LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 100 mg/25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg filmtabletta

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-káliumot, ami egyenértékű 45,76 mg lozartánnal és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-káliumot, ami egyenértékű 91,52 mg lozartánnal és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

	50 mg/12,5 mg	100 mg/25 mg
Laktóz (mg/tabletta)	59,98 mg	119,95 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg filmtabletta: sárga, ovális, mindkét oldalán mérsékelten domború felületű filmtabletta, egyik oldalán felező bemetszéssel. A tabletta mérete 6 mm x 12 mm (ovális alakú), vastagsága 3,8 – 4,7 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg filmtabletta: sárga, ovális, mindkét oldalán mérsékelten domború felületű filmtabletta, a tabletta mérete: 8 mm x 15 mm (ovális alakú), vastagság: 5,1 – 6,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka olyan betegek esszenciális hypertoniájának kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Hypertonia

A lozartán és a hidroklorotiazid (HCT) nem használhatóak kezdő terápiaként, hanem olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.

Ajánlott a dózistitrálás a különálló összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid).

Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról közvetlenül a kombinált készítményre történő átállítás is megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kielégítően kontrollált.

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka szokásos fenntartó adagja egy Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg (50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid) filmtabletta naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg filmtablettára, az adag megemelhető napi egy tabletta Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg (100 mg lozartán/25 mg hidroklorotiazid) filmtablettára. A maximális adag napi egy tabletta Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg filmtabletta.

Az antihipertenzív hatás általában a kezelés megkezdését követő három‑négy héten belül alakul ki.

Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél

Nem szükséges kezdeti dózismódosítás a közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (azaz kreatinin–clearance 30‑50 ml/perc). A lozartán és a hidroklorotiazid tabletta nem ajánlott hemodializált betegek részére. A lozartán/HCT tablettákat tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) használni (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél

A volumen- és/vagy nátriumhiányt korrigálni kell a lozartán/HCT tabletták alkalmazása előtt.

Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A lozartán/HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Idősek

Időskorú betegeknél általában nem szükséges a dózismódosítás.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) nincsen tapasztalat. Ennek megfelelően a lozartán/HCT nem adható gyermekeknek és serdülőknek.

Az alkalmazás módja

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka alkalmazható más vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka filmtablettát egy pohár vízzel kell lenyelni.

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, szulfonamid-származékokkal (pl. hidroklorotiaziddal) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terápia-rezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia.

• Súlyos májkárosodás; cholestasis és biliaris obstruktív megbetegedés.

• Refrakter hyponatraemia.

• Tüneteket okozó hyperuricaemia/köszvény.

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos vesekárosodás (azaz kreatinin‑clearance <30 ml/perc).

• Anuria.

• A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lozartán

Angiooedema

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, az ajkak, a torok és/vagy a nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Hypotonia és intravascularis volumenhiány

Egyes betegeknél, akik erőteljes vízhajtó terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban és/vagy nátriumhiányban szenvednek, tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első adag bevétele után. Ezeket az állapotokat rendezni kell a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka filmtabletta alkalmazása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Az elektrolit‑egyensúly zavara

Az elektrolit‑egyensúly zavara gyakori cukorbetegséggel társult vagy anélkül fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és ez az állapot kezelésre szorul. Így a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin‑clearance értékeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani; különösen azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek, és akik kreatinin‑clearance értéke 30‑50 ml/perc közé esik.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása lozartán/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján, amelyek szignifikánsan megnövekedett lozartán plazmakoncentrációt jeleztek májcirrhosisban szenvedő betegeknél, a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében enyhe-közepes májkárosodás szerepel. Nincs terápiás tapasztalat olyan betegekkel, akik súlyos májkárosodásban szenvednek. Ennek megfelelően a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegeknél).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület vagy az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria‑szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.

Primer hyperaldosteronismus

A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka filmtabletta alkalmazása nem ajánlott.

Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség

Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke‑hoz vezethet.

Szívelégtelenség

A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.

Aorta és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a lozartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a lozartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Etnikai különbségek

Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik, hogy a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkenését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint.

Terhesség

ATII receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Hidroklorotiazid

Hypotonia és a só-/vízháztartás egyensúlyzavara

Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a só‑/vízháztartás‑egyensúlyzavar klinikai jeleinek (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) észlelése érdekében, amely tünet egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolitszintjét megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilúciós hyponatraemia fordulhat elő oedemás betegeknél meleg időjárás esetén.

Metabolikus és endokrin hatások

A tiazid‑kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). A tiazid‑terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat.

A tiazidok csökkenthetik a vese kalcium-exkrécióját, valamint a szérum kalcium átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni.

A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával.

A tiazid kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav mennyiségét, a hidroklorotiaziddal kombinált lozartán mérsékli a diuretikum‑indukálta hyperuricaemia kialakulását.

Májkárosodás

A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepatikus cholestasist okozhatnak, és a só-/vízháztartás egyensúlyában történő kisebb változások májkómát idézhetnek elő.

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Egyéb

Tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórtörténetben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, illetve akkor is, ha korábban nem szenvedtek ezekben a betegségekben. Tiazidok alkalmazásakor beszámoltak szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaukóma

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen jelentkező látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaukóma maradandó látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaukóma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető (lásd 6.1 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lozartán

Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintjét. E kölcsönhatások klinikai konzekvenciáit nem értékelték.

Az angiotenzin‑II‑t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.

A nátrium kiválasztódását befolyásoló egyéb készítményekhez hasonlóan, a lítium kiválasztódása csökkenhet. Ezért a lítiumsók angiotenzin‑II receptor antagonistával történő együttes alkalmazásakor a szérum lítiumszintek gondos monitorozására van szükség.

Angiotenzin‑II‑antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok, azaz szelektív COX‑2‑gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav) vagy nem szelektív NSAID‑ok együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin‑II‑antagonisták vagy diuretikumok és NSAID‑ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.

Egyes csökkent vesefunkciójú betegeknél, akiket nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel, köztük szelektív ciklooxigenáz‑2 gátlókkal kezelnek, az angiotenzin‑II receptor antagonisták egyidejű alkalmazása tovább ronthatja a vesefunkciót. Ez a hatás általában reverzibilis.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb, hypotoniát előidéző hatóanyagok, mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezekkel a – fő- vagy mellékhatásként a vérnyomás csökkentését kifejtő – gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát.

A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán/hidroklorotiazid tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását.

Hidroklorotiazid

Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid diuretikumok és a következő gyógyszerek között gyógyszerkölcsönhatás léphet fel:

Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok

Potencírozhatják az orthostaticus hypotoniát.

Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin)

A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóz-toleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózismódosítása. A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott tejsavas acidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó.

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

Additív hatás.

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták

Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot, és 85, illetve 43%‑kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából.

Kortikoszteroidok, ACTH

Fokozódik az elektrolit-, különösen a káliumvesztés.

Presszoraminok (pl.: adrenalin)

A presszoraminok hatása valószínűleg csökken, a csökkenés mértéke azonban nem olyan jelentős, hogy kizárná alkalmazásukat.

Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)

Az izomrelaxáns hatása fokozódhat.

Lítium

A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance‑ét, és jelentősen növelik a lítium‑toxicitás veszélyét. Egyidejű adásuk nem javasolt.

Köszvény kezelésére adott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysav‑szintet. Szükségessé válhat a probenecid vagy szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási arányát.

Antikolinerg szerek (pl.: atropin, biperiden)

A gasztrointesztinális motilitás és a gyomor‑kiürülés mértékének csökkenése által a tiazid típusú diuretikumok biohasznosíthatósága növekszik.

Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renális kiválasztódását, és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait.

Szalicilátok

Magas dózisú szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását.

Metildopa

Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemoliticus anaemiát jelentettek.

Ciklosporin

A ciklosporinnal történő együttes alkalmazás növelheti a hyperuricaemia és a köszvény‑típusú komplikációk kockázatát.

Digitálisz glikozidok

A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnaesemia elősegítheti a digitálisz kiváltotta arrhythmiák felléptét.

Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint eltérései befolyásolják

A szérum kálium időnkénti monitorozása és EKG‑vizsgálat javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid kombinációját együttesen alkalmazzák a szérum kálium‑zavarok által befolyásolt gyógyszerekkel (pl.: digitálisz glikozid és antiarrhythmiás szerek) és a következő, torsades de pointes‑t (kamrai tachycardia) előidéző gyógyszerekkel (ideértve néhány antiarrhythmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes‑ra (kamrai tachycardia) hajlamosító tényező:

• Ia osztályú antiarrhythmiás szerek (pl.: kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).

• III osztályú antiarrhythmiás szerek (pl.: amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid).

• Egyes antipszichotikumok (pl.: tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Egyéb készítmények (pl.: bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, iv. vinkamin).

Kalciumsók

A tiazid‑diuretikumok a csökkent kiválasztódás miatt növelhetik a szérum kalciumszintet. Ha kalcium‑kiegészítők felírására van szükség, a szérum kalciumszintet monitorozni kell és a kalcium dózisát ennek megfelelően kell beállítani.

A gyógyszerek és a laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai

A kalcium-metabolizmusra kifejtett hatásuk miatt a tiazidok megzavarhatják a mellékpajzsmirigy-funkciós vizsgálatok eredményeit (lásd. 4.4 pont).

Karbamazepin

A tüneti hyponatraemia kockázata. Klinikai és biológiai monitorozás szükséges.

Jódtartalmú kontrasztanyag

Diuretikum‑indukálta dehidráció esetén megnő az akut veseelégtelenség kockázata, főként a jódkészítmény magas dózisai mellett.

A betegeket a jód alkalmazása előtt rehidrálni kell.

Amfotericin B (parenterális), kortikoszteroidok, ACTH, bélfalizgató hatású hashajtók vagy (az édesgyökérben található) glicirrizin

A hidroklorotiazid felerősítheti az elektrolit‑egyensúly megbomlását, főként a hypokalaemiát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Angiotenzin-II receptor antagonisták

Az ATII receptor antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII receptor antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII receptor antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII receptor antagonista szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

ATII receptor antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak.

A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazma térfogat és a placenta hypoperfúziója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül.

A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essentiális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Szoptatás

Angiotenzin-II receptor antagonisták:

Mivel nem áll rendelkezésre adat a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka szoptatás alatti alkalmazását illetően, a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka adása nem ajánlott, illetve egy bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező alternatív kezelés javallt a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén.

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok intenzív diuretikus hatásuk miatt a tejtermelés gátlását okozhatják. A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka-t, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén vagy ha dózisemelés történik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi nemkívánatos hatások – ahol lehetséges – szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva:

• Nagyon gyakori: ≥ 1/10

• Gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10

• Nem gyakori: ≥ 1/1000 – ≤ 1/100

• Ritka: ≥ 1/10 000 – ≤ 1/1000

• Nagyon ritka: ≤ 1/10 000

• Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A lozartán-káliumsó és hidroklorotiazid kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak az erre a kombinációra jellemző nemkívánatos hatásokat. A nemkívánatos események a lozartán-káliumsó és/vagy hidroklorotiazid alkalmazása mellett már megfigyelt nemkívánatos hatásokra korlátozódtak.

Az esszenciális hypertonia kontrollált klinikai vizsgálatai során a szédülés volt az egyetlen, hatóanyaggal összefüggésben jelentett nemkívánatos hatás, amelyet a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt betegek több mint 1%‑ában tapasztaltak, és amelynek előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint a placebo esetében.

Ezen hatások mellett a következő mellékhatásokat jelentették a termék piaci bevezetését követően:

Szervrendszeri kategória	Mellékhatás	Gyakoriság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis	ritka
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Hyperkalaemia, emelkedett GPT (ALAT)-szint	ritka

A mellékhatások, melyeket a két hatóanyag valamelyikének alkalmazása mellett figyeltek meg, és amelyek a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka alkalmazása mellett potenciálisan felléphetnek, a következők:

Lozartán

Szervrendszeri kategória	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	anaemia, Henoch‑Schönlein purpura, ecchymosis, haemolysis	nem gyakori
thrombocytopenia	nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, másodfokú AV‑blokk, cerebrovascularis esemény, myocardialis infarctus, palpitatio, arrhythmiák (pitvarfibrillatio, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio)	nem gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	vertigo, tinnitus	nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	homályos látás, a szemek égető/viszkető érzése, kötőhártya-gyulladás, látásélesség‑csökkenés	nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, dyspepsia	gyakori
székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulentia, gastritis, hányás, obstipatio	nem gyakori
intestinalis angiooedema	ritka
pancreatitis	nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyengeség, fáradtság, mellkasi fájdalom	gyakori
arc-oedema, oedema, láz	nem gyakori
influenzaszerű tünetek, rossz közérzet	nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	májfunkciós rendellenességek	nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység: anaphylaxiás reakciók, angiooedema, beleértve a gége és a glottis duzzanatát, melyek légúti obstrukciót okoznak és/vagy arc-, ajkak- garat- és/vagy nyelvduzzanat; néhány ilyen betegnél korábban angiooedemát jelentettek más gyógyszerekkel - többek között ACE-gátlókkal - történő együttes szedés esetén	ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	anorexia, köszvény	nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	izomgörcs, hátfájás, lábfájdalom, myalgia	gyakori
karfájdalom, ízületi duzzanat, térdfájdalom, izom- és csontfájdalom, vállfájdalom, ízületi merevség, arthralgia, arthritis, coxalgia, fibromyalgia, izomgyengeség	nem gyakori
rhabdomyolysis	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés	gyakori
idegesség, paraesthesia, perifériás neuropathia, tremor, migrén, ájulás	nem gyakori
dysgeusia	nem ismert
Pszichiátriai kórképek	insomnia	gyakori
szorongás, szorongásos rendellenesség, pánikzavar, zavarodottság, depresszió, rendellenes álmok, alvászavar, aluszékonyság, memóriazavarok	nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	vesekárosodás, veseelégtelenség	gyakori
nocturia, gyakori vizelés, húgyúti fertőzések	nem gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	csökkent libidó, erectilis dysfunctio/impotencia	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	köhögés, felső légúti fertőzés, orrdugulás, arcüreggyulladás, orr‑melléküreg rendellenesség	gyakori
pharyngealis discomfort, pharyngitis, laryngitis, dyspnoea, bronchitis, epistaxis, rhinitis, légúti congestio	nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	alopecia, dermatitis, bőrszárazság, erythema, kipirulás, fényérzékenység, pruritus, kiütés, csalánkiütés, izzadás	nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	vasculitis	nem gyakori
dózisfüggő ortosztatikus hatások	nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	hyperkalaemia, a hematokrit és hemoglobin enyhe csökkenése, hypoglycaemia	gyakori
enyhe urea és szérum kreatininszint növekedés	nem gyakori
májenzimek és bilirubinszint növekedése	nagyon ritka
hyponatraemia	nem ismert

Hidroklorotiazid

Szervrendszeri kategória	Mellékhatás	Gyakoriság
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)1	nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemoliticus anaemia, leukopenia, purpura, thrombocytopenia	nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	anaphylaxiás reakció	ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	anorexia, hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemia	nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	insomnia	nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	átmeneti homályos látás, xanthopsia	nem gyakori
akut myopia	nem ismert
akut zárt zugú glaucoma	nem ismert
choroidealis effusio	nem ismert
Érbetegségek és tünetek	necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis)	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	respiratoricus distress, beleértve a pneumonitist és tüdőoedemát	nem gyakori
Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)	nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nyálmirigy-gyulladás, görcsök, gyomor‑irritáció, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés	nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	sárgaság (intrahepaticus cholestaticus icterus), pancreatitis	nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	fényérzékenység, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis	nem gyakori
cutan lupus erythematosus	nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	izomgörcsök	nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	glycosuria, interstitialis nephritis, renalis dysfunctio, veseelégtelenség	nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, szédülés	nem gyakori

¹Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka-terápiát abba kell hagyni, és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. A javasolt eljárások többek között: hányás indukálása, ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, valamint a dehidráció, az elektrolitzavarok, a coma hepaticum, ill. a hypotonia kezelése az ismert módszerekkel.

Lozartán

Humán túladagolást illetően kevés adat áll rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotonia és tachycardia; a bradycardia paraszimpatikus (vagus) stimuláció következményeként jelenhet meg. Amennyiben tünetekkel járó hypotonia lépne fel, szupportív kezelést kell alkalmazni.

Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

Hidroklorotiazid

A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolitdepléció (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, melyek az excesszív diuresis következményei. Ha egyidejűleg digitáliszt is kap a beteg, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat.

Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin‑II receptor antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09DA01.

Lozartán/hidroklorotiazid

Kimutatták, hogy a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka összetevőinek vérnyomáscsökkentő hatása additív, és így nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek külön-külön alkalmazva. Feltételezik, hogy ez a hatás a két összetevő egymást kiegészítő hatásának tulajdonítható. Ezen kívül, diuretikus hatása következtében a hidroklorotiazid fokozza a plazmarenin-aktivitást és az aldoszteron-elválasztást, csökkenti a szérum kálium koncentrációját, növeli a plazma angiotenzin‑II szintjét. A lozartán gátolja az angiotenzin‑II minden élettanilag fontos hatását, valamint az aldoszteron gátlása révén mérsékelheti a diuretikum okozta káliumvesztést.

A lozartánról kimutatták, hogy átmenetileg, kismértékben fokozza a húgysavürítést.

A hidroklorotiazidról pedig, hogy mérsékelten emeli a húgysavszintet. A lozartán és a hidroklorotiazid kombinálásakor a diuretikum hatására kialakult hyperuricaemia csökkenő tendenciát mutat.

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennáll. A legalább egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a folyamatos kezelés alatt az antihipertenzív hatás mindvégig megmaradt. A vérnyomás szignifikáns csökkenése ellenére a Losartan/Hydrochlorothiazide Krka-kezelés nem hatott klinikai szempontból jelentős mértékben a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban az 50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjával végzett, 12 hetes kezelés eredményeként a maradékhatás időpontjában, az ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm‑rel csökkent.

A Losartan/Hydrochlorothiazide Krka férfiaknál és nőknél, feketebőrű és nem feketebőrű, fiatalabb (<65 éves) és idősebb (65 éves) betegeknél, valamint a hypertonia valamennyi súlyossági foka esetén egyaránt hatékonyan csökkenti a vérnyomást.

Lozartán

A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin‑II receptor (AT₁‑típusú) antagonista. Az angiotenzin‑II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben, és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin‑II az AT₁‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin‑II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.

A lozartán szelektíven gátolja az AT₁-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E‑3174) gátolja az angiotenzin‑II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.

A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz‑II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások.

A lozartán adagolása során az angiotenzin‑II reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin‑II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron‑koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin‑II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin‑II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza.

Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT₁‑receptorhoz, mint az AT₂‑receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40‑szer aktívabb a lozartánnál.

Egy olyan vizsgálatban, aminek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE‑gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot szedő betegeknél a köhögés előfordulása hasonló és szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az ACE‑gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett, 16, kettős‑vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán jelentett köhögés incidenciája (3,1%) hasonló volt ahhoz, amit a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél tapasztaltak, míg az ACE‑gátlók alkalmazása esetén ez az arány 8,8% volt.

A nem cukorbeteg, hypertoniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása szignifikánsan csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje- és IgG‑kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs arányt és csökkenti a filtrációs frakciót. A lozartán általában csökkenti a szérum húgysavszintjét (rendszerint  0,4 mg/dl), ami krónikus kezelés esetén állandónak bizonyult.

A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin szintjére sem.

Balkamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg‑os és 50 mg‑os dózisú lozartán pozitív keringési és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonalis kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezenkívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Hypertonia vizsgálatok

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5‑6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5‑6. órában mért hatás 70‑80%‑a volt.

A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.

A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.

LIFE vizsgálat

A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas‑vak, aktív‑kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG‑val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg‑ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE‑gátlók, angiotenzin‑II‑antagonisták és béta‑blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.

Az utánkövetés átlagos időtartama 4,8 év volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%‑os (p=0,021, 95% konfidencia intervallum: 0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%‑kal csökkentette (p=0,001, 95% konfidencia intervallum: 0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajló elektrolit‑reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma renin aktivitást és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium és bikarbonát kiválasztást és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin‑aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin‑II mediálja, így egy angiotenzin‑II receptor antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos káliumveszteséget.

Per os alkalmazást követően a diurézis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik és kb. 6‑12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Lozartán

Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav‑metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%‑nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3‑4 órán belül érik el. Nem volt klinikailag szignifikáns hatással a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a gyógyszert standard étkezéssel együtt adták.

Eloszlás

Lozartán

Mind a lozartán, mind aktív metabolitja 99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér‑agy gáton.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér‑agy gáton azonban nem. Az anyatejbe kiválasztódik.

Biotranszformáció

Lozartán

Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%‑a alakul át aktív metabolittá. A ¹⁴C‑el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték.

Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két fő metabolit alakul ki a butil‑oldallánc hidroxilációja által, és egy kevésbé jelentős metabolit: egy N‑2‑tetrazol‑glükuronid származék képződik.

Elimináció

Lozartán

A lozartán plazma-clearance‑e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metaboliltjának renalis clearance‑e külön‑külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%‑a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%‑a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg‑os per os lozartán‑kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.

Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6‑9 óra. Napi egyszer 100 mg‑os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.

Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Emberen egy ¹⁴C‑el jelzett lozartán per os dózisának beadását követően a radioaktivitás kb. 35%‑a nyerhető vissza a vizeletből és 58%‑a a székletből.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem a vesén keresztül, gyors ütemben kiürül. A plazmaszint legalább 24 órán keresztül történő megfigyelése alatt a felezési idő a plazmában 5,6 és 14,8 óra között ingadozott. A per os adott adag legalább 61%‑a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből.

Speciális betegcsoportok

Lozartán/hidroklorotiazid

Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi, illetve a hidroklorotiazid felszívódása alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.

Lozartán

Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal, önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt.

Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC értéke nem különbözik a japán és nem japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - általános farmakológiai és genotoxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték, patkányokban és kutyákban per os adagolva maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (vörösvértest-szám, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid‑N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis elváltozásokat (nyálkahártya-léziók, fekélyek, eróziók, vérzések) okozott.

Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban – amint azt az F₁ generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította – megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a terhesség előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői terhesség és/vagy szoptatás ideje alatt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Makrogol 4000

Kinolinsárga (E104)

Talkum

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 90 vagy 98 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21628/01 10× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/02 28× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/03 50× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/04 56× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/05 98× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/19 30× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/20 60× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/21 90× buborékcsomagolás

Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21628/06 10× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/07 28× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/08 50× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/09 56× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/10 98× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/22 30× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/23 60× buborékcsomagolás

OGYI-T-21628/24 90× buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. október 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 28.