LISAC 50 mg/ml szirup betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

LISAC 50 mg/ml szirup

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg inozin-acedoben-dimepranolt tartalmaz 1 ml szirupban.

Ismert hatású segédanyagok: 1 ml szirup 650 mg szacharózt, 1,8 mg metil-parahidroxibenzoátot és 0,2 mg propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szirup.

Színtelen, tiszta, édes ízű folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A LISAC szirup mint egy nem specifikus immunmodulátor, a szokásos antivirális vagy sebészeti kezelés kiegészítő terápiájaként immunkompetens betegeknél az alábbi vírusos fertőzésekben adható:

• Felső légúti vírusos infectiók kezelése (pl. akut rhinopharyngitis, akut pharyngitis, akut laryngitis, akut laryngopharyngitis).

• Szövődménnyel nem járó, ismétlődő, labialis vagy genitalis, Herpes simplex vírus okozta fertőzések.

• Szövődménymentes Herpes zoster-fertőzés (reaktiválódó Herpes zoster vírus- [HZV] fertőzés).

• Bőr- vagy nyálkahártya- (genitalis vagy oralis) érintettségű humán papillomavírus- (HPV) fertőzések (pl. condyloma acuminatum).

Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a beteg testtömege és a betegség súlyossága alapján kell meghatározni.

A napi összdózist a normál ébrenléti órákra egyenletesen elosztva, egyenlő adagokban kell alkalmazni.

A napi 4 g-os adag nem léphető túl.

Felnőttek és időskorúak

Az ajánlott napi adag 50 mg/ttkg, legfeljebb napi 4 g (általában naponta 3-4-szer 4 adagolófecskendőnyi*, vagyis 3-4-szer 20 ml szirup).

Gyermekek és serdülők

Napi 50 mg/ttkg, vagy az alábbi táblázat szerint:

Testtömeg	Adag
9 ttkg alatt	Naponta 3-4-szer 0,5 adagolófecskendőnyi* (3-4-szer 2,5 ml) szirup
9–14 ttkg	Naponta 3-4-szer 1 adagolófecskendőnyi* (3-4-szer 5 ml) szirup
15–21 ttkg	Naponta 3-4-szer 1,5 adagolófecskendőnyi* (3-4-szer 7,5 ml) szirup
21 ttkg felett	Felnőtt adag

*A pontos adag kimérése érdekében a szirup dobozához mellékelt műanyag adagolófecskendőt kell használni. Az adagolás megkönnyítésére a fecskendő 0,5 ml és 5 ml között osztással van ellátva.

A kezelés általános időtartama

Akut megbetegedések

Rövid lefolyású vírusos megbetegedésekben a kezelést a tünetek megszűnését követően még 1‑2 napig vagy tovább kell folytatni az orvos megítélése szerint. A kezelés időtartama általában 5‑14 nap.

Elhúzódó vírusos megbetegedések

A kezelést a tünetek megszűnését követően még 1-2 hétig vagy tovább kell alkalmazni az orvos megítélése szerint.

Recidiváló esetek

Kezdetben az adag és a kezelés időtartama megegyezik az akut betegségekben alkalmazottal. Ezt követően a tünetmentes betegnél csökkentett fenntartó dózis javasolt - amely felnőtteknél és időseknél napi 2–4 adagolófecskendőnyi (10–20 ml) szirup – a recidíva első tüneteinek megjelenéséig. Ekkor vissza kell térni az akut napi adagolásra, melyet a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig szükséges folytatni, majd ismételten a napi fenntartó adag alkalmazása javasolt. A beteg állapotának értékelésére és a további kezelés szükségességének megállapítására irányuló rendszeres monitorozás mellett a kezelés szükség szerint ismételhető.

Krónikus megbetegedések

Napi 50 mg/ttkg az alábbi adagolás szerint:

• tünetmentes esetek: 30 nap adagolás után 60 napos kihagyás.

• enyhe tünetek: 60 nap adagolás után 30 nap kihagyás.

• súlyos tünetek: 90 nap adagolás után 30 nap kihagyás.

Ezen adagolási mód szükség szerint ismételhető. A kezelés során a recidíva tüneteire irányuló monitorozás szükséges.

Indikációspecifikus adagolás és időtartam

Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE)

Napi 100 mg/ttkg, legfeljebb napi 60–80 ml, folyamatos, hosszú távú kezelés formájában, rendszeres klinikai és laboratóriumi monitorozás, valamint a további kezelés szükségességének újraértékelése mellett. Nagyon súlyos esetekben az ajánlott napi adag túlléphető.

Humán papillomavírus okozta genitalis fertőzések

Külső genitalis szemölcsök (kivéve a perianalis, az intraanalis vagy a meatusban levő szemölcsöket) vagy endocervix-szel összefüggő HPV-fertőzésekben napi 60 ml a hagyományos helyi kezelés vagy sebészi beavatkozás adjuváns terápiájaként, 14–28 napig az alábbiak szerint:

• az alacsony kockázatnak kitett betegeknél 14–28 napon át folyamatosan adagolva, ezt követően legfeljebb 2 hónapos gyógyszermentes időszak a maximális víruseradikáció érdekében;

• a magas kockázatnak¹ kitett betegeknél a maximális víruseradikáció érdekében 3 hónapon át minden hónapban 1-2 egymást követő héten hetente 5 napig adagolva.

¹Genitális HPV-fertőzésekben szenvedő betegeknél a recidívákra vagy cervicalis dysplasiára vonatkozó legújabb elfogadott magas kockázati profil hasonló az egyéb állapotokra jellemző profilokhoz, és az alábbiakat foglalja magába:

- genitális HPV-fertőzés az anamnézisben több mint 2 éves időtartammal vagy több mint három hatástalan kezeléssel;

- immunszuppresszió az alábbi okok miatt:

- recidiváló vagy krónikus fertőzések, vagy bármilyen egyéb, nemi úton terjedő betegség az anamnézisben,

- tumorellenes kemoterápia,

- rendszeres és mértéktelen alkoholfogyasztás,

- rosszul kontrollált diabetes mellitus,

- atopia,

- orális fogamzásgátlók tartós (legalább 2 éven át történő) használata,

- a vörösvértestek folátszintje 660 nmol/l-nál alacsonyabb,

- vaginalis promiszkuitás vagy a tartós szexuális partner változása,

- analis szex,

- 20 ± 3 év feletti életkor,

- dohányzás.

Az alkalmazás módja

A készítmény kizárólag szájon át alkalmazható. A megfelelő adag kiméréséhez a szirup dobozához mellékelt, 5 ml-es osztással ellátott műanyag adagolófecskendőt kell használni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Aktuálisan zajló köszvényes roham;

• Kórosan emelkedett szérumhúgysavszint.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az inozin-acedoben-dimepranol hatására a kiindulási szérum- vagy vizelethúgysavszintek átmenetileg megemelkedhetnek, de általában a normál tartományon belül maradnak (8 mg/dl-t, illetve az ennek megfelelő 420 mikromol/l-t tekintve felső határnak). Ez különösen férfiaknál és mindkét nem esetén az időskorúaknál következhet be.

A húgysavszintek emelkedésének oka az, hogy a gyógyszer inozin összetevője emberben húgysavvá bomlik le, azaz a szérumhúgysav-koncentráció emelkedésének oka nem az enzim- vagy a veseclearance-funkciók gyógyszer okozta változása.

Ennélfogva a gyógyszer csak fokozott körültekintéssel adható azon betegeknek, akiknek az anamnézisében köszvény, hyperuricaemia, urolithiasis vagy károsodott vesefunkció szerepel. A kezelés során a húgysavszintek rendszeres ellenőrzése szükséges.

Tartós (3 hónapnyi vagy hosszabb) alkalmazás során húgyúti kövek képződése előfordulhat. A szérum- és/vagy a vizelethúgysavszint, a májfunkció, a vérkép és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott az inozin-dimepranol-acedoben tartós alkalmazása esetén.

Néhány betegnél túlérzékenységi reakció (urticaria, angiooedema, anaphylaxia) előfordulhat. Ezekben az esetekben a LISAC-kal történő kezelést abba kell hagyni.

Segédanyagok

A LISAC szirup metil- és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, amelyek (esetleg csak a későbbiekben jelentkező) allergiás reakciókat okozhatnak.

Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Fogkárosodást okozhat.

A LISAC szirup 8 ml-t meghaladó egyszeri adagja több mint 5 g szacharózt tartalmaz, amit diabetes mellitus esetén figyelembe kell venni.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz-malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz-hiányban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az inozin-acedoben-dimepranol egyidejű alkalmazása immunszuppresszív szerekkel kerülendő, mert egymás hatását módosíthatják.

Az inozin-acedoben-dimepranol elővigyázatossággal adható együtt xantinoxidáz-gátlókkal vagy a húgysavürítést fokozó hatóanyagokkal, beleértve a vízhajtókat is.

Zidovudinnal (azidotimidinnel, AZT-vel) történő egyidejű alkalmazás hatására a zidovudinból történő nukleotidképzés több különböző mechanizmus útján fokozódik, ami a zidovudin biohasznosulásának növekedését és a vérben keringő monocyták intracelluláris foszforilációjának fokozódását eredményezi. Ezáltal az inozin-acedoben-dimepranol megnöveli a zidovudin hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhességben és a szoptatás teljes időszaka alatt a LISAC alkalmazása (a humán megfigyelések/adatok hiánya miatt) általában nem ajánlott, illetve a várható előnyök és a lehetséges mellékhatások viszonya egyéni mérlegelést igényel.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az inozin-acedoben-dimepranol nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az inozin-acedoben-dimepranollal való kezelés során a legtöbbször megfigyelt, a gyógyszeralkalmazással összefüggő mellékhatás mind felnőtteknél, mind gyermekeknél a vizelet- és a szérumhúgysav-koncentráció átmeneti megemelkedése (értéke általában a normál tartományon belül marad), és rendszerint a kezelés befejezése után néhány nappal visszatér a kiindulási értékre.

A mellékhatásokat az alábbi, MedDRA szerinti gyakorisági kategóriákba sorolták: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Gyakoriság Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek			idegesség, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás	somnolentia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hányinger, hányás, epigastrialis diszkomfortérzés	hasmenés, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus, bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			polyuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		kimerültség, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	húgysav-vérszint emelkedett, vizelet-húgysavszint emelkedett	transzaminázok szintje emelkedett, alkalikusfoszfatáz-vérszint emelkedett, a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése

A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették az inozin-acedoben-dimepranollal kapcsolatban. Előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység, anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyomortáji és hasi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	angioedema, erythema, urticaria

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az inozin-acedoben-dimepranol túladagolására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok.

Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok fényében nem valószínű, hogy a húgysavszintek átmeneti emelkedésén kívül bármilyen súlyos nemkívánatos esemény lépne fel.

Túladagolás esetén tüneti és támogató terápia javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX05

Az inozin-acedoben-dimepranol szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is.

Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezet immunválaszát.

Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inozin-acedoben-dimepranol javítja a csökkent vagy kórosan működő sejtmediált immunitást egy Th1-típusú válasz kiváltása révén, amely a T‑lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes ölősejtek (natural-killer, NK sejtek) citotoxicitását és a CD8+ szuppresszor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az inozin-acedoben-dimepranol fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrofil granulocyták, a monocyták és a makrofágok kemotaxisát és fagocitaaktivitását.

In vivo az inozin-acedoben-dimepranol fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechanizmusok révén (melyeknek mértéke még további vizsgálatokat igényel):

(1) inozin-mediált orotsav beépítése poliriboszómákba,

(2) a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és

(3) a transzmembrán-fehérjekomplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphocyták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlanak, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét.

Az inozin-acedoben-dimepranol in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP-foszfodiészterázt; ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gyógyszer két összetevője különböző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

Felszívódás

Emberben a per os alkalmazást követően az inozin-acedoben-dimepranol gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből, és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotópos vizsgálatokban a bevételt követő 8–24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitások alapján az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) és p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, rézuszmajmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94–100%-a mutatható ki a vizeletben.

Az inozin-acedoben-dimepranolból származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hipoxantin formájában távozik.

Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásának mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purinmetabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban).

Eloszlás

A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmoknál alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat.

Biotranszformáció

A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin.

Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acil-glükuronid.

Embernél 1 gramm izotóppal jelzett inozin-acedoben-dimepranol per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml, illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Humán dózistolerancia vizsgálatokban a szérumhúgysav-koncentráció növekedése – mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere – nem lineáris, és az 1. és 3. óra között ±10% variabilitást mutat.

Elimináció

4 gramm/nap dózisú inozin-acedoben-dimepranol per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő PAcBA és metabolitjai választódnak ki a vizelettel 24 óra alatt. A DIP eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A PAcBA eliminációs felezési ideje 50 perc.

Humán vizsgálatok szerint steady-state állapotban minden gramm per os bevett inozin-acedoben-dimepranolból 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.

Biohasznosulás/AUC

Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady-state állapotnál a PAcBA molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a DIP és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott „plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC)” a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az inozin-acedoben-dimepranol napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitást mutatott. A legkisebb akut orális LD₅₀ érték a maximális terápiás adag, azaz a 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese.

Egerekkel és patkányokkal végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

A standard mutagenitási vizsgálatokban, egerekkel és patkányokkal végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést.

A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb hússzorosának megfelelő adagokkal - folyamatos parenterális alkalmazás mellett - egerekkel, patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embryotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Metil-parahidroxibenzoát (E 218)

Propil-parahidroxibenzoát (E 216)

Nátrium-hidroxid (a pH beállítására, E 524)

Citromsav (a pH beállítására, E 330)

Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírások:

Az első felnyitás után 6 hónapig legfeljebb 25 °C-on tárolható. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A LISAC 150 ml szirupot tartalmazó, fehér HDPE kupakkal, fehér HDPE garanciazárral és átlátszó LDPE tömítőbetéttel lezárt, III. hidrolitikai osztályba sorolt barna üvegben kerül fogalomba. A csomagoláshoz az adagolást megkönnyítő (0,5 ml-től 5,0 ml-ig terjedő) skálával rendelkező adagolófecskendő is tartozik. A fecskendőtest alacsony sűrűségű polietilénből (LDPE), a tolórúd polisztirolból készült. Egy üveg betegtájékoztatóval együtt, dobozban.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24134/01 1×150 ml III-as típusú barna üveg + LDPE adagolófecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. június 22.