LIVIAL 2,5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Livial 2,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg tibolont tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 100 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos felületű, metszett élű, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „MK”, alatta „2”kódjelzéssel, másik oldalán „ORGANON*” kódjelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Több mint egy évvel a menopausa után lévő nők ösztrogénhiányból adódó tüneteinek kezelése.

• Az osteoporosis megelőzése olyan postmenopausában lévő nőknél, akiknél a jövőbeni csonttörés kockázata magas, és akik más osteoporosis megelőzésére elfogadott készítményt nem tolerálnak, vagy az ellenjavallt számukra.

Minden nő esetében a tibolon-kezelésre vonatkozó döntésnek az adott betegnél megállapított általános kockázatok értékelésén kell alapulnia, különösen 60 éves kor felett figyelembe kell venni a stroke kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A napi adag egy tabletta. Idős korban nincs szükség az adag módosítására. A tablettát kevés vízzel vagy más folyadékkal kell bevenni, lehetőleg minden nap ugyanabban az időben. Postmenopausalis tünetek kezelésének elindításakor vagy folytatásakor a legalacsonyabb hatásos dózist kell adni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont).

A Livial tablettával végzett kezelés mellett külön progesztogént nem szabad adni.

A Livial tablettával végzett kezelés elkezdése

A természetes menopausán átesett nőknek legalább 12 hónappal az utolsó természetes vérzésük után szabad csak elkezdeni a tabletta szedését. Sebészi menopausa esetén a kezelést azonnal el lehet kezdeni.

A hormonpótló kezelés (HRT) esetleges alkalmazásától függetlenül fellépő rendszertelen/szokatlan hüvelyi vérzés esetén a rosszindulatú daganat kizárása érdekében kivizsgálást kell végezni Livial tablettával végzett kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 pont).

Áttérés szekvenciális vagy folyamatos kombinált HRT-készítményről

Szekvenciális hormonpótló készítményről történő áttéréskor a progesztogén szakasz befejezése után kell elkezdeni a Livial-kezelést. Amennyiben folyamatos kombinált hormonpótló készítményről térnek át, akkor a kezelés bármikor elkezdhető.

Kihagyott tabletták

Az elmulasztott adagot, amint a beteg eszébe jut, pótolni kell, kivéve, ha már több mint 12 óra telt el. Az utóbbi esetben az elmulasztott adagot ki kell hagyni, és a szokásos időben kell bevenni a következő adagot. Az adag kihagyása növelheti az áttöréses és a pecsételő vérzés előfordulásának valószínűségét.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terhesség és szoptatás.

• Ismert, múltbeli vagy gyanított emlőrák – a tibolon egy placebokontrollos vizsgálat során növelte az emlőrák kockázatát.

• Ismert vagy gyanított ösztrogén-függő, rosszindulatú daganat (pl. endometriumrák).

• Tisztázatlan eredetű genitális vérzés.

• Kezeletlen endometrium hyperplasia.

• Korábbi vagy jelenlegi vénás thromboembólia (mélyvénás thrombosis, vagy tüdőembolia).

• Ismert véralvadási zavarok (pl. protein C-, protein S- vagy antithrombin-hiány, lásd 4.4 pont).

• Kórelőzményben szereplő bármilyen artériás thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus, stroke vagy TIA).

• Akut májbetegség vagy az anamnézisben szereplő májbetegség addig, amíg a májfunkciós tesztek eredményei nem térnek vissza a normális értékre.

• Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A postmenopausalis tünetek kezelésére csak akkor szabad a Livial adását elkezdeni, ha a tünetek kedvezőtlenül befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente gondosan mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat, és a Livial adását csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot.

A stroke, az emlőrák és intact uterusú nőknél az endometriumrák kockázatát minden nő esetében gondosan mérlegelni kell az egyéni kockázati tényezők fényében, figyelembe véve mindkét típusú karcinóma és a stroke gyakoriságát és jellemzőit, a kezelésre adott válasz, a morbiditás és a mortalitás tekintetében (lásd alább és 4.8 pont).

A korai menopausa HRT-vel vagy tibolonnal történő kezelésének kockázatára vonatkozólag a bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nők alacsonyabb abszolút kockázata miatt az előny-kockázat arány ezeknél a nőknél kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/utánkövetés

• HRT vagy tibolon elkezdése vagy újbóli beállítása előtt teljes családi és egyéni anamnézist kell felvenni. A (kismedencére és az emlőkre is kiterjedő) fizikális vizsgálatot ennek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések alapján kell végezni. A kezelés alatt rendszeres ellenőrzések végzése javasolt, egyénre szabott gyakorisággal és jelleggel. El kell magyarázni a nőknek, milyen jellegű emlőelváltozásokkal kell orvosukhoz vagy a nővérhez fordulniuk (lásd „Emlőrák” alább). A megfelelő képalkotó eszközökkel végzett, például mammográfiát is magába foglaló vizsgálatokat a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyén klinikai szükségletei szerint kell elvégezni.

Orvosi ellenőrzést igénylő állapotok

• Ha az alábbi állapotok bármelyike fennáll vagy korábban fennállt, és/vagy terhesség, vagy korábbi hormonkezelés alatt súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a Livial-kezelés alatt, különösen az alábbiak:

• leiomyoma (fibroidok a méhben) vagy endometriosis;

• thromboemboliás rendellenességek az anamnézisben vagy annak rizikófaktorai (lásd alább);

• ösztrogénfüggő tumorok rizikófaktorai (pl. elsőfokú vérrokon emlőrákja);

• hypertonia;

• májbetegségek (pl. májadenoma);

• diabetes mellitus az erek érintettségével vagy a nélkül;

• cholelithiasis;

• migrén vagy (súlyos) fejfájás;

• szisztémás lupus erythematosus;

• endometrium hyperplasia az anamnézisben (lásd alább);

• epilepsia;

• asthma;

• otosclerosis.

A kezelés azonnali megszakítását indokoló események:

A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha ellenjavallatot fedeznek fel, illetve az alábbi esetekben:

• sárgaság vagy a májfunkció romlása;

• a vérnyomás jelentős emelkedése;

• újonnan jelentkező, migrén jellegű fejfájás;

• terhesség.

Endometrium hyperplasia és méhrák

• A randomizált, kontrollos vizsgálatok adatai ellentmondásosak; mindazonáltal a megfigyeléses vizsgálatok egybehangzóan azt mutatták, hogy a szokásos klinikai gyakorlat során Liviallal kezelt nőknél nagyobb annak a kockázata, hogy méhrákot diagnosztizálnak náluk (szintén lásd 4.8 pont). Ezekben a vizsgálatokban a kockázat az alkalmazás időtartamával arányosan nőtt. Transvaginalis ultrahanggal mérve a tibolon növeli a méhfalvastagságot.

• A kezelés első hónapjaiban áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezhet (lásd 5.1 pont). A nőket figyelmeztetni kell arra, hogy minden 6 hónapon túl fennálló vagy később jelentkező, ill. a kezelés befejezését követően is fennálló áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezéséről számoljanak be. A beteget nőgyógyászati vizsgálatra kell küldeni, ennek valószínűleg része lesz a méhnyálkahártya-malignitás kizárására végzett endometrium-biopszia.

Emlőrák

• Epidemiológiai vizsgálatok, köztük a Million Women Study (MWS) metaanalízise az emlőrák kockázatának jelentős emelkedését mutatta 2,5 mg dózisú kezelés esetén. Ez a kockázat 3 éves kezelés után vált nyilvánvalóvá, és a gyógyszerszedés időtartamával emelkedett, lásd 4.8 pont. A kezelés leállítása után a többletkockázat idővel csökkenni fog, és a kiindulási állapothoz való visszatéréshez szükséges idő a hormonpótló kezelés korábbi alkalmazásának időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a kockázat fennmarad-e a tibolon leállítása után, de hasonló séma nem zárható ki.

A HRT, különösen az ösztrogén-progesztogén kombinált kezelés növeli a mammográfiai denzitást, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai észlelését.

Petefészekrák

• A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.

Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt (lásd: 4.8 pont).

A Million Women Study-ban igazolták, hogy a petefészekrák relatív kockázata a tibolon alkalmazása esetén hasonló a hormonpótló kezelés más típusainak alkalmazásával járó kockázathoz.

Vénás thromboembolia

• Az ösztrogén vagy ösztrogén-progesztogén HRT-t a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia relatív kockázatának 1,3-3-szoros emelkedésével hozzák kapcsolatba. Egy ilyen esemény bekövetkezésének nagyobb esélye van a HRT első évében, mint később (lásd 4.8 pont). Egy epidemiológiai vizsgálatban, az Egyesült Királyság adatbázisának használatával, a VTE tibolonnal összefüggő kockázata alacsonyabb volt, mint a hagyományos HRT-vel összefüggő kockázata, de a nők csak kis része volt jelenleg is tibolon-használó és a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki a nem használókhoz képest.

• Azoknál a betegeknél, akiknek ismert thrombophiliájuk van, fokozott a VTE kockázata és a HRT vagy a tibolon növelheti ezt a kockázatot, ezért a HRT ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

• A VTE általánosan elfogadott rizikófaktorai közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, idősebb kor, nagy műtét, elhúzódó immobilizáció, obesitas (testtömegindex > 30 kg/m²⁾, terhesség/szülést követő időszak, szisztémás lupus erythematosus (SLE) és rák. Nincs konszenzus a visszeres vénák lehetséges szerepéről VTE-ben. Ahogy minden posztoperatív beteg esetén, ebben az esetben is figyelmet kell fordítani a műtétet követő VTE megelőzésére tett intézkedésekre. Ha az elektív műtétet követően elhúzódó immobilizáció várható, a HRT vagy tibolon 4-6 héttel korábbi, átmeneti leállítása ajánlott. A beteg teljes mobilizálása előtt nem szabad a kezelést újraindítani.

• Azoknál a nőknél, akiknek nincs VTE az anamnézisében, de elsőfokú rokonuk kórelőzményében fiatalkori thrombosis van, ajánlható a szűrés, annak korlátaira vonatkozó gondos tanácsadás után (a thrombophiliák csak egy része kerül azonosításra szűréssel). Ha az azonosított thrombophilia különbözik a családtagoknál előfordulókétól vagy, ha a hiba „súlyos” (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy a hibák kombinációja) a HRT vagy a tibolon ellenjavallt.

• Azoknál a nőknél, akik már antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a HRT vagy tibolon alkalmazásának előny-kockázat arányát.

• Ha a VTE a kezelés megkezdése után jelentkezik, a gyógyszer adását abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba orvosukkal, ha esetleges thromboemboliás tünetet (pl. a láb fájdalmas megdagadását, hirtelen mellkasi fájdalmat, nehézlégzést) észlelnek.

Szívkoszorúér–betegség (coronary artery disease; CAD)

• Randomizált, kontrollos vizsgálatok alapján nincs bizonyíték a szívinfarktus elleni védelemre kombinált ösztrogén-progesztogén vagy csak ösztrogén HRT-t kapott, meglévő szívkoszorúér-betegségben szenvedő vagy a nélküli nők esetében. Egy GPRD-t használó epidemiológiai vizsgálatban nem találtak bizonyítékot a szívinfarktus elleni védelemre tibolont kapott postmenopausalis nőknél.

Ischaemiás stroke

 A tibolon, a kezelés első évétől kezdve emeli az ischaemiás stroke kockázatát (lásd 4.8 pont). A stroke kockázata kezelés nélkül is erősen életkorfüggő, ezért a tibolon hatása is nagyobb az életkor előrehaladtával.

Egyéb állapotok

• Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

• A Livial tabletta fogamzásgátlóként nem alkalmazható.

• A Livial tablettával végzett kezelés a HDL-koleszterin szintjének kifejezett, dózisfüggő csökkenését eredményezi (2 évig tartó kezelés után az 1,25 mg-os adag 16,7%‑os, a 2,5 mg‑os adag 21,8%‑os csökkenést okozott). Az összes triglicerid és a lipoprotein(a) szintjét is csökkentette. Az össz-koleszterin és a VLDL-koleszterin csökkenése nem volt dózisfüggő. Az LDL-koleszterin szintje változatlan maradt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége még nem ismert.

• Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szívműködés zavara, illetve vesekárosodás esetén a betegeket gondosan ellenőrizni kell.

• Azokat a nőket, akiknek a kórtörténetében hypertriglyceridaemia szerepel, az ösztrogénpótlás vagy a HRT során gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert leírtak néhány esetet, amikor az ilyen betegek plazma-trigliceridszintje jelentősen megnőtt és pancreatitis alakult ki.

• A Livial-kezelés a tiroidkötő fehérje (TBG) és a teljes T4-szint nagyon csekély mértékű csökkenését eredményezi. A teljes T3-szint változatlan marad. A Livial csökkenti a nemihormonkötő fehérje (SHBG) szintjét, a kortikoidkötő globulin (CBG) és a keringő kortizol szintje változatlan.

• HRT alkalmazása nem javítja a kognitív funkciót. Van néhány arra utaló bizonyíték, hogy a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogén-HRT alkalmazását 65 éves koruk után elkezdő nők esetleges demenciájának kockázata emelkedett.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a Livial növelheti a vérben a fibrinolitikus aktivitást, fokozhatja a véralvadásgátlók hatását. Ezt a hatást kimutatták a warfarin esetében. Ezért a Livial és az antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén kellő körültekintésre van szükség, különösen a Livial tablettával végzett egyidejű kezelés elkezdésekor vagy abbahagyásakor. Ha szükséges, akkor a warfarin adagját be kell állítani.

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a tibolon farmakokinetikai interakcióira vonatkozólag. Egy in vivo vizsgálat azt mutatta, hogy tibolon egyidejű adása mérsékelten befolyásolta a midazolam farmakokinetikáját, ami a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. Ennek alapján más CYP3A4‑szubsztrátokkal is várhatók interakciók.

A CYP3A4‑indukáló vegyületek, mint például a barbiturátok, karbamazepin, hidantoinok és a rifampicin fokozhatja a tibolon metabolizmusát és ezáltal befolyásolhatja a terápiás hatását.

A közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztogének metabolizmusát indukálhatják a CYP3A4 útján. Klinikailag az ösztrogének és a progesztogének fokozott metabolizmusa csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Livial tabletta alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha a Livial tablettával végzett kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A tibolonnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukcióra kifejtett toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Livial tabletta szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Livial tabletta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Ez a szakasz azokat a nem kívánt hatásokat ismerteti, amelyeket a Livial terápiás adagjával (1,25 vagy 2,5 mg) kezelt 4079 nő és 3476, placeboval kezelt nő esetében jegyeztek fel, 21 placebokontrollos vizsgálat során (a LIFT study-t is beleértve). Ezekben a vizsgálatokban a kezelés időtartama 2 hónaptól 4,5 évig terjedt. Az 1. táblázat azokat a nemkívánatos hatásokat tünteti fel, melyek szignifikánsan többször jelentkeztek a Liviallal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

1. táblázat A Livial tabletta nemkívánatos hatásai

Szervrendszer	Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Oedema**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Alhasi fájdalom	Hasi diszkomfort**
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Rendellenes szőrnövekedés	Acne	Pruritus**
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Hüvelyi folyás Endometrium hypertrophia Postmenopausalis vérzés Emlőérzékenység Nemi szervek viszketése Hüvelyi candidiasis Hüvelyi vérzés Medencei fájdalom Méhnyak dysplasia Genitális folyás Vulvovaginitis	Emlődiszkomfort Gombás fertőzés Hüvelyi mycosis Mellbimbófájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg-gyarapodás Abnormális méhnyakkenet*

*Többségében jóindulatú elváltozások. A méhnyak kóros szövettani elváltozása (cervix carcinoma) nem emelkedett a Livial esetében a placebóhoz viszonyítva.

**Ezek a mellékhatások a forgalomba hozatalt követő adatgyűjtés során lettek azonosítva. A gyakorisági kategóriába történő besorolás releváns klinikai vizsgálatok alapján történt.

A gyakorlatban ezek mellett a következő mellékhatásokról számoltak be: szédülés, kiütések, seborrhoeás dermatitis, fejfájás, migrén, látási zavarok (beleértve a homályos látást), depresszió, musculosceletalis rendszerre gyakorolt hatások, olyan, mint az arthralgia, vagy myalgia, és a májfunkciós paraméterek megváltozása.

Az emlőrák kockázata

• A diagnosztizált emlőrák kockázatának legfeljebb 2-szeres növekedését jelentették több mint öt éven át kombinált ösztrogén-progesztogén kezelésben részesülő nőknél.

• A fokozott kockázat alacsonyabb a csak ösztrogén- és tibolon‑kezelést alkalmazóknál, mint ami az ösztrogén‑progesztogén kombinációt alkalmazóknál.

• A kockázat szintje függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4 pont).

• Az eredményeket a legnagyobb epidemiológiai vizsgálat (MWS) mutatja be.

2. táblázat Million Women Study – A becsült további emlőrákkockázat 5 év alkalmazás után

Korosztály (évek)	További esetek 1000, HRT-t soha nem alkalmazóra vonatkoztatva, 5 év alatt	Kockázati arány és 95%-os konfidenciaintervallum (CI)#	További esetek 1000, 5 éven túl HRT-t alkalmazóra vonatkoztatva (95%-os CI)
Csak ösztrogén HRT
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombinált ösztrogén-progesztogén
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
Tibolon
50-65	9-12	1,3	3 (0-6)
#Teljes kockázati arány. A kockázati arány nem állandó, hanem növekszik az alkalmazás időtartamának növekedésével.

Endometriumrák-kockázat

Az endometriumrák kockázata 1000, HRT-t vagy tibolont nem alkalmazó, uterussal rendelkező nőre vonatkoztatva hozzávetőleg 5.

A legmagasabb endometriumrák-kockázatot egy olyan randomizált placebokontrollos vizsgálat mutatta ki (LIFT vizsgálat, átlagos életkor 68 év), amelyben olyan nők vettek részt, akiknél a vizsgálat kezdetekor nem szűrték a méhnyálkahártya-elváltozásokat (ami a klinikai gyakorlatnak megfelel). Ebben a vizsgálatban 2,9 év után a placebocsoportban (n = 1773) egyetlen esetben sem diagnosztizáltak endometriumrákot, összehasonlítva a Livial-csoportban bekövetkező 4 endometriumrákos esettel (n = 1746). Ez a jelen vizsgálat során, egy éven át Livialt szedő 1000 nőre vonatkoztatva, 0,8 további endometriumrákos esetnek felel meg (lásd 4.4 pont).

Ischaemiás stroke kockázata

• Az ischaemiás stroke kockázata nem függ a kortól vagy az alkalmazás időtartamától, de mivel a kiindulási kockázat erősen életkorfüggő, az ischaemiás stroke teljes kockázata HRT-t vagy tibolont alkalmazó nőknél az életkorral növekedni fog, lásd 4.4 pont.

• Egy 2,9 évig tartó randomizált, kontrollos vizsgálat becslése szerint 1,25 mg Livialt szedő nők esetén (átlagos életkoruk 68 év) a stroke kockázata 2,2-szeresére nő (28/2249) a placebóval összehasonlítva (13/2257). A stroke az esetek többségében (80%) ischaemiás volt.

• A stroke kockázata erősen életkorfüggő. Ezért a nem kezelt nőknél az 5 éves alapincidencia becsült értéke az 50 – 59 éves nők korosztályában 3 ezrelék, a 60 – 69 éves nők korosztályában 11 ezrelék.

• Azon nők esetében, akik a Livialt 5 évig alkalmazzák, a további esetek száma az 50 – 59 éves korosztályban várhatóan 4 ezrelék, a 60 – 69 éves korosztályban 13 ezrelék.

Az ösztrogén-, valamint az ösztrogén-progesztogén kezelés kapcsán egyéb szövődményekről is beszámoltak:

Petefészekrák

• Az ösztrogén-monoterápia vagy a kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95%-os CI 1,31–1,56). Az 50‑54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000‑ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50–54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez.

A Million Women Study‑ban a tibolon 5 éves alkalmazása 2500 kezelt nőre számítva 1 új esetet eredményezett (lásd: 4.4 pont).

• A HRT a vénás thromboembolia (VTE), pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia kialakulása kockázatának 1,3-3-szoros növekedésével hozható összefüggésbe. Egy ilyen esemény bekövetkezése valószínűbb a HRT-alkalmazás első évében (lásd 4.4 pont).

A WHI-vizsgálat eredményeinek bemutatása:

3. táblázat WHI-vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás után

Korosztály (évek)	Előfordulás/1000 nő a placebocsoportban, 5 év alatt	Kockázati arány és 95%-os CI	További esetek1000 HRT-t alkalmazóra vonatkoztatva
csak ösztrogén per os*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
per os kombinált ösztrogén-progesztogén
50-59	4	2,3 (1,2‑4,3)	5 (1-13)

4 *Vizsgálat méh nélküli nőknél

• A koszorúér-betegség kockázata 60 év feletti kombinált ösztrogén-progesztogén HRT-t alkalmazóknál kissé emelkedett. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a myocardialis infarctus kockázata tibolonnal eltér más HRT alkalmazásának kockázatától.

• Epehólyag-betegség;

• A bőr és a bőr alatti szövet betegségei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura;

• Feltételezett dementia 65 év felett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Állatokban a tibolon akut toxicitása igen alacsony. Ezért toxikus tünetek megjelenése még több tabletta egyszerre történt beszedésekor sem várható. Heveny túladagolás esetén hányinger, hányás, és nők esetében hüvelyi vérzés fordulhat elő. Nincs ismert specifikus antidotum. Szükség esetén tüneti kezelést lehet alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, egyéb ösztrogének; ATC-kód: G03CX01

Szájon át történő alkalmazás után a tibolon gyorsan metabolizálódik három vegyületté, amelyek mind hozzájárulnak a Livial farmakodinámiás profiljához. A metabolitok közül kettőnek (3--OH-tibolon és 3--OH-tibolon) ösztrogénaktivitása van, míg a harmadik metabolit (a tibolon Δ4-izomerje) progesztogén és androgén hatású.

A Livial pótolja a postmenopausalis nők hiányzó ösztrogéntermelését, csökkenti a menopausalis tüneteket. A Livial megelőzi a menopausa vagy ovariectomia utáni csontvesztést.

A Livialra vonatkozó klinikai vizsgálati információk:

• Az ösztrogénhiányos tünetek megszüntetése

 A menopausalis tünetek megszűnése általában a kezelés első néhány hetében következik be.

• Az endometriumra és a vérzési mintázatra kifejtett hatások

• Beszámoltak Liviallal kezelt betegeknél endometrium hyperplasiáról és endometriumrákról (lásd 4.4 és 4.8 pont).

• Amenorrhoea-ról számoltak be a 12 hónapos, 2,5 mg-os Livial-kezelésben részesülő nők 88%‑ánál. Áttöréses vérzést és/vagy pecsételő vérzést a kezelés első 3 hónapjában a nők 32,6%‑nál, 10-12 hónap alkalmazás után a nők 11,6%‑nál jelentettek.

• Osteoporosis-prevenció

• Az ösztrogénhiány a menopausában fokozott csontátépüléssel jár és csontvesztéshez vezet. Ennek megelőzése csak addig hatékony, amíg a kezelés folyik. A HRT megszakítása után a csonttömeg csökkenése a nem kezeltekéhez hasonló ütemű.

• A LIFT-vizsgálatban a Livial a placebóhoz képest csökkentette a csigolyatörés gyakoriságát a nőknél (átlag 68 év) a kezelés 3 éve alatt. (ITT: a Livial placebóhoz viszonyított esélyhányadosa 0,57; 95%-os Cl {0,42, 0,78})

• Két éves, 2,5 mg-os Livial‑kezelés után a gerinc lumbális szakaszán mért csont‑ásványianyagsűrűség (BMD) 2,6+/-3,8% volt. Azon nők aránya, akiknél a kezelés alatt a lumbális régióra vonatkozó BMD-érték nem változott vagy nőtt, 76% volt. Egy második vizsgálat is megerősítette ezeket az eredményeket.

• A 2,5 mg Livialnak a csípő BMD-értékére is volt hatása. Egy vizsgálatban két év után a combnyakban 0,7+/-3,9%, a teljes csípőben 1,7+/-3,0% volt a növekedés. Azon nők aránya, akiknél a kezelés alatt a csípőtájékra vonatkozó BMD-érték nem változott vagy nőtt, 72,5% volt. Egy második vizsgálatban két év után a combnyakban 1,3+/-5,1%, a teljes csípőben 2,9+/-3,4% volt a növekedés. Azon nők aránya, akiknél a kezelés alatt a lumbalis régióra vonatkozó BMD-érték nem változott vagy nőtt, 84,7% volt.

• Az emlőkre kifejtett hatások

• A klinikai vizsgálatokban a Liviallal kezeltek mammográfiás denzitása nem emelkedett a placebóhoz viszonyítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szájon át történő alkalmazás után a tibolon gyorsan és nagymértékben felszívódik. A gyors metabolizálódás következtében a tibolon plazmaszintje igen alacsony. A Δ4-izomer plazmaszintje szintén igen alacsony. Ezért néhány farmakokinetikai paramétert nem is lehetett megmérni. A 3--OH- és a 3--OH-metabolitok csúcsplazmaszintje magasabb, de akkumulálódás nem következik be.

4. táblázat Livial (2,5 mg-os) tabletta farmakokinetikai paraméterei

	tibolon		3α-OH-metabolit		3β-OH-metabolit		Δ4-izomer
	EA	TA	EA	TA	EA	TA	EA	TA
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cátlag	--	--	--	1,88	--	--	--	--
Tmax (óra)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (óra)	--	--	5,78	7,71	5,87	--	--	--
Cmin (ng/ml)	--	--	--	0,23	--	--	--	--
AUC0-24 (ng/ml·óra)	--	--	53,23	44,73	16,23	9,20	--	--

EA = egyszeri adag; TA = többszöri adag

A tibolon kiválasztódása főleg konjugált (leginkább szulfatált) metabolitok formájában történik.

Az alkalmazott vegyület egy része a vizeletben választódik ki, de a nagy része a széklettel távozik.

A táplálékfogyasztásnak nincs jelentős hatása a felszívódás mértékére.

A tibolonnak és metabolitjainak farmakokinetikai paraméterei függetlennek bizonyultak a veseműködéstől.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletekben a tibolon a hormonális tulajdonságai következtében csökkenti a termékenységet és embriotoxikus. Egerek és patkányok esetében a tibolon nem volt teratogén. Házinyulak esetében a vetélést okozóhoz közeli adagokban teratogén hatású volt (lásd 4.6 pont). In vivo körülmények között a tibolon nem genotoxikus. Bár egyes patkány-, és egértörzseknél karcinogén hatást láttak (patkányoknál májtumort, egértörzseknél hólyagtumort), ennek klinikai jelentősége tisztázatlan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Aszkorbil-palmitát, magnézium-sztearát, burgonyakeményítő, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db vagy 3 × 28 db tabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Organon Hungary Kft.

1082 Budapest,

Futó utca 37-45.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20953/01 (1×28 db)

OGYI-T-20953/02 (3×28 db)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. június 02.