clearane-értéke < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt (lásd 4.4 pont).

Idősek

Idősek a vesefunkciójuknak megfelelően kezelhetők Lipcover-rel (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Lipcover megfelelő körültekintéssel alkalmazható. Aktív májbetegségben szenvedő betegek esetén a Lipcover alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Lipcover biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért gyermekeknél és serdülőknél alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Lipcover kapszulát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

A kapszulát nem szabad szétrágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló-enzim) gátlóval, illetve sztatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• aktív májbetegség vagy a szérumban a transzaminázok szintjeinek tisztázatlan eredetű, tartós, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó megemelkedése;

• terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont);

• hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel történő egyidejű alkalmazás;

• korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema az anamnézisben;

• örökletes vagy idiopathiás angiooedema;

• aliszkirén-tartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60ml/perc/1,73m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

• szakubitril/valzartán-terápia egyidejű alkalmazása. A Lipcover-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont);

• extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont);

• jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az atorvasztatinra és perindoprilra vonatkozó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a Lipcover-re is érvényesek.

Májra gyakorolt hatások

A Lipcover atorvasztatin komponense miatt szabályos időközönként májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél károsodott májfunkcióra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a vizsgálati értékek normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a transzaminázok szintje tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, a különálló komponensek alkalmazásával az atorvasztatin dózisának csökkentése vagy az atorvasztatin‑kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Az ACE-gátlókhoz (mint például a perindopril) ritkán cholestaticus icterusszal kezdődő és fulmináns májnecrosisig progrediáló, valamint (néhány esetben) halálos kimenetelű szindróma társult. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. A Lipcover-kezelés leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a Lipcover szedése mellett icterus lép fel, vagy a májenzimek szintje jelentősen megemelkedik (lásd 4.8 pont).

Figyelembe véve az atorvasztatin és a perindopril hatását, a Lipcover ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a szérumban a transzaminázok szintjei tisztázatlan okból, tartósan, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladóan megemelkedtek (lásd 4.3 pont). A Lipcover-t megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni azoknál, akik májkárosodásban szenvednek, jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a dózistitrálást elvégezni.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, hasonlóan a többi HMG CoA-reduktáz-gátlóhoz, ritkán hatással lehet a vázizmokra, myalgiát, myositist és myopathiát okozhat, amelyek akár rhabdomyolysisig progrediálhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amit jelentős kreatin-kináz- (CK) szintemelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria, ami veseelégtelenséghez is vezethet, jellemez.

Az alábbi esetekben a kezelés előtt azonosíthatóak a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben;

• sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben;

• májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben;

• időseknél (70 éves kor felett), a rhabdomyolysisre hajlamosító egyéb tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége;

• olyan állapotok, amelyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakcióknál (lásd 4.5 pont) és különleges betegcsoportokban, beleértve a genetikai alcsoportokat (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnyökhöz képest, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a kezelés kezdetekor a CK-szint jelentősen (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen más, feltehetően CK-emelkedést okozó körülmény fennállásakor elvégezni, mivel ezek megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben kiinduláskor a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a szinteket később, 5-7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése céljából.

A kezelés alatt

• A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy ‑gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri, vagy ha az izomérintettség jelei és tünetei a Lipcover-kezelés megszakítását követően is fennállnak.

• Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek a Lipcover-kezelés során, a betegek CK-szintjét meg kell mérni. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

• Ha az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5‑szörösét.

• Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy egy másik sztatin-terápia kezdése megfontolható a legkisebb dózissal, szoros monitorozás mellett.

• A Lipcover-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha klinikailag szignifikáns mértékű (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó) CK-szint-emelkedés alakul ki, illetve, ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy feltételeznek.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

Az atorvasztatin komponens miatt a rhabdomyolysis kockázata fokozódik, ha a Lipcover-t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy transzport proteinek erős inhibitorai (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsavszármazékok, a hepatitis C (HCV)-fertőzés kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir elbasvir/grazoprevir), az eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor egy másik (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek a Lipcover-rel történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin kisebb maximális dózisa javasolt, ezért a különálló komponensekkel való dóziscsökkentő-titrálást fontolóra kell venni. Továbbá erős CYP3A4-inhibitorok esetében meg kell fontolni az atorvasztatin kisebb kezdő dózisának alkalmazását, valamint a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatint nem szabad alkalmazni szisztémás fuzidinsav-készítménnyel együtt vagy a fuzidinsav-terápia leállítását követő 7 napban. Ha a szisztémás fuzidinsav alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a sztatinterápiát szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés ideje alatt. Rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is) olyan betegeknél, akiket fuzidinsav és sztatin kombinációjával kezeltek (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha izomgyengeséget, -fájdalmat vagy -érzékenységet észlelnek.

A sztatin terápiát 7 nappal az utolsó fuzidinsav adag után lehet újrakezdeni.

Rendkívüli körülmények között, amennyiben hosszú távú szisztémás fuzidinsav-terápiára van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Lipcover és a fuzidinsav együttes alkalmazásának indokoltságát csak eseti alapon és szoros orvosi felügyelet mellett lehet megfontolni.

Immunmediált nekrotizáló myopathia

Immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) nagyon ritka eseteit jelentették sztatinokkal való kezelés alatt, vagy az után. Az IMNM-et tartós proximális izomgyengeség és a szérum emelkedett kreatin-kináz értéke jellemzi, amik a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Intersticiális tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során intersticiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A kialakuló tünetek közé a dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés és láz) tartozhat. Amennyiben a betegnél feltételezhetően intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a Lipcover-terápiát abba kell hagyni és az önálló perindopril-kezelésre való váltást meg kell fontolni.

Diabetes mellitus

Néhány vizsgálati eredmény arra utal, hogy a sztatinok megemelik a vércukorszintet, és néhány, a diabetes szempontjából magas kockázatnak kitett betegnél olyan emelkedett vércukorértéket eredményezhet, amikor előírás szerinti antidiabetikus kezelés szükséges. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatának csökkentése, ezért nem lehet a Lipcover‑kezelés leállításának az oka. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikai és laboratóriumi módszerekkel monitorozni kell a Lipcover-kezelés alatt.

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a glikémiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell az ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerrel, mint például a Lipcover-rel végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Hypotensio

Az ACE-gátlók, mint például a peridopril, vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotensio ritkán tapasztalható szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegek esetén. Nagyobb valószínűséggel fordul elő volumenhiányos állapotban, például diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos renindependens hypertonia fennállása esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár egyidejűleg fennálló veseelégtelenséggel együtt, akár anélkül, megfigyeltek tüneteket okozó hypotensiót. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb stádiumú szívelégtelenségben fordul elő, amire a nagy dózisban alkalmazott kacsdiuretikum, hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. A tünetekkel járó hypotensio kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózis beállítását szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ugyanezek a megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet.

Amennyiben hypotensio jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és ha szükséges, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid intravénás infúziót kell adni. Átmeneti hipotenzív válasz nem zárja ki a további dózisok alkalmazást, ami minden további nehézség nélkül alkalmazható, ha a vérnyomás a volumenexpanziót követően megemelkedik.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normál vagy alacsony vérnyomással rendelkező betegek vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem is teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotensio tüneteket okoz, szükségessé válhat a dózis csökkentése a hatóanyagok külön‑külön adagolásával vagy a Lipcover‑kezelés abbahagyása.

Az aorta- és a mitralis billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia

A többi ACE-gátlót tartalmazó készítményhez hasonlóan, a perindopril-tartalmú gyógyszerek, mint a Lipcover is, csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható a mitralis billentyű stenosisa és a bal kamra kiáramlási obstrukciója, mint például aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia esetén.

Veseátültetés

A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a perindopril vagy a Lipcover alkalmazásával kapcsolatban.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Vesekárosodás

A Lipcover azoknál a betegeknél alkalmazható, akiknek a kreatinin-clearance értéke  60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin‑clearance értéke 30‑60 ml/perc), illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin‑clearance értéke < 30 ml/perc). Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt. A kálium- és kreatininszintek rutinszerű ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott szabályos orvosi gyakorlatnak (lásd 4.8 pont).

Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés során a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata.

Egyes magasvérnyomásban szenvedő betegeknél, akiknél egyértelműen nem állt fenn korábban renovascularis betegség, a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének – általában enyhe és átmeneti – emelkedése alakult ki, különösen akkor, amikor a perindoprillel egyidejűleg diuretikumot is kaptak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. A hatóanyagok külön‑külön alkalmazásával a dózis csökkentésére és/vagy a diuretikum és/vagy a Lipcover-terápia abbahagyására lehet szükség.

A Lipcoverben található két hatóanyag kombinációjának hatását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A Lipcover dózisának meg kell felelnie az önálló komponensek külön-külön történő adagolására vonatkozó javaslatoknak.

Hemodializált betegek

Úgynevezett „high-flux” membránnal végzett hemodialízissel és egyidejűleg ACE-gátlókkal kezelt betegeknél anafilaktoid reakciókat figyeltek meg. Ennél a betegcsoportnál megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Túlérzékenység/angiooedema:

ACE-gátlóval, így perindoprillel kezelt betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor kialakulhat. Ilyenkor a Lipcover-rel történő kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódott, a kórkép általában spontán visszafejlődött, bár az antihisztaminok adása hasznosnak bizonyult a tünetek enyhítése terén.

A gégeoedemával társult angiooedema halálos kimenetelű lehet. A nagy valószínűséggel légúti obstrukciót okozó nyelv, hangrés vagy gége érintettség esetén azonnali sürgősségi kezelést kell alkalmazni, ami magában foglalhatja az adrenalin adását és/vagy a szabad légút biztosítását. A beteget a kialakult tünetek teljes és tartós megszűnéséig szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem ACE-gátlókkal összefüggő angiooedema szerepel, a Lipcover alkalmazása során az angiooedema kialakulásának tekintetében fokozott kockázatnak vannak kitéve (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc angiooedemája, és a C-1-észteráz-szintek normálisak voltak. Az angiooedemát hasi CT- illetve ultrahang vizsgálatot vagy sebészi beavatkozást is magába foglaló eljárásokkal diagnosztizálták, az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. A hasi fájdalommal jelentkező, Lipcover-t szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema is a differenciáldiagnózis részét kell, hogy képezze.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) -kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anafilaktoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis során

Dextrán-szulfáttal végzett kis sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis során ACE-gátlót, mint például peridoprilt kapó betegeknél ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztették.

Deszenzibilizáció alatt jelentkező anafilaktoid reakciók

ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerkészítményt, mint például Lipcover-t szedő betegek deszenzibilizáló (például Hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anafilaktoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer óvatlanságból előforduló ismételt alkalmazása esetén újra jelentkeztek.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátló-kezelés során neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Ép veseműködésű betegeknél egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A Lipcover-t igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti súlyosbító tényezők együttes fennállásakor, különösen már meglévő vesefunkció‑károsodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely bizonyos esetekben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ezeknél a betegeknél Lipcover-kezelésre kerül sor, ajánlatos a fehérvérsejtszámot időszakosan ellenőrizni, valamint a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fertőzés bármely jelét (például torokfájás, láz) jelezzék.

Rassz

Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem feketebőrű betegeknél.

Az ACE-gátló perindoprilt tartalmazó Lipcover kevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő a feketebőrűeknél, mint a nem feketebőrű betegeknél, feltehetően a feketebőrű hypertoniás betegcsoportban az alacsony reninszint gyakoribb előfordulása miatt.

Köhögés

Köhögésről számoltak be ACE-gátló-kezelés során. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. A Lipcover-t szedő betegek köhögésének differenciáldiagnózisa részeként gondolni kell az ACE-gátlók indukálta köhögésre is.

Műtéti beavatkozások/ anaesthesia

Nagyobb műtéti beavatkozáson áteső vagy hypotensiót okozó szerekkel történő anaesthesia során a Lipcover gátolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulást követő másodlagos angiotenzin II‑képződést. A műtét előtt egy nappal fel kell függeszteni a kezelést. Ha hypotensio alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

ACE-gátló, mint például a perindopril, kezelésben részesülő egyes betegeknél a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, egyidejű események, különösen dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis és káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek vagy káliumot tartalmazó sópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá a szérum káliumszintjének emelkedését okozó gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert), különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása. A káliumpótló szerek, a káliummegtakarító diuretikumok, illetve a káliumot tartalmazó sópótlók alkalmazása különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében a szérum káliumszintjének szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes kimenetelű szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszintjének és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha szükségesnek ítélik a fent említett szerek Lipcover-rel történő egyidejű alkalmazását, akkor azok körültekintéssel alkalmazhatók a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont).

Egyidejűleg alkalmazott lítium

A lítium és a perindoprilt tartalmazó készítmények, mint például a Lipcover egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotensio, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős RAAS-blokád nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.

Segédanyagok

A készítmény szacharózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz‑galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a Lipcover nem szedhető.

Nátriumtartalom

A Lipcover kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat a Lipcover és egyéb gyógyszerek között, ugyanakkor az atorvasztatinnal és perindoprillel külön-külön lefolytatták a vizsgálatokat. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit alább ismertetjük.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja a mellékhatások, például hypotensio, hyperkalaemia és csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle RAAS-re ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin vildagliptin) az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Lipcover-rel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A hyperkalaemia előfordulását fokozhatják bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki.. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Lipcover együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Komponens	Ismert interakció a következő szerrel	Gyógyszerkölcsönhatások
Perindopril	Aliszkirén	Diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a hyperkalaemiának és a vesefunkció romlásának kockázata fokozódik, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás nő (lásd 4.3 pont).
Extrakorporális kezelések	Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.
Atorvasztatin	Glekaprevir/pibrentaszvir	A Lipcover-rel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt a myopathia fokozott kockázata miatt.

Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Komponens	Ismert interakció a következő szerrel	Gyógyszerkölcsönhatások
Atorvasztatin	Erős CYP3A4-inhibitorok	Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák‑rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, mint például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok az atorvasztatin koncentrációjának jelentős megemelkedéséhez vezetnek. Az erős CYP3A4‑inhibitorok (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (például elbasvir/grazoprevir) és a HIV proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását Lipcover-rel lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Lipcover-rel történő egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a Lipcover-ben levő legkisebb atorvasztatin dózis választása mérlegelendő, valamint a beteg megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-gátlók	BCRP-gátló gyógyszerek (például elbasvir és grazoprevir) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért a felírt dózistól függően az atorvasztatin dózismódosítása megfontolandó. Az elbasvir és grazoprevir együttes adagolása atorvasztatinnal az atorvasztatin plazmakoncentrációjának 1,9‑szeres emelkedéséhez vezet (lásd 1. táblázat), ezért a Lipcover atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevir tartalmú készítményt kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont)
Grépfrút vagy grépfrútlé	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt (lásd 1. táblázat).
Perindopril	Aliszkirén	A Lipcover és aliszkirén együttes alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél sem, akik nem szenvednek diabetesben vagy vesekárosodásban, mivel fennáll a hyperkalaemia és a vesefunkció-romlás fokozott kockázata, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás nő.
ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása	A szakirodalomban beszámoltak arról, hogy ismerten atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, mint például a Lipcover-ben található perindopril, és egyidejű angiotenzin‑receptor‑blokkoló-kezelés a hypotensio, syncope, hyperkalaemia és a vesefunkció-romlás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható gyógyszer alkalmazása esetén. A kettős blokád (például egy ACE-gátló és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és vérnyomás szoros ellenőrzése mellett.
Esztramusztin	Mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik.
Lítium	Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A Lipcover és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha a kombinációt szükségesnek ítélik, akkor a lítium szérumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), káliumsók	Ezek a gyógyszerek ismerten (esetenként halálos kimenetelű) hyperkalaemiát okoznak, különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). A Lipcover-nek ezekkel a gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk mégis indokolt, megfelelő körültekintéssel kell őket alkalmazni a szérum kálium- és kreatininszint gyakori ellenőrzése mellett.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Komponens	Ismert interakció a következő szerrel	Gyógyszerkölcsönhatások
Atorvasztatin	Közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok	A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (például eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) megemelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia fokozott kockázatát észlelték. Az amiodaronnak vagy a verapamilnak az atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó a Lipcover atorvasztatin komponensének kisebb maximális dózisban történő alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetét vagy az inhibitor dózisának módosítását követően.
CYP3A4-induktorok	Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (például efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéshez vezethet (lásd 1 táblázat). A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A‑indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében a Lipcover rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert a rifampicin bevétele után késleltetetten történő atorvasztatin alkalmazás az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek a hepatocytákban lévő atorvasztatin-koncentrációra gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.
Digoxin	Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett (lásd 2. táblázat). A digoxint szedő betegeket a megfelelő módon ellenőrizni kell.
Ezetimib	Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és a Lipcover egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Fuzidinsav	Más sztatinokhoz hasonlóan, a forgalomba hozatalt követően izomrendszeri eseményekről, köztük rhabdomyolysisről számoltak be az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásakor. A kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert. A Lipcover és fuzidinsav együttes alkalmazása nem ajánlott. Amikor a Lipcover-kezelés leállítása szükségessé válik, a beteg külön perindopriltartalmú készítményre való átállítása megfontolandó. A sztatin-terápiát 7 nappal az utolsó fuzidinsav dózis után lehet újrakezdeni.
Gemfibrozil / fibrinsavszármazékok	A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár (lásd 1. táblázat). Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsavszármazékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a Lipcover-ben a terápiás cél eléréséhez szükséges legkisebb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Transzport-inhibitorok	A transzportfehérjék inhibitorai (például a ciklosporin, letermovir) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának a hepatocytákban lévő atorvasztatin koncentrációra gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt. (lásd 1. táblázat). A Lipcover alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Warfarin	Tartós warfarin-terápiában részesülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű, kb. 1,7 másodperces csökkenését okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt a Lipcover-kezelés megkezdése előtt, valamint a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal annak biztosítása céljából, hogy a protrombinidőben ne jelentkezzen jelentős eltérés. Ha már a protrombinidő bizonyítottan nem változik, a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél általában javasolt időintervallumok szerint kell a protrombinidőt monitorozni. Ugyanígy kell eljárni a Lipcover atorvasztatin komponensének dózismódosításakor vagy annak elhagyásakor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő megváltozásával.
Perindopril	Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)	Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE‑gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglycaemia kockázata. Ez a jelenség az észleltek szerint legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.
Baklofén	A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő adagolása módosítandó, amennyiben szükséges.
Nem káliummegtakarító diuretikumok	Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE‑gátló‑terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotensio előfordulásának valószínűsége csökkenthető, ha a kezelés előtt felfüggesztik a diuretikus terápiát, megnövelik a folyadék- vagy sóbevitelt mielőtt a perindopril adagolását elkezdik, eleinte kis, majd fokozatosan emelkedő dózisban.
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok) (ideértve az acetilszalicilsavat ≥ 3 g/nap dózisban)	ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (például gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív NSAID-ok) együttadása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségének fokozott kockázatát eredményezheti, valamint a szérum káliumszint emelkedését okozhatja, különösen már fennálló rossz vesefunkciójú betegek esetén. A Lipcover és NSAID‑ok kombinációja fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen időseknél. A betegek megfelelő hidratáltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni:

Komponens	Ismert interakció a következő szerrel	Gyógyszerkölcsönhatások
Atorvasztatin	Kolchicin	Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért megfelelő körültekintéssel kell eljárni az atorvasztatin kolchicinnel történő egyidejű felírásakor.
Kolesztipol	Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%‑kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.
Orális fogamzásgátlók	Az atorvasztatin és orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil‑ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő (lásd 2. táblázat).
Perindopril	Szimpatomimetikumok	A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE‑gátlók antihipertenzív hatását.
Triciklusos antidepresszánsok/ Antipszichotikumok/ Anesztetikumok	Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE‑gátlókkal történő egyidejű alkalmazása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet (lásd 4.4 pont).
Arany	Ritkán nitritoid reakciókról (amelynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás és hypotensio) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium‑aurotiomaleát) és ACE-gátlók, köztük a perindopril együttes adagolása esetén.
Vérnyomáscsökkentők és értágítók	Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a perindopril-tartalmú Lipcover vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttes adagolás során további vérnyomáscsökkenéshez vezethet.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
Dózis	Az AUC változása&	Klinikai javaslat#
Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 napig (a 14‑21 napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	↑ 9,4-szeres	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi dózisa ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezen betegek klinikai monitorozása javasolt.
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	10 mg naponta egyszer, 28 napig	↑ 8,7-szeres
Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napig	20 mg egyszeri adag	↑ 7,9-szeres
Lopinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	20 mg naponta egyszer, 4 napig	↑ 5,9-szeres	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezen betegek klinikai monitorozása javasolt.
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig	80 mg naponta egyszer, 8 napig	↑ 4,4-szeres
Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir (300 mg naponta kétszer az 5‑7. naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg‑ra emelve), 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	40 mg naponta egyszer, 4 napig	↑ 3,9-szeres	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezen betegek klinikai monitorozása javasolt.
Darunavir 300 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	↑ 3,3-szeres
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	↑ 3,3-szeres
Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	↑ 2,5-szeres
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	↑ 2,3-szeres
Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig	20 mg, egyszeri adag	↑ 3,29-szoros	Az atorvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 20 mg-ot letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 28 napig	↑ 1,7-szeres^	Nincsenek különleges javaslatok
Grépfrútlé 240 ml naponta egyszer *	40 mg, egyszeri adag	↑ 37%	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és az atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig	40 mg, egyszeri adag	↑ 51%^	A diltiazem-terápia kezdetekor vagy dózismódosítása után ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin 500 mg naponta négyszer 7 napig	10 mg, egyszeri adag	↑ 33%^	Kisebb maximális dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt.
Amlodipin 10 mg egyszeri dózis	80 mg, egyszeri adag	↑ 18%	Nincsenek különleges javaslatok.
Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig	10 mg naponta egyszer, 4 hétig	↓ kevesebb, mint 1%^	Nincsenek különleges javaslatok
Kolesztipol 10 g naponta kétszer, 24 hétig	40 mg naponta egyszer, 8 hétig	0,74**	Nincsenek különleges javaslatok.
Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig	10 mg naponta egyszer, 4 hétig	↓ 35%^	Nincsenek különleges javaslatok
Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig	10 mg 3 napig	↓ 41%	Nincsenek különleges javaslatok
Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	↑ 30%	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő bevétele javasolt, klinikai monitorozás mellett.
Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	↑ 35%	KIsebb kezdő dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt.
Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	↑ 3%	Kisebb kezdő dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt.
Boceprevir 800 mg naponta háromszor, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	↑ 2,3-szeres	Kisebb kezdő dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 20 mg-ot.
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer/ pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer, 7 napig	↑ 8,3‑szeres	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Elbasvir 50 mg naponta egyszer / grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig	10 mg egyszeri adag	↑ 1,95‑szoros	Az atorvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 20 mg-ot az elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelent.
& „x”-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelent (azaz 0% = nincs változás).
# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.
* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-értékének 20,4%-os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC‑értékét 2,5‑szeresére emelte és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét is megemelte. **A beadás után 8-16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.
^ Összes atorvasztatin-ekvivalens aktivitás

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

Atorvasztatin adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
Gyógyszer/ Dózis (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat
80 mg naponta egyszer, 10 napig	Digoxin 0,25 mg naponta egyszer, 20 napig	↑ 15%	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
40 mg naponta egyszer, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil‑ösztradiol	↑ 28% ↑ 19%	Nincsenek különleges javaslatok.
80 mg naponta egyszer, 15 napig	*Fenazon 600 mg, egyszeri dózis	↑ 3%	Nincsenek különleges javaslatok.
10 mg egyszeri adag	Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 7 napig	Nincs változás	Nincsenek különleges javaslatok.
10 mg naponta egyszer 4 napig	Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig	↓ 27%	Nincsenek különleges javaslatok.
10 mg naponta egyszer 4 napig	Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig	Nincs változás	Nincsenek különleges javaslatok.
A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelent.
& A százalékban kifejezett változás az atorvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív eltérést jelenti (azaz 0% = nincs változás).
* Többszöri atorvasztatin dózisok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Lipcover‑kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az egyes hatóanyagokra vonatkozó, lentebb részletezett meglévő adatok alapján, a Lipcover alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Atorvasztatin

Biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nők körében nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat atorvasztatinnal. HMG CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt az atorvasztatin nem alkalmazható terhes vagy terhességet tervező nőknél, illetve azoknál, akiknél fennáll a terhesség lehetősége.

Perindopril

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. A terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg, és szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotensio, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

A fenti okok miatt, az ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt. ACE‑gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben.

Amennyiben a terhesség során ACE-gátló-expozíció történt a második trimesztertől, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit szorosan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából (lásd a 4.3 és 4.4 pontokat is).

Szoptatás

Az egyes hatóanyagokra vonatkozó, lentebb részletezett meglévő adatok alapján, a Lipcover alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Atorvasztatin

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Patkányokban az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló az anyatejükben mérthez (lásd 5.3 pont). A súlyos mellékhatások lehetősége miatt az atorvasztatint szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket. Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Perindopril

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

A Lipcover-rel kapcsolatban nincsenek termékenységre vonatkozó klinikai adatok.

Atorvasztatin

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

Perindopril

Nem volt hatással a reproduktív képességre, illetve a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lipcover hatását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem vizsgálták.

• Az atorvasztatin elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

• A perindopril közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak néhány betegnél, főleg a kezelés elején vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén.

Következésképpen, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak a Lipcover-t szedő betegek körében.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása:

A külön-külön alkalmazott atorvasztatinnal és perindoprillel leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: nasopharyngitis, túlérzékenység, hyperglycaemia, szédülés, fejfájás, ízérzés zavara, paresztézia, látáskárosodás, fülzúgás, forgó jellegű szédülés, hypotensio, pharyngolaryngealis fájdalom, orrvérzés, köhögés, dyspnoe, hányinger, hányás, gyomortáji és alhasi fájdalom, dyspepsia, hasmenés, székrekedés, flatulencia, kiütés, viszketés, ízületi duzzanat, végtagfájdalom, ízületi fájdalom, izomgörcs, izomfájdalom, hátfájás, asthenia, kóros májfunkciós értékek, emelkedett kreatin‑foszfokináz-szint a vérben.

A mellékhatások táblázatos listája:

Az atorvasztatinnal és perindoprillel együtt vagy külön-külön végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, melyeket a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák szerint, a következő gyakorisági kategóriák szerint osztályoztak:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Nemkívánatos hatások	Gyakoriság
Atorvasztatin	Perindopril
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nasopharyngitis	Gyakori	-
	Rhinitis	-	Nagyon ritka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Thrombocytopenia	Ritka	Nagyon ritka
	Leukopenia /neutropenia (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Eosinophilia	-	Nem gyakori*
	Agranulocytosis /pancytopenia (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Haemolyticus anaemia örökletes G‑6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Gyakori	-
	Anafilaxia	Nagyon ritka	-
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	-	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperglykaemia	Gyakori	-
	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori	Nem gyakori*
	Hyponatraemia	-	Nem gyakori*
	Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori*
	Anorexia	Nem gyakori	-
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Nem gyakori	-
	Depresszió	-	Nem gyakori*
	Megváltozott hangulat	-	Nem gyakori
	Alvászavar		Nem gyakori
	Rémálmok	Nem gyakori	-
	Zavartság	-	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia	-	Nem gyakori*
	Szédülés	Nem gyakori	Gyakori
	Fejfájás	Gyakori	Gyakori
	Ízérzés zavara	Nem gyakori	Gyakori
	Syncope	-	Nem gyakori*
	Hypaesthesia	Nem gyakori	-
	Paresthaesia	Nem gyakori	Gyakori
	Perifériás neuropathia	Ritka	-
	Valószínűleg következményes stroke a magas kockázatú betegekben a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Amnézia	Nem gyakori	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Ritka	Gyakori
	Homályos látás	Nem gyakori	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Nem gyakori	Gyakori
	Vertigo	-	Gyakori
	Halláscsökkenés	Nagyon ritka	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Következményes myocardialis infarctus a magas kockázatú betegeknél a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
	Angina pectoris	-	Nagyon ritka
	Arrhythmia	-	Nagyon ritka
	Tachycardia	-	Nem gyakori*
	Palpitatio	-	Nem gyakori*
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio (és hypotensióval kapcsolatos hatások)	-	Gyakori
	Vasculitis	-	Nem gyakori*
	Kipirulás	-	Ritka*
	Raynaud-jelenség	-	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Pharyngolaryngealis fájdalom	Gyakori	-
	Orrvérzés	Gyakori	-
	Köhögés	-	Gyakori
	Dyspnoe	-	Gyakori
	Bronchospasmus	-	Nem gyakori
	Eosinophil pneumonia	-	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Gyakori	Gyakori
	Hányás	Nem gyakori	Gyakori
	Gyomortáji és alhasi fájdalom	Nem gyakori	Gyakori
	Dyspepsia	Gyakori	Gyakori
	Hasmenés	Gyakori	Gyakori
	Székrekedés	Gyakori	Gyakori
	Szájszárazság	-	Nem gyakori
	Pancreatitis	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Eructatio	Nem gyakori	-
	Flatulencia	Gyakori	-
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Cholestasis	Ritka	-
	Májelégtelenség	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Nem gyakori	Gyakori
	Viszketés	Nem gyakori	Gyakori
	Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nem gyakori
	Hyperhydrosis	-	Nem gyakori
	A psoriasis súlyosbodása	-	Ritka*
	Alopecia	Nem gyakori	-
	Angiooedema (lásd 4.4 pont)	Ritka	Nem gyakori
	Pemphigoid	-	Nem gyakori*
	Stevens–Johnson-szindróma	Ritka	-
	Fényérzékenységi reakciók	-	Nem gyakori*
	Toxicus epidermalis necrolysis	Ritka	-
	Erythema multiforme	Ritka	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ízületi duzzanat	Gyakori	-
	Végtagfájdalom	Gyakori	-
	Arthralgia	Gyakori	Nem gyakori*
	Izomgörcs	Gyakori	Gyakori
	Izomfájdalom	Gyakori	Nem gyakori*
	Hátfájás	Gyakori	-
	Nyakfájdalom	Nem gyakori	-
	Izmok fáradékonysága	Nem gyakori	-
	Myopathia	Ritka	-
	Myositis	Ritka	-
	Rhabdomyolysis	Ritka	-
	Izomszakadás	Ritka	-
	Néha ínszakadással járó tendinopathia	Ritka	-
	Lupus-szerű szindróma	Nagyon ritka	-
	Immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont)	Nem ismert	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás	-	Nem gyakori
	Akut veseelégtelenség	-	Ritka
	Anuria/Oliguria	-	Ritka*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	-	Nem gyakori
	Gynaecomastia	Nagyon ritka	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Nem gyakori	Gyakori
	Fáradtság	Nem gyakori	-
	Mellkasi fájdalom	Nem gyakori	Nem gyakori*
	Rossz közérzet	Nem gyakori	Nem gyakori*
	Perifériás oedema	Nem gyakori	Nem gyakori*
	Pyrexia	Nem gyakori	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Karbamidszint-emelkedés a vérben	-	Nem gyakori*
	Kreatininszint-emelkedés a vérben	-	Nem gyakori*
	Májenzimszint-emelkedés	-	Ritka
	Bilirubinszint-emelkedés a vérben	-	Ritka
	Hemoglobinszint és hematokritérték csökkenése	-	Nagyon ritka
	Testtömeg-növekedés	Nem gyakori	-
	Fehérvérsejtek megjelenése a vizeletben	Nem gyakori	-
	Kóros májfunkciós eredmények	Gyakori	-
	Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben	Gyakori	-
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	-	Nem gyakori*

* A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva

Mint egyéb HMG CoA‑reduktáz‑gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázszintek emelkedését jelentették. Ezek a változások általában enyhék és átmenetiek voltak, és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzamináz szintjének klinikailag jelentős emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3‑szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ánál jelentkezett. Ez az emelkedés minden betegnél dózisfüggő és reverzibilis volt (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatokban a normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin‑kináz- (CK) szint-emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentkezett, hasonlóan az egyéb HMG CoA‑reduktáz‑gátlókhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó érték az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

• szexuális diszfunkció;

• depresszió;

• intersticiális tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.4 pont);

• diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi vércukorszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs információ a Lipcover túladagolásáról embereknél.

Atorvasztatin

Tünetek és kezelés

Az atorvasztatin túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és ha szükséges, szupportív beavatkozásokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a szérum CK-szintjét. Az atorvasztatin plazmafehérjékhez történő nagyfokú kötődése miatt a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin‑clearance szignifikáns fokozása.

Perindopril

Tünetek

Az ACE-gátló-túladagolással összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotensio, keringési elégtelenség, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Kezelés

A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml-e (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid-oldat intravénás infúziója. Ha hypotensio lép fel, akkor a beteget anti-shock-pozícióba kell helyezni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker kezelés javasolt. A vitális paramétereket, a szérum elektrolitok- és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, kombinációk; HMG CoA‑reduktáz‑gátlók, egyéb kombinációk, ATC kód: C10BX15

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a 3‑hidroxi‑3-metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL), és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG CoA‑reduktáz gátlása és így közvetetten a májban folyó koleszterinszintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját, valamint emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL képződését és az LDL‑részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél, amely betegcsoport általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Perindopril

A perindopril az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé átalakító enzim (angiotenzin konvertáló enzim, ACE) gátlója. A konvertáló enzim vagy kináz egy olyan exopeptidáz, amely elősegíti az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, valamint a vazodilatátor bradikinin lebomlását inaktív heptapeptiddé. Az ACE-gátlás révén csökken az angiotenzin II plazmakoncentrációja, amely fokozott plazma renin aktivitáshoz (gátlódik a reninfelszabadulás negatív feed-back-je) és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás mellett fokozódik a keringő és a lokális kallikrein-kinin aktivitás (és ezzel párhuzamosan a prosztaglandin rendszer aktivitása). Lehetséges, hogy ez utóbbi mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben bizonyos mellékhatásokért is felelős (például köhögés).

A perindopril hatását az aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolitnak in vitro nincs ACE-gátló aktivitása.

Szívelégtelenség

A perindopril csökkenti a szív terhelését az elő- és utóterhelés csökkentése révén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Lipcover morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Atorvasztatin

Egy dózis-hatás vizsgálatban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL‑koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein‑B‑szintet (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), valamint egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL‑koleszterin‑szintet és az apolipoprotein‑A1‑szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formáiban és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban – szenvedő betegekre is.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt elrendezésű, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazást értékelő vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-koleszterin-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering) vizsgálatban angiográfia során intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisra, szívkoszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin- és az atorvasztatin-kezelés hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (például revaszkularizáció szükségessége, nem fatális myocardialis infarctus, coronaria-betegség miatti halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatincsoportban az LDL‑koleszterin‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l  0,7 mmol/l (150 mg/dl  28 mg/dl) értékről átlagosan 2,04 mmol/l  0,8 mmol/l (78,9 mg/dl  30 mg/dl) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL‑koleszterin‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l  0,7 mmol/l (150 mg/dl  26 mg/dl) értékről átlagosan 2,85 mmol/l  0,7 mmol/l (110 mg/dl  26 mg/dl) értékre csökkent (p ˂ 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos összkoleszterin- (TC) szintet (pravasztatin: -18,4%, p ˂ 0,0001), 20%-kal az átlagos triglicerid- (TG) szintet (pravasztatin: -6,8%, p ˂ 0,0009), és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p ˂ 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL‑koleszterin‑szintet (pravasztatin: +5,6%, p = nem szignifikáns). Az atorvasztatincsoportban a C‑reaktív-protein- (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p ˂ 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását, ezért a képalkotó vizsgálatok eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert a cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozóan.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3 086 (atorvasztatin n = 1 538; placebo n = 1 548) akut coronaria szindrómában (Q-hullám nélküli myocardialis infarctus vagy instabil angina) szenvedő betegnél. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. A kockázatcsökkenés elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris re-hospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos szívkoszorúér-betegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) vizsgálat lipidcsökkentő ágában vizsgálták. A 40–79 év közötti betegek magasvérnyomás-betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk és nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin- (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 fennállt az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC, HDL-koleszterin > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophiája, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG‑eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden, a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin vagy atenolol alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5 168) vagy placebót (n = 5 137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p‑érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Összes coronaria-esemény	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹ medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, illetve 212 esemény, p = 0,17 és 74, illetve 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoportelemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőknél (38, illetve 30 és 17, illetve 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség és nem végzetes myocardialis infarctus) az amlodipinnel kezelt betegeknél (kockázati arány: 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (kockázati arány: 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Egy post-hoc értékelés során az amlodipincsoportba sorolt betegek egy alcsoportját az atorvasztatin (n = 1 950) vagy placebo (n = 1 926) mellett perindoprillel is kezeltek.

A koszorúér-betegség [nem halálos myocardialis infarctus (beleértve a tünetmentes típust is) és halálos koszorúér-betegség] kockázata 42%-kal csökkent (95%-os CI [0,396; 0,837]). A cardiovascularis mortalitás kockázata is szignifikáns, 46%-os csökkenést mutatott (95%-os CI [0,344, 854]), míg az összetett cardiovascularis mortalitás + myocardialis infarctus + stroke 40%-kal (95%-os CI [0,461; 0,779]), a összetett össz koszorúér-betegség + halálos és nem halálos stroke 36%-kal (95%-os CI [0,490; 0,846]), az összes coronaria-esemény 32%-kal (95%-os CI [0,516; 0,883]), valamint a bármely okból származó mortalitás 29%-kal (95%-os CI [0,555; 0,915]) csökkent.

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40-75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-koleszterin-értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), triglicerid-értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, tünetmentes MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke)	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
MI (halálos és nem halálos AMI, tünetmentes MI)	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
Stroke (halálos és nem halálos)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

¹ medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑koleszterin‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban, versus 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4 731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack, TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt a kórelőzményben. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21–92 év (az átlag életkor 63 év) volt és az átlagos kiindulási LDL‑szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin‑kezeléssel elért átlagos LDL‑koleszterin-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (kockázati arány 0,85; 95%-os CI, [0,72-1,00]; p = 0,05; illetve 0,84; 95%‑os CI, [0,71-0,99]; p = 0,03 a kiindulási tényezőkhöz való korrekciót követően) a placebóhoz viszonyítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365; 9,2% vs. 274/2366; 11,6%; p = 0,01), és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365; 2,3% vs. 33/2366; 1,4%; p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 0,46; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata hasonló volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).

• A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; kockázati arány 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo, kockázati arány 0,76; 95%-os CI: 0, 57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesett betegek körében.

Perindopril

Hypertonia

A perindopril a hypertonia összes fokozatában (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) hatékony: a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti.

A perindopril hatására csökken a perifériás érellenállás, ami vérnyomáscsökkenést okoz. Ezáltal fokozódik a perifériás vérátáramlás, a szívfrekvencia változása nélkül.

Hatására általában növekszik a vese vérátáramlása, de a glomelurális filtrációs ráta (GFR) rendszerint nem változik.

Egyszeri dózis bevétele után az antihipertenzív hatás maximuma 4-6 óra múlva alakul ki, amely hatás legalább 24 órán át fennáll. A maradékhatás a csúcshatás (trough/peak) 87-100%-a.

A vérnyomáscsökkentő hatás gyorsan kialakul. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, hatása tartósan fennmarad, nem alakul ki tachyphylaxia.

A gyógyszer elhagyása után nincs „rebound” jelenség.

A perindopril csökkenti a bal kamra hypertrophiáját.

A humán vizsgálatokban bebizonyosodott, hogy a perindopril vazodilatátor hatású vegyület. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kis artériákban a media-lumen arányt.

Tiazid típusú diuretikumokkal történő együttes adása additív szinergizmust hoz létre. Egy ACE‑gátló és egy tiazid diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát is.

Szívelégtelenség

A perindopril, az előterhelés és az utóterhelés csökkentése révén, csökkenti a bal szívfél munkáját.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok során a perindopril:

- csökkentette a bal- és jobbkamrai töltőnyomást,

- csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát,

- növelte a perctérfogatot és javította a szívindexet.

Összehasonlító vizsgálatok eredményei szerint enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindopril-arginin 2,5 mg-os kezdő dózisa nem okozott szignifikáns vérnyomásesést a placebóhoz képest.

Stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek

Az EUROPA vizsgálat egy 4 évig tartó, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt.

Tizenkétezer‑kétszáztizennyolc (12 218), 18 évesnél idősebb beteget randomizáltak a 8 mg/nap perindopril-tert-butilaminnal (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens) (n = 6 110), illetve a placebóval (n = 6 108) kezelt csoportokba.

A vizsgálati populáció tagjai igazoltan koszorúér-betegségben szenvedtek, szívelégtelenség klinikai jelei azonban nem voltak észlelhetők. Összességében a betegek 90%-a esett át korábban myocardialis infarctuson és/vagy részesült koszorúér-revaszkularizációs kezelésben. A résztvevők zöme a szokványos, thrombocyta-aggregáció-gátlókat, lipidszintcsökkentőket, illetve béta-blokkolókat magába foglaló kezelés kiegészítéseképpen kapta a vizsgálati készítményt.

A fő hatásossági kritérium összetevői a cardiovascularis halálozás, a nem halálos myocardialis infarctus és/vagy a sikeres reszuszcitációval végződött hirtelen szívmegállás voltak. A napi egyszeri 8 mg perindopril-tert-butilamin (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens) kezelés szignifikáns, 1,9%‑os abszolút mértékű csökkenést eredményezett az elsődleges vizsgálati végpontban (ez 20%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg; 95%-os CI: 9,4; 28,6 – p < 0,001).

A korábban myocardialis infarctuson átesett és/vagy revaszkularizációs beavatkozással kezelt betegnél 22,4%-os relatív kockázatcsökkenésnek (95%-os CI: 12,0; 31,6 – p < 0,001) megfelelő 2,2%-os abszolút csökkenés volt megfigyelhető az elsődleges végpontban a placebóhoz képest.

A randomizáláskor a lipidszintcsökkentő kezelésben (LLT, lipid lowering therapy) részesülő betegek 89,41%-a kapott sztatint (89,02% a perindoprilcsoportban és 89,80% a placebocsoportban).

Egy post‑hoc értékelés során az EUROPA vizsgálatban részt vett betegek azon alcsoportját vizsgálták, akik LLT-ben részesültek. Amikor az LLT-t perindoprillel egészítették ki (n = 3534), akkor az abszolút kockázat szignifikánsan, 1,7%-kal csökkent (ez 21,8%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg, 95%-os CI: 0,634; 0,964) a cardiovascularis halálozásból, nem halálos akut myocardialis infarctusból és sikeres újraélesztéssel végződött hirtelen szívmegállásból álló összetett vizsgálati végpontban, ahhoz képest, amikor az LLT-t placebóval egészítették ki (n = 3499).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással társult 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy hypotensio kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a mellékhatások, illetve a vizsgált, súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Lipcover gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál termékspecifikus mentesítést ad a Lipcover részére a cardiovascularis betegségek kezelését illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy egészségeseknél végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban 40 mg atorvasztatin, 10 mg perindopril-arginin és 10 mg amlodipin együttes alkalmazása az atorvasztatin AUC-értékének 23%-os emelkedését eredményezte, ami klinikailag nem jelentős. A perindopril maximális koncentrációja kb. 19%‑kal növekedett, azonban az aktív metabolitnak, a perindoprilátnak a farmakokinetikájára nem volt hatással. Atorvasztatinnal és perindoprillel történő egyidejű bevételekor az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke jelentős mértékben nem különbözött az amlodipin önmagában történő alkalmazásának felszívódási sebességétől és mértékétől.

Egy egészségeseknél végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban 40 mg atorvasztatin, 10 mg perindopril-arginin és 100 mg acetilszalicilsav együttes alkalmazása a perindopril maximális koncentrációjának 32%‑os növekedését eredményezte, azonban az aktív metabolitnak, a perindoprilátnak a farmakokinetikájára nem volt hatással. Az atorvasztatin és az acetilszalicilsav, illetve a metabolitjaik tekintetében nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

Atorvasztatin

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik; a maximális plazmakoncentrációt (c_max) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló HMG CoA‑reduktázt‑gátló aktivitás kb 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás az emésztőrendszeri nyálkahártyán lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass metabolizmussal magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják a HMG CoA‑reduktázt. A HMG CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG CoA‑reduktáz‑gátló aktivitás felezési ideje az aktív metabolitok hozzájárulása miatt kb. 20‑30 óra.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrug-rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal betegcsoportban tapasztaltakkal.

Nem

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak koncentrációja nőknél különbözik a férfiaknál mérttől (nőknél általában 20%-kal magasabb a c_max, és 10%-kal alacsonyabb az AUC). Mivel a lipidszintcsökkentő hatás mértékében nincs különbség a férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás

Vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját vagy a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás

Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (c_max kb. 16‑szorosára, és az AUC kb. 11-szeresére).

SLCO1B1 polimorfizmus

Minden HMG CoA‑reduktáz‑inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter által történik. Az SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegeknél az atorvasztatin megnövekedett expozíciójának kockázata áll fenn, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) az atorvasztatin expozíció (AUC) 2,4-szeresével társul azokhoz az egyénekhez képest, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Az atorvasztatin májba történő felvételének genetikai károsodása is lehetséges ezeknél a betegeknél. Ennek a hatásosságra vonatkozó lehetséges következményei nem ismertek.

Perindopril

Felszívódás

A perindopril per os adagolását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki. A perindopril plazmafelezési ideje 1 órával egyenlő.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. A bevett perindopril 27%-a kerül aktív metabolitként, perindoprilátként a szisztémás keringésbe. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még öt inaktív metabolit képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Mivel táplálék bevitele csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

Linearitás

A perindopril dózisa és a plazmakoncentráció között lineáris összefüggést igazoltak.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát plazmafehérjékhez való kötődése 20%-os, főként az angiotenzin-konvertáló-enzimhez kötődik, de koncentrációfüggő módon.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció eliminációs félideje kb. 17 óra, ami steady‑state plazmakoncentrációt kb. 4 nap után eredményez.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A perindoprilát eliminációja idős korban, valamint szív- és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is csökken.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban az adagolást a károsodás mértékéhez (kreatinin-clearance) kell igazítani.

A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrhosisban szenvedő betegek

Májcirrhosisban szenvedő betegek esetén a perindopril kinetikája változik: az anyavegyület hepaticus clearance-e kb. a felére csökken. Ugyanakkor a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség. (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Lipcover-rel nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.

Atorvasztatin

Reproduktív toxicitás és a fertilitásra gyakorolt hatás

Állatkísérletekből származó bizonyíték van arra, hogy a HMG CoA‑reduktáz‑inhibitorok befolyásolhatják az embriók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció során a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Karcinogenitás, mutagenitás

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legnagyobb dózis mellett elért AUC_0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis karcinómák kialakulásához vezettek.

Perindopril

Krónikus toxicitás

A krónikus per os toxicitási vizsgálatokban (patkányon, majmon) a célszerv a vese, reverzibilis károsodással.

Reprodukcós toxicitás és a fertilitásra gyakorolt hatás

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutatták az embriotoxicitás vagy teratogenitás jeleit. Ugyanakkor az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint terápiás osztályról kimutatták, hogy késői foetalis károsodást idéznek elő, ami rágcsálókban és nyúlban magzat elhalást vagy kongenitális rendellenességeket eredményezett: veseléziókat, továbbá megnövekedett peri-és postnatalis mortalitást észleltek. Hím és nőstény patkányok termékenységét nem károsította.

Karcinogenitás, mutagenitás

Az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagén hatást. Egereken és patkányokon a hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek karcinogenitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

talkum (E553b).

Atorvasztatin pellet:

• kalcium-karbonát (E170);

• hidroxipropilcellulóz (E463);

• poliszorbát 80 (E433);

• kroszkarmellóz-nátrium (E468);

• szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék.

Perindopril-arginin pellet:

• hidroxipropil-cellulóz (E463);

• szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék.

Kapszulahéj:

Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula,

Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula

Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula

• titán-dioxid (E171);

• brillantkék FCF (E133);

• zselatin.

Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula

Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula

Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula

• titán-dioxid (E171);

• brillantkék FCF (E133);

• sárga vas-oxid (E172);

• zselatin.

Jelölőfesték:

• sellak (E904);

• propilénglikol (E1520);

• tömény ammónia-oldat (E527);

• fekete vas-oxid (E172);

• kálium-hidroxid (E525).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db kemény kapszula egy LDPE dugóval lezárt polipropilén tartályba csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Lipcover 10 mg/ 5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23330/01

Lipcover 10 mg/ 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23330/02

Lipcover 20 mg/ 5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23330/03

Lipcover 20 mg/ 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23330/04

Lipcover 40 mg/ 5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23330/05

Lipcover 40 mg/ 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23330/06

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 4.