1. A GYÓGYSZER NEVE

Litalir 500 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg hidroxikarbamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

42,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Mindkét felén fekete „CHP 500” jelzéssel ellátott átlátszatlan, zöld/rózsaszín kemény zselatinkapszulába töltött, 600 mg töltettömegű, fehér színű, szagtalan, finom por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• fej-nyaki (kivéve ajkak) pikkelysejtes carcinoma, sugárterápiával kombinálva,

• krónikus myeloid leukaemia (előkezelési szakasz és palliatív terápia),

• thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából nagy rizikójú polycythaemia vera,

• thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából nagy rizikójú essentialis thrombocythaemia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a beteg tényleges vagy ideális testtömege alapján kell megállapítani, attól függően, melyik kisebb.

Hidroxikarbamid egyidejű adása egyéb mieloszuppresszív gyógyszerekkel adagolásmódosítást igényelhet.

Szolid tumorok

Intermittáló terápia

80 mg/ttkg per os, harmadnaponta, egy dózisban bevéve.

Folyamatos terápia

20-30 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve.

Az intermittáló adagolási séma előnyösebb lehet a csökkent toxicitás miatt (csontvelő-depresszió).

Egyidejű sugárkezelés

(Fej-nyaki carcinoma)

80 mg/ttkg per os, harmadnaponta, egy dózisban bevéve.

A gyógyszer adását legalább 7 nappal a sugárkezelés előtt el kell kezdeni, folytatni a radioterápia során, majd azt követően korlátlan ideig, feltéve, ha a beteg megfelelő megfigyelés alatt marad és szokatlan vagy súlyos toxicitás nem jelentkezik.

Krónikus myeloid leukaemia

Folyamatos terápia

20-30 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve.

A kezelés hatásosságát 6 hetes adagolás után lehet megállapítani. Megfelelő klinikai válasz esetén a terápiát korlátlan ideig tovább kell folytatni. A kezelést meg kell szakítani, ha a fehérvérsejtszám 2500 sejt/mm³ vagy a thrombocytaszám 100 000 sejt/mm³ alá süllyed. Ilyen esetben a sejtszámot 3 nap után újra meg kell határozni. Ha a sejtszám elfogadható szintre emelkedik, a terápia újraindítható. A haematopoesis rendeződése általában gyors. Ha a kombinált Litalir + sugárkezeléskor a rendeződés elhúzódik, a sugárkezelés is felfüggeszthető. Az anaemia – még ha súlyos is – rendezhető a Litalir‑kezelés megszakítása nélkül.

Essentialis thrombocythaemia

15 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve. A dózist úgy kell beállítani, hogy a thrombocytaszám 600×10⁹/l alatt maradjon, anélkül, hogy a fehérvérsejtszám 4×10⁹/l alá süllyedne.

A Litalir‑kezelés folytatható, kivéve ha a thrombocyta- és/vagy fehérvérsejtszámot nem lehet megfelelően beállítani, vagy nyilvánvaló rezisztencia vagy intolerancia áll fenn.

Polycythaemia vera

15‑20 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve. A dózist úgy kell beállítani, hogy a hematokrit‑érték 45% alatt és a thrombocytaszám 400×10⁹/l alatt maradjon.

A legtöbb beteg esetében ez a napi 500 mg–1000 mg‑os dózis alkalmazásával érhető el. A Litalir‑kezelés folytatható, kivéve ha a hematokrit-értéket és a thrombocytaszámot nem lehet megfelelően beállítani, vagy nyilvánvaló rezisztencia vagy intolerancia áll fenn.

Adagolás módosítása

Egyidejű mieloszuppresszív, illetve sugárkezelés

Litalir és egyéb mieloszuppreszív gyógyszerek egyidejű alkalmazása a dózisok módosítását igényelheti.

A készítmény elővigyázatossággal adandó azoknak a betegeknek, akik előzőleg nagy felületű sugárkezelésben vagy egyéb citotoxikus gyógyszert tartalmazó kemoterápiában részesültek (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).

Kombinált kezelés miatt fellépő, súlyos gyomorműködési zavarok például hányinger, hányás vagy anorexia az adagolás felfüggesztésével általában kezelhető.

A besugárzás helyén a nyálkahártya‑gyulladásból származó fájdalom vagy diszkomfortérzés (mucositis) helyi érzéstelenítőkkel vagy per os adott fájdalomcsillapítókkal rendszerint kezelhető. Ha a reakció súlyos, a kezelés átmenetileg felfüggeszthető. Ha a reakció igen súlyos, akkor az adott dózisú besugárzás átmenetileg el is halasztható.

Gyermekek és serdülők

A Litalir biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.4 pont).

Idősek

Mivel az idősebb betegek érzékenyebbek lehetnek a Litalir hatásával szemben, csökkentett dózis alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Minthogy a készítmény renálisan eliminálódik, vesekárosodás esetén a dózis csökkentése megfontolandó (lásd 4.4 pont). A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt.

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre olyan speciális adatok, melyek útmutatást nyújtanának a májkárosodásban szenvedő betegek esetében történő dózismódosításhoz.

A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Alkalmazás módja

A kapszulákat összerágás nélkül, folyadékkal kell bevenni. A beteg kívánságára vagy nyelési nehézség esetén a kapszula tartalma egy pohár vízbe szórható, de a dózist azonnal be kell venni (lásd 6.6 pont).

Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a gyógyszer méreg, amelyet óvatosan kell kezelni, hogy a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára, a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be.

A kapszula semleges vivőanyagokat is tartalmaz, melyek vízben esetleg nem oldódnak fel, ezért az oldat felszínén úsznak.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Fennálló csontvelő-depresszió (például leukopenia: fehérvérsejtszám: < 2500/mm³; thrombocytopenia: thrombocytaszám < 100 000/mm³) vagy súlyos anaemia.

• Gyermekek és serdülők: a Litalir biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

• Szoptatás alatt a Litalir alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csontvelő-depresszió

Csontvelő-depresszió fennállása esetén a terápiát nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). A Litalir csontvelő-depressziót okozhat, melynek leukopenia általában az első és leggyakoribb tünete. Thrombocytopenia és anaemia kevésbé gyakori és ritkán figyelhető meg előzetes leukopenia nélkül. A csontvelő-depresszió valószínűbb azon betegek esetében, akik korábban sugárkezelésben vagy citotoxikus kemoterápiában részesültek. A gyógyszer ilyen betegeknek csak elővigyázatossággal adható. A mieloszuppresszió rendeződése gyors, ha a Litalir-kezelést felfüggesztik.

Posztirradiációs erythema

Litalir adásakor a korábban sugárterápiában részesült betegeknél a posztirradiációs erythema fellángolhat.

Anaemia

Myeloproliferatív betegség miatt hidroxikarbamiddal kezelt betegeknél haemolyticus anaemia előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos anaemia alakul ki, laborvizsgálatokat kell végezni haemolysis vonatkozásában is. Ha haemolyticus anaemiát diagnosztizálnak, akkor a hidroxikarbamid-kezelést le kell állítani.

A súlyos anaemiát rendezni kell a kezelés megkezdése előtt.

Erythrocyta-rendellenességek: megaloblastos erytropoesis, mely önkorlátozó, gyakran megfigyelhető a terápia kezdetén. A morfológiai elváltozás hasonlít az anaemia perniciosához, de nincs összefüggésben B₁₂-vitamin- vagy folsavhiánnyal. A macrocytosis elfedheti az esetleg kialakuló folsavhiányt, ezért a szérum folsavszint rendszeres meghatározása ajánlott.

A hidroxikarbamid késleltetheti a vas plazmaclearance-ét és csökkentheti az erythrocyták vas utilizációjának mértékét, de az erythrocyták élettartamát nem befolyásolja.

Bőrerek toxikus eredetű gyulladása

A bőrerek toxikus eredetű gyulladása – beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát – a myeloproliferatív betegségekben szenvedők hidroxikarbamid-kezelése során fordult elő. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásáról azoknál a betegeknél számoltak be leggyakrabban, akiknek az anamnézisében interferonnal történő kezelés szerepelt, vagy akik aktuálisan kaptak interferon‑kezelést.

Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a bőr vascularis ulceratiója kialakul, – a potenciálisan súlyos klinikai kimenetel miatt – a hidroxikarbamid adását fel kell függeszteni és a javallatnak megfelelően alternatív sejtredukciós gyógyszer adását kell kezdeményezni.

Másodlagos rosszindulatú daganatok

Myeloproliferatív betegségek – mint polycytaemia vera és thrombocytaemia – miatt hosszú távú hidroxikarbamid‑kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukaemiát jelentettek. Nem ismert, hogy a másodlagos leukaemiát kiváltó hatás a hidroxikarbamidnak vagy a beteg alapbetegségének tulajdonítható. Hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél bőrdaganatokról számoltak be. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy védjék bőrüket a napsugárzástól. Ezenkívül a hidroxikarbamid-kezelés során és annak leállítása után is rendszeresen vizsgálják át saját bőrfelületüket, a rutinszerű kontrollvizsgálatok során pedig szűrésszerűen keresni kell a másodlagos rosszindulatú daganatok jeleit.

Légzőrendszeri betegségek

A myeloproliferatív daganat miatt kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegségről, például tüdőfibrózisról, tüdőinfiltrációról, pneumonitisről, és alveolitisről/allergiás alveolitisről számoltak be, és ezek halálos kimenetelűek lehetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, köhögés, légszomj vagy más légzőszervi tünet jelentkezik, szoros monitorozásra, kivizsgálásra és kezelésre van szükség. Úgy tűnik, hogy a hidroxikarbamid azonnali leállítása és kortikoszteroid-kezelés alkalmazása megszünteti a légzőszervi eseményeket (lásd 4.8 pont).

HIV-fertőzés

Végzetes és nem végzetes hasnyálmirigy-gyulladás egyaránt előfordult olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket didanozinnal vagy didanozinnal és sztavudinnal kezeltek hidroxikarbamiddal kombinálva. Hidroxikarbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzött betegek körében végzett forgalmazás utáni vizsgálatokban májtoxicitást és halálhoz vezető májelégtelenséget jelentettek. Végzetes májbetegségeket gyakrabban jelentettek olyan betegek esetén, akiket hidroxikarbamid, didanozin és sztavudin kombinációjával kezeltek. Ezt a kombinációt kerülni kell.

Perifériás neuropathiát – amely néhány esetben súlyos volt – jelentettek olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket antiretrovirális gyógyszerekkel, köztük didanozinnal vagy didanozinnal és sztavudinnal kezeltek hidroxikarbamiddal kombinálva (lásd 4.8 pont).

Élő kórokozót tartalmazó védőoltások

A Litalir és élő vírust tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása lehetővé teheti a vakcinában lévő vírus szaporodását, és/vagy felerősítheti a vakcinában lévő vírus okozta mellékhatásokat, mert a normál védekező mechanizmusokat a Litalir legyengítheti. A Litalir‑kezelés alatt álló beteg élővírus‑vakcinával történő oltása súlyos fertőzést eredményezhet. A beteg vakcinára adott antitestválasza gyengülhet. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását kerülni kell és egyénre szabott szakorvosi tanácsot kell kérni (lásd 4.5 pont).

Folyadékbevitel

A beteget tájékoztatni kell a megfelelő folyadékbevitel fenntartásáról.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény elővigyázatossággal adandó, a dózis csökkentése megfontolandó. A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt.

Májkárosodás

A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt.

Idősek

Mivel idősebb betegek érzékenyebbek lehetnek a Litalir hatásával szemben, csökkentett dózis alkalmazására lehet szükség.

Gyermekek és serdülők

A Litalir biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.3 pont).

Fogamzásgátlás

A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek (mint a Litalir) potenciálisan mutagének lehetnek és ezt a lehetőséget figyelembe kell venni, mielőtt fogamzást tervező férfi- és nőbetegeken alkalmazzák. Ezért a kezelés alatt álló férfiaknak a gyermeknemzés elkerülése és biztonságos fogamzásgátlás használata javasolt a terápia alatt és legalább három hónapig azt követően. Tájékoztatni kell a betegeket a terápia megkezdése előtti spermakonzerválás lehetőségéről.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a hidroxikarbamid-kezelés alatt (lásd 4.6 pont).

Interferencia a folyamatos glükózmonitorozó rendszerekkel

A hidroxikarbamid hatására bizonyos folyamatos glükózmonitorozó (CGM) rendszerek szenzorai tévesen a valósnál magasabb glükózszintet mérhetnek, ami hypoglykaemiához vezethet, ha az inzulin adagolásakor a szenzor által mért glükózszinteket veszik alapul. Ha a CGM-rendszert hidroxikarbamiddal végzett kezeléssel egyidejűleg kell használni, konzultáljon a CGM-rendszert felíró orvossal arról, hogy fontolóra kell-e venni másik megfelelő glükózszint-monitorozó módszer alkalmazását.

A készítmény alkalmazásával kapcsolatos információk (lásd 6.6 pontot is)

Ha a beteg a kapszula tartalmát vízbe öntve veszi be (lásd 4.2 pont), fel kell hívni a figyelmét, hogy a gyógyszer méreg, amelyet óvatosan kell kezelni. Fel kell hívni a figyelmét, hogy a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára, a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be.

A Litalir-t nem szedőket nem szabad kitenni a készítménnyel való érintkezés miatti károsodásnak. Az érintkezés rizikójának csökkentése érdekében eldobható kesztyűt kell használni a Litalir kapszulákkal vagy a Litalir kapszulákat tartalmazó dobozzal való érintkezés esetén. Bárkinek, aki a Litalir-ral érintkezik, kezet kell mosnia az üveggel és a kapszulákkal való érintkezés előtt és után.

Ha a por kiszóródik, azonnal fel kell törölni egy eldobható nedves ronggyal, és az üres kapszulahéjjal együtt lezárt csomagolásban, például nylonzacskóban kell a szemétbe dobni.

A bőrrel való érintkezés rizikójának minimalizálására mindig megfelelő védelmet nyújtó kesztyűt kell felvenni, amikor valaki a Litalir kapszulákat tartalmazó üveggel foglalkozik. Ez magába foglalja a klinikai gyakorlat során, a gyógyszertárakban és raktárhelyiségekben, valamint az otthoni ápolási gyakorlat során a kicsomagolást és ellenőrzést is, a szállítást a létesítményen belül, valamint a dózis előkészítését és beadását.

Laktóz

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb mieloszuppresszív gyógyszerek, illetve sugárterápia

Hidroxikarbamid és egyéb mieloszuppresszív gyógyszerek vagy sugárterápia egyidejű alkalmazása a csontvelő-depresszió, gyomorirritáció, mucositis és más mellékhatások valószínűségét fokozza (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Előzetes vagy egyidejű sugárkezelés hatására erythema súlyosbodása jelentkezhet.

Húgysavürítők

Mivel a hidroxikarbamid fokozhatja a szérum húgysavszintet, a húgysavürítő dózisát esetleg módosítani kell.

A vizsgálatokban a hidroxikarbamid, valamint a karbamid, húgysav és tejsav meghatározásánál használt enzimek (ureáz, urikáz, laktát-dehidrogenáz) között analitikai interferencia mutatkozott, ami tévesen emelkedett értékeket mutatott a fentiek meghatározásakor a hidroxikarbamiddal kezelt betegek esetében.

Citarabin

In vitro vizsgálatokban hidroxikarbamiddal kezelt sejtekben a citarabin és a fluoropirimidinek citotoxicitása fokozódott. Még nem ismert, hogy ezen interakció a klinikumban szinergikus toxicitáshoz vezetne, illetve a citarabin dózisának módosítását igényelné.

HIV-fertőzés – antivirális gyógyszerek (például didanozin, sztavudin stb.)

Végzetes és nem végzetes hasnyálmirigy-gyulladás egyaránt előfordult olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket didanozinnal és sztavudinnal kezeltek a hidroxikarbamiddal kombinálva.

A hidroxikarbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzött betegek körében végzett forgalmazás utáni vizsgálatokban májtoxicitást és halálhoz vezető májelégtelenséget jelentettek. Végzetes májbetegségeket gyakrabban jelentettek olyan betegek esetén, akiket hidroxikarbamid, didanozin és sztavudin kombinációjával kezeltek. Ezt a kombinációt kerülni kell.

Perifériás neuropathiát – amely néhány esetben súlyos volt – jelentettek olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket antiretrovirális gyógyszerekkel, köztük didanozinnal vagy didanozinnal és sztavudinnal kezeltek a hidroxikarbamiddal kombinálva (lásd 4.8 pont).

Interferon

Megnőtt a toxikus vasculitis kockázata azoknál a betegeknél, akik előzetes vagy egyidejű interferon‑kezelésben részesültek. Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a bőr vascularis ulceratiója kialakul – a potenciálisan súlyos klinikai kimenetel miatt – a hidroxikarbamid adását fel kell függeszteni és a javallatnak megfelelően alternatív sejtredukciós gyógyszer adását kell kezdeményezni.

Élő vírust tartalmazó védőoltások

Fokozott a fatális szisztémás vakcinációs betegség kockázata élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása esetén. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása immunszupprimált betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Litalir terhes nőnek adva magzatkárosodást okozhat, és sok állatfaj kísérleti modelljén ismerten teratogén.

Terhes nők körében jól kontrollált vizsgálatokat még nem végeztek. Ha a beteg terhessége során Litalir-t kap, vagy a Litalir szedése során esik teherbe, a magzatát fenyegető veszélyre figyelmeztetni kell. Szakmai konzultáció lehetőségét kell alkalmazni, és fontolóra kell venni egy gondos nyomonkövetést a megfelelő klinikai és ultrahangvizsgálatokkal.

Fogamzóképes korban lévő nőknek tanácsolni kell, hogy a gyógyszerszedés során ne essenek teherbe.

Szoptatás

A hidroxikarbamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatásokat okozhat, a szoptatást vagy a gyógyszerszedést fel kell függeszteni, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Férfiaknál ritkán reverzibilis azoo- vagy oligospermiát figyeltek meg. A férfi betegeket tájékoztatni kell a terápia megkezdése előtti spermakonzerválás lehetőségéről.

A hidroxikarbamid genotoxikus lehet. Ezért, ha a nőbeteg a hidroxikarbamiddal való kezelés után gyermeket szeretne, szakmai konzultáció ajánlott. A terápiában részesülő férfiaknak tanácsos biztonságos fogamzásgátló módszereket alkalmazniuk a terápia alatt és legalább három hónapig azt követően (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a terápia alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Járművezetésre vagy a gépek kezelésére gyakorolt hatásait még nem vizsgálták. Mivel a gyógyszer álmosságot okozhat és más neurológiai hatással is rendelkezik (lásd 4.8 pont), hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint sorolja fel, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer (MedDRA kifejezések)	Gyakoriság	MedDRA kifejezés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Azoospermia, oligospermia
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Ritka	Gangraena1
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Gyakori	Bőrdaganat2 , (pikkelysejtes carcinoma, bazálsejtes carcinoma)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csontvelő-elégtelenség4, leukopenia, thrombocytopenia5, anaemia, CD4 lymphocytaszám‑csökkenés
Nem ismert	Haemolitikus anaemia
Megaloblastosis3, haemolyticus anaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anorexia6
Ritka	Tumorlízis szindróma
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Hallucináció, dezorientáció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Görcsrohamok, szédülés, fejfájás, perifériás neuropathia, aluszékonyság
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Pulmonális infiltráció, nehézlégzés, tüdőfibrózis
Nem ismert	Pneumonitis, alveolitis, allergiás alveolitis, köhögés, interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, székrekedés, hányinger6, hányás6, stomatitis, hasnyálmirigy-gyulladás7, mucositis, hasi diszkomfortérzés, dispepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Emelkedett májenzimszint, hepatotoxicitás7, hepatitis, cholestasis
Nem ismert	Emelkedett bilirubinszint
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka	Szisztémás lupus erythematosus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Maculopapulosus kiütések, facialis erythema2, acralis erythema2, alopecia2, dermatomyositis2, bőr hiperpigmentáció2, bőratrófia2, körömbetegségek2, bőrfekély2, papulosus kiütések2, bőrhámlás2, a bőr ereinek gyulladása1
Nagyon ritka	Cutan lupus erythematosus
Nem ismert	Actinicus keratosis2, viszketés,2 körömpigmentáció
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett szérum kreatinin-, BUN- és húgysavszint, dysuria
Nem ismert	Vesekárosodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Rossz közérzet, láz, gyengeség, meghűlés
Nem ismert	Gyógyszer okozta láz, didergés, túlérzékenységi reakciók

¹ A bőrerek toxikus eredetű gyulladása – beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát – a myeloproliferatív betegségekben szenvedőknél fordult elő hidroxikarbamid-kezelés esetén. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akik előzőleg vagy egyidejűleg interferon-kezelésben részesülnek.

² Előzetes sugárterápiát követő hidroxikarbamid-kezelés súlyosbíthatja a mucositist. Az előzőleg besugárzott szöveteknél az erythema és hiperpigmentáció kiújulását okozhatja. Erythema, bőr- és körömatrófia, bőrhámlás, lila színű papulák, alopecia, dermatomyositis-szerű bőrelváltozások, actinicus keratosis, bőrdaganat (pikkelysejtes carcinoma, bazálsejtes carcinoma) bőrfekélyek (főleg lábszárfekély), viszketés, valamint a bőr és a köröm hiperpigmentációja volt megfigyelhető néhány izolált esetben, részben évekkel a hosszú távú hidroxikarbamid-kezelés után.

³ A hidroxikarbamid-kezelés alatt megaloblastosis fordulhat elő, mely nem reagál folsav- és B₁₂‑vitamin‑kezelésre.

⁴ A csontvelő‑depresszió a kezelés abbahagyásakor megszűnik; a hidroxikarbamid dózislimitáló toxicitása a csontvelő‑depresszió.

⁵ Myeloproliferatív betegségek, úgy mint polycytaemia vera és thrombocytaemia esetén, hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukaemiát jelentettek. Jelenleg nem ismert, hogy a másodlagos leukaemiát kiváltó hatás a hidroxikarbamidnak vagy a beteg alapbetegségének tulajdonítható. A hidroxikarbamid késleltetheti a vas plazmaclearance-ét és csökkentheti az erythrocytákban a vas utilizációjának mértékét, de az erythrocyták élettartamát nem befolyásolja.

⁶ A hidroxikarbamid és együttes sugárkezelés miatt okozott súlyos gastricus stress tünetei (hányinger, hányás, anorexia) kontrollálhatók a hidroxikarbamid‑kezelés ideiglenes megszakításával. A gastrointestinalis mellékhatások gyakoriak, de ritkán igényelnek dóziscsökkentést vagy a terápia felfüggesztését.

⁷ Fatális és nem fatális hasnyálmirigy-gyulladást és hepatotoxicitást jelentettek azoknál a HIV‑fertőzött betegeknél, akik hidroxikarbamid-kezelést antiretrovirális gyógyszerrel – főleg didanozinnal + sztavudinnal – kaptak kombinációban.

⁸ A didanozinnal, sztavudinnal és indinavirral kombinált hidroxikarbamid‑kezelést kapó betegeknél a CD4‑sejtszám medián csökkenése körülbelül 100/mm³ volt.

Hiperszenzitivitás

Gyógyszer okozta láz

Számos esetben jelentettek kórházi kezelést igénylő magas lázat (> 39 °C) gasztrointesztinális, tüdő, vázizomrendszeri, hepatobiliáris, dermatológiai vagy kardiovaszkuláris tünetekkel egyidejűleg. A tünet jellemzően a gyógyszer alkalmazásának kezdetét követő 6 héten belül jelentkezett, és a hidroxikarbamid abbahagyása után azonnal megszűnt. Az ismételt alkalmazást követően a láz 24 órán belül újra megjelent.

Egyéb

Maculopapuláris kiütés, arc erythema, perifériás erythema, bőrfekélyesedés és dermatomyositis-szerű bőrelváltozások. Néhány betegnél a Litalirral történő többéves, hosszú távú napi fenntartó terápia esetében hyperpigmentációt, körömpigmentációt, erythemát, bőr- és körömsorvadást, hámlást, lila színű papulákat és alopeciát figyeltek meg.

Kombinált Litalir + sugárkezelés

Litalir és sugárterápia egyidejű alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a Litalir‑monoterápiánál megfigyeltekhez, elsősorban csontvelő-depresszió (leukopenia és anaemia) és gyomorirritáció fordult elő. Szinte minden adekvát kombinált Litalir + sugárterápiában részesülő betegnél kialakul leukopenia. Csökkent thrombocytaszám (< 100 000/mm³) ritkán fordult elő, leggyakrabban kifejezett leukopeniával együtt jelentkezett. A Litalir hajlamosít bizonyos mellékhatásokra (például gyomorműködési panaszok vagy mucositis), melyek általában besugárzás esetén jelentkeznek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A terápiás dózis többszörösével kezelt betegeknél akut mucocutan toxicitást figyeltek meg. Fájdalmat, lila színű erythemát, tenyér- és talpödémát, melyet hámlás követ, a bőr súlyos generalizált hiperpigmentációját, és súlyos, heveny stomatitist észleltek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, hidroxikarbamid, ATC kód: L01X X05

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Daganatos megbetegedések

A hidroxikarbamid antineoplasztikus hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Patkány és humán szövetkultúrán végzett vizsgálatok támasztják alá azt az elméletet, mely szerint a hidroxikarbamid a DNS‑szintézis azonnali gátlását eredményezi azáltal, hogy ribonukleotid‑reduktáz‑gátlóként hat, de nem interferál sem a fehérje-, sem a ribonukleinsav-szintézissel.

Sugárterápia potenciálása

Három feltételezés létezik a sugárterápia potenciálás hatásmechanizmusára vonatkozóan fej-nyaki, laphámsejtes (epidermoid) karcinomában. Kínai hörcsög sejten végzett in vitro vizsgálatok szerint a hidroxikarbamid letális a normálisan radiorezisztens S-fázisú sejtekre, és a sejtciklus más sejteit is G1 vagy pre-DNS-szintézis stádiumban tartja, melyben a sejtek a legérzékenyebbek a sugárzásra. A harmadik hatásmechanizmus-teória HeLa sejteken végzett in vitro vizsgálatokon alapszik. Úgy tűnik, a hidroxikarbamid a DNS-szintézis gátlásával gátolja a sugárterápiával károsított, de el nem pusztított sejtek normál reparációját, így csökkenti túlélési arányukat. Az RNS- és fehérjeszintézisben nincs változás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolás után emberek esetében gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből. A plazma csúcskoncentrációt a per os beadás után 1‑4 órával éri el. A dózist növelve, nem arányosan nagyobb plazma csúcskoncentrációt és plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet (AUC) figyeltek meg. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy az étkezés befolyásolja-e a hidroxikarbamid abszorpcióját.

Eloszlás

A hidroxikarbamid gyorsan és széleskörűen megoszlik a testben, a feltételezett megoszlási térfogata a teljes víztérhez hasonló. A plazma/ascites folyadékarány 2:1‑7,5:1 között változik. A hidroxikarbamid leukocytákban és erythrocytákban feldúsul, átjut a vér-agy gáton is.

Biotranszformáció

A per os dózis legalább 50%-a metabolikus utakon konvertálódik, de ezeket nem írták le pontosan. Az egyik út valószínűleg a telíthető májmetabolizmus. Egy másik, mellékes folyamatban egy bélbaktérium-eredetű ureáz a hidroxiureát acetohidroxaminsavvá bontja.

Elimináció

A hidroxikarbamid vesekiürülési sebességét embereknél nagy valószínűséggel elsőrendű kinetika jellemzi. Tumoros betegek esetében a veseelimináció a beadott dózis 30-55%-át tette ki.

Különleges betegcsoportok

Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a gyermek- és serdülőkor, az időskor, a nemek vagy rasszok különbséget okoznak a farmakokinetikai adatokban.

Vesekárosodás

Mivel az elimináció útja renális, vesebetegek esetében a dóziscsökkentés megfontolandó.

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre olyan speciális adatok, melyek útmutatást nyújtanának a májkárosodásban szenvedő betegek esetében történő dózismódosításhoz (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia

Akut toxikológiai vizsgálatokban a hidroxikarbamid orális LD₅₀ értéke egérnél 7330 mg/ttkg, patkányoknál 5780 mg/ttkg volt. Subakut és krónikus patkány toxicitási vizsgálatokban a legegyértelműbb patológiai eltérés a látszólag dózisfüggő enyhe-közepesen súlyos csontvelő-hypoplasia, tüdőpangás és tüdőinfiltrátumok voltak.

A legmagasabb dózisszinteknél (1260 mg/ttkg/nap 37 napig majd 2520 mg/ttkg/nap 40 napig) hereatrófia jelentkezett, miközben a spermatogenesis megszűnt. Számos állatnál májsejtkárosodást észleltek zsíros elfajulással. Kutyák esetében, az alacsonyabb dózisszinteket kivéve, általában enyhe-kifejezett csontvelő‑depresszió volt jellemző.

Magasabb dózisszinteknél (140‑420 mg vagy 140‑1260 mg/ttkg/hét hetente 3 vagy 7 napig 12 héten keresztül) növekedési retardációt, enyhén emelkedett vércukorszintet, máj- és lép‑hemosiderosist találtak. Reverzibilis spermatogenesis-gátlást is feljegyeztek. Majmoknál csontvelő-depressziót, a lép limfoid atrófiáját, valamint a vékony- és vastagbél epithelium degeneratív elváltozásait találták. Nagyobb, gyakran letális dózisoknál (400‑800 mg/ttkg/nap 7-15 napig) vérzés és pangás volt megfigyelhető a tüdőkben, agyban és a húgyútakban. A klinikumban használatosnál nagyobb dózissal kezelt néhány laboratóriumi állatfajban szívfrekvencia- és vérnyomásváltozást, orthostaticus hypotensiót, elektrokardiogram-változásokat, enyhe haemolysist és/vagy methemoglobinaemiát figyeltek meg.

Carcinogenesis, mutagenesis, fertilitáscsökkenés

A hidroxikarbamid karcinogén potenciáljának értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek, mint a Litalir potenciálisan mutagének lehetnek, és ezt a lehetőséget figyelembe kell venni mielőtt fogamzást tervező férfi- és nőbetegeken alkalmazzák.

Patkányok esetében a Litalir, nagy dózisokban adva, aspermatogenesist okozott. Kutyáknál magas dózisszinteknél a spermatogenesis reverzibilis leállását figyelték meg.

A hidroxikarbamid kétséget kizáróan genotoxikus és feltételezhetően több fajra nézve is karcinogén, ami a karcinogenitás kockázatával jár az emberre nézve is.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom:

magnézium-sztearát;

vízmentes citromsav;

vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát;

laktóz-monohidrát.

Kapszulatok:

indigókarmin (E132);

sárga vas-oxid (E172);

titán-dioxid (E171);

eritrozin (E 127);

zselatin;

fekete jelölő festék: OPACODE S-1 277002 [propilénglikol, fekete vas-oxid (E172), sellak].

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A kupakot mindig szorosan vissza kell zárni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 db kapszula, garanciazáras alumíniumkupakkal lezárt, III-as típusú, barna színű, pamut vattabetétet tartalmazó üvegbe töltve, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A tumorellenes készítmények kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó irányelveket kell figyelembe venni.

Ha a beteg a kapszula tartalmát vízbe öntve veszi be (lásd 4.2 pont), fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a gyógyszer méreg, amelyet óvatosan kell kezelni. Fel kell hívni a figyelmét, hogy a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára, a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be.

A Litalir-t nem szedőket nem szabad kitenni a készítménnyel való érintkezés miatti károsodásnak. Az érintkezés rizikójának csökkentése érdekében eldobható kesztyűt kell használni a Litalir kemény kapszulákkal vagy a Litalir kemény kapszulákat tartalmazó dobozzal való érintkezés esetén. Bárkinek, aki a Litalir-ral érintkezik, kezet kell mosnia az üveggel és a kapszulákkal való érintkezés előtt és után.

Ha a por kiszóródik, azonnal fel kell törölni egy eldobható nedves ronggyal, és az üres kapszulahéjjal együtt lezárt csomagolásban, például nylonzacskóban kell a szemétbe dobni.

A gyógyszer gyermekektől és háziállatoktól elzárva tartandó.

A bőrrel való érintkezés rizikójának minimalizálására mindig megfelelő védelmet nyújtó kesztyűt kell felvenni, amikor valaki a Litalir kemény kapszulákat tartalmazó üveggel foglalkozik. Ez magába foglalja a klinikai gyakorlat során, a gyógyszertárakban és raktárhelyiségekben, valamint az otthoni ápolási gyakorlat során a kicsomagolást és ellenőrzést is, a szállítást a létesítményen belül, valamint a dózis előkészítését és beadását.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-1878/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. május 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 3.