LOSMORID 200 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Losmorid 50 mg filmtabletta

Losmorid 100 mg filmtabletta

Losmorid 150 mg filmtabletta

Losmorid 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Losmorid 50 mg filmtabletta

50 mg lakozamidot tartalmaz filmtablettánként.

Losmorid 100 mg filmtabletta

100 mg lakozamidot tartalmaz filmtablettánként.

Losmorid 150 mg filmtabletta

150 mg lakozamidot tartalmaz filmtablettánként.

Losmorid 200 mg filmtabletta

200 mg lakozamidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Losmorid 50 mg filmtabletta

Rózsaszínű, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott „50” jelöléssel, a másik oldala sima, hosszúsága kb. 10,3 mm, szélessége kb. 4,8 mm.

Losmorid 100 mg filmtabletta

Sárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott „100” jelöléssel, a másik oldala sima, hosszúsága kb. 13,1 mm, szélessége kb. 6,1 mm.

Losmorid 150 mg filmtabletta

Bézs, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott „150” jelöléssel, a másik oldala sima, hosszúsága kb. 15,2 mm, szélessége kb. 7,1 mm.

Losmorid 200 mg filmtabletta

Kék, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott „200” jelöléssel, a másik oldala sima, hosszúsága kb. 16,6 mm, szélessége kb. 7,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Losmorid monoterápiaként javallott 4 éves kortól epilepsziában szenvedő gyermekek és serdülők, valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.

A Losmorid adjuváns terápiaként javallott

• epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.

• idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A lakozamidot naponta kétszer kell bevenni (általában egyszer reggel és egyszer este).

A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.

Ha egy adag kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt adagot, majd a következő adag lakozamidot a szokott tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie.

Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és felnőttek

Az alábbi táblázat a serdülők és az 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, valamint a felnőttek ajánlott adagolását foglalja össze. További részletek az alábbi táblázatban találhatók.

	Monoterápia	Adjuváns terápia
Kezdő dózis	100 mg/nap vagy 200 mg/nap	100 mg/nap
Egyszeri telítő dózis (ha alkalmazható)	200 mg	200 mg
Titrálás lépcsőzetesen növelve	50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) hetenként	50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) hetenként
Maximális ajánlott dózis	legfeljebb 600 mg/nap	legfeljebb 400 mg/nap

Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)

A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50 mg, amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg‑os kezdő terápiás dózisra kell emelni.

A lakozamid‑kezelés naponta kétszer 100 mg‑os kezdő dózissal is elindítható, az orvos ezt a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások kockázatának összehasonlításával dönti el.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg‑mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott dózis (600 mg/nap) eléréséig.

Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi 400 mg‑nál magasabb dózist, és további antiepileptikus gyógyszer adása szükséges, az alább található adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.

Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)

A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50 mg, amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg‑os kezdő terápiás dózisra kell emelni.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50 mg‑mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi 400 mg‑os maximális ajánlott dózis (naponta kétszer 200 mg) eléréséig.

A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén)

A lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200 mg‑os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12 órával később egy naponta kétszer 100 mg‑os (200 mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása a betegnél olyan esetekben kezdhető el, amikor az orvos úgy dönt, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése indokolt. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut állapotban, mint például status epilepticusban.

A kezelés megszakítása

Összhangban a jelenlegi klinikai gyakorlattal, amennyiben a lakozamid-kezelést meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan tenni (pl. a napi dózist hetente 200 mg‑mal csökkenteni).

Annál a betegnél akinél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát, és amennyiben szükséges a lakozamid-kezelést le kell állítani.

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 éves kor felett)

Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese‑clearance csökkenést és az AUC‑szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című részt és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg‑ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200 mg‑os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (> 200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben a telítő dózis javallott, a 100 mg‑os kezdő dózist az első héten naponta kétszer 50 mg‑os adagolással kell folytatni. 50 kg‑nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális dózis 25 %‑os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50 %‑ának megfelelő kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg.

A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200 mg‑os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (> 200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50 kg‑nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25 %‑os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. A betegség aktivitásának és a lehetséges mellékhatások megjelenésének gondos megfigyelése mellett a dózis módosítására lehet szükség.

Gyermekek és serdülők

Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia.

Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek

A serdülők és az 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek dózisa megegyezik a felnőttekével (lásd fent).

Gyermekek (4 éves kor felett) és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők

A dózist testtömeg alapján kell meghatározni. 50 mg‑nál alacsonyabb dózisokhoz lakozamid szirup áll rendelkezésre. Ezért ajánlott a kezelést a sziruppal kezdeni, és szükség esetén tablettára váltani.

Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)

Az ajánlott kezdő dózis 2 mg/kg/nap, amelyet egy hét után a kezdeti terápiás dózisra, napi 4 mg/ttkg-ra kell emelni.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten napi 2 mgtt/kg‑mal tovább emelhető. A dózist fokozatosan kell növelni, amíg az optimális válaszreakció elérésre nem kerül. 40 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekeknél 12 mg/ttkg/nap maximális dózisig ajánlott az adagolás. 40 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél 10 mg/ttkg/nap maximális dózis ajánlott.

Az alábbi táblázat összefoglalja az ajánlott adagolást monoterápiában az 50 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél.

Kezdő dózis	2 mg/ttkg/nap
Egyszeri telítő dózis	Nem ajánlott
Titrálás (inkrementális lépések)	2 mg/ttkg/nap hetente
A javasolt maximális dózis < 40 kg‑os betegeknél	legfeljebb 12 mg/ttkg/nap
A javasolt maximális dózis ≥ 40 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegeknél	legfeljebb 10 mg/ttkg/nap

Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)

A javasolt kezdő dózis 2 mg/ttkg/nap, amelyet egy héttel később 4 mg/kg/nap kezdeti terápiás dózisra kell emelni.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető 2 mg/ttkg/nap értékkel. A dózist fokozatosan kell beállítani, amíg az optimális válaszreakciót el nem érik. 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél, megnövekedett clearance miatt, összehasonlítva a felnőttekével, akár 12 mg/kg/nap maximális dózis is ajánlott. 20 kg és 30 kg közötti testtömegű gyermekeknél 10 mg/ttkg/nap maximális dózis ajánlott, 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél 8 mg/ttkg/nap, bár nyílt elrendezésű vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont) 12 mg/ttkg/nap dózist alkalmaztak kisszámú ilyen gyermek esetében.

Az alábbi táblázat összefoglalja az ajánlott adagolást adjuváns terápiában az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél.

Kezdő dózis	2 mg/ttkg/nap
Egyszeri telítő dózis	Nem ajánlott
Titrálás (inkrementális lépések)	2 mg/ttkg/nap hetente
A javasolt maximális dózis < 20 kg-os betegeknél	legfeljebb 12 mg/ttkg/nap
A javasolt maximális dózis ≥ 20 kg és < 30 kg közötti testtömegű betegeknél	legfeljebb 10 mg/ttkg/nap
A javasolt maximális dózis ≥ 3 0 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegeknél	legfeljebb 8 mg/ttkg/nap

Telítő dózis

Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott.

4 év alatti gyermekek

A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát 4 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg. Nincs elérhető adat.

Az alkalmazás módja

A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni. A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében.

Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8 pont).

Szívritmus és ingerületvezetés

Klinikai vizsgálatokban a lakozamid alkalmazása mellett a PR‑szakasz dózisfüggő megnyúlását figyelték meg. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismert szív-ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak működési zavarai) szenvednek, vagy akiket a szív-ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5 pont), továbbá idős betegeknél.

Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400 mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó EKG‑vizsgálat végzése.

Az epilepsziás betegeknél lakozamiddal végzett, placebokontrollos vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során.

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján AV‑blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV‑blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek proarrhythmiás állapotú betegeknél.

A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek bármelyikét észlelik.

Szédülés

Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg nem ismerik jól a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont).

Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége

Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS‑es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.

Az elektro-klinikai romlás lehetősége különleges gyermekgyógyászati betegek epilepsziás szindrómájában

A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz megnyúlásával (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint azokat a betegeket akiket antiarrhythmiás gyógyszerekkel is kezelnek. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolt jelentős PR‑megnyúlást azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepinnel illetve lamotriginnel kezelnek.

In vitro adatok

Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P‑glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O‑dezmetil metabolit képződését.

In vivo adatok

A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg‑os dózisban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC‑jét, de a midazolám c_max‑értéke enyhén (30 %‑kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg‑os dózisban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.

A CYP2C19‑gátló omeprazol (40 mg‑os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid‑expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.

A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.

Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni.

Antiepilepsziás gyógyszerek

Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepin és a valproinsav. Egy különböző korcsoportban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enziminduktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25 %‑kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17 %-kal gyermekeknél és serdülőknél.

Oralis antikoncipiensek

Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.

Egyéb

Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.

Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinámiájában.

Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.

A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15 %‑nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Általában az epilepszával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat

Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők gyermekeinél kétszer -háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3 %‑os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy a betegség.

Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása, mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.

A lakozamiddal kapcsolatos kockázat

Terhes nők lakozamid kezelésével kapcsolatban nincs megfelelő adat. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányoknál, illetve nyulaknál, de anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányoknál és nyulaknál (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.

A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.

Szoptatás

A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki.. A lakozamid-kezelést a szoptatást alatt ajánlott a szoptatást abbahagyni.

Termékenység

Nem észleltek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve reprodukciójára vonatkozóan, olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az ajánlott maximális humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazása mellett körülbelül a humán plazma AUC kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid‑kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek. Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9 %‑ánál és a placebocsoportba randomizáltak 35,2 %‑ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10 %) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében.

Az összes kontrollált vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2 % volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6 % volt. A lakozamid‑terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.

A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után.

Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápát összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10 %), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6 %, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel kezelteknél 15,6 % volt.

Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS‑es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5 % a lakozamid-csoportban és 0 % a placebocsoportban) és az ataxia (3,3 % a lakozamid-csoportban és 0 % a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1 % volt a lakozamid-csoportban, és 4,1 % volt a placebocsoportban.

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Agranulocytosis(1)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Gyógyszer- túlérzékenység(1)	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) (1, 2)
Pszichiátriai kórképek		Depresszió Zavartság Álmatlanság(1)	Agresszivitás Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkossági gondolatok Hallucináció(1)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés Fejfájás	Mioklónusos görcsrohamok(3) Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia	Syncope (2) Koordinációs zavar Dyskinesia	Convulsio
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Kettőslátás	Homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Atrioventricularis blokk(1, 2) Bradycardia(1, 2) Pitvarfibrilláció(1,2) Pitvarlebegés(1, 2)	Ventricularis tachyarrhythmia(1)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Émelygés	Hányás Székrekedés Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzimértékek (a normálérték felső határának több mint 2‑szerese) (1)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Pruritus Bőrkiütés(1)	Angiooedema(1) Urticaria(1)	Stevens–Johnson-szindróma(1) Toxicus epidermalis necrolysis(1)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcsök
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Járászavar Asthenia Fáradtság Ingerlékenység Részegség érzése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Elesés Bőr-laceratio Zúzódás

⁽¹⁾ Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások

⁽²⁾ Lásd „Egyes mellékhatások leírása”

⁽³⁾ PGTCS vizsgálatokban jelentették

Egyes mellékhatások leírása

A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR‑szakasz dózisfüggő megnyúlása. A PR‑szakasz megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel.

Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegeknél a bejelentett első fokú AV‑blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7 %, 0 %, 0,5 % illetve 0 % volt 200 mg, 400 mg és 600 mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV‑blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid‑kezelés mellett másod- és harmadfokú AV‑blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel végzett monoterápát összehasonlító „klinikai vizsgálatban a PR-szakasz-megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban.

Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1 %) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3 %). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7‑nél (1,6 %), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel kezelt 442 beteg közül 1‑nél (0,2 %) syncope esetet jelentettek.

Pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.

Laboratóriumi eltérések

Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyeltek meg lakozamiddal végzett placebokontrollos vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1‑3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. A glutamát–piruvát-transzamináz, GPT (ALAT) értéke a normálérték felső határának 3‑szorosára vagy magasabbra emelkedett a lakozamiddal kezelt betegek 0,7 %-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0 %-ánál (0/356).

Több szervet érintő túlérzékenységi reakció

Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) néven is ismert). Ezeknek a reakcióknak a megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és bőrkiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.

Gyermekek és serdülők

A lakozamid placebokontrollos (a vizsgálat adatait lásd az 5.1 pontban) és nyílt vizsgálatokban (n = 408), adjuváns terápiában, parciális görcsohamokban szenvedő, 4 éves kor feletti gyermekeknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal, bár bizonyos mellékhatások (aluszékonyság, hányás és görcsrohamok) nagyobb gyakorisággal fordultak elő, valamint további mellékhatásokat (nasopharyngitis, láz, pharyngitis, csökkent étvágy és szokatlan viselkedés) is jelentettek gyermekeknél: nasopharyngitis (15,7 %), hányás (14,7 %), aluszékonyság (14,0 %), szédülés (13,5 %), láz (13,0 %), convulsio (7,8 %), csökkent étvágy (5,9 %), pharyngitis (4,7 %), letargia (2,7 %) és szokatlan viselkedés (1,7 %).

A lakozamidra randomizált betegek közül összesen 67,8 %, a placebóra randomizált betegek közül pedig 58,1 % jelentett legalább 1 mellékhatást.

A viselkedést, kognitív és érzelmi funkciót az Achenbach CBCL és BRIEF kérdőívekkel mérték, amelyeket a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálatok ideje alatt mindvégig alkalmaztak, és ezen vizsgálatok alatt nagyjából stabilak maradtak.

Idősek

A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥ 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor mellékhatásokat gyakrabban jelentették (a különbség ≥ 5 %) idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. A leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, a fiatal felnőttekéhez viszonyítva, az időseknél az első fokú AV‑blokk volt. Ezt az idősek 4,8 %‑ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6 % (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0 % (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2 % (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.

• A 400 mg és 800 mg közötti dózisoknak kitett betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek azoktól, amelyeket a lakozamid javasolt dózisaival kezelt betegeknél figyeltek meg.

• 800 mg‑ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid-túladagolást követően számoltak be.

Kezelés

A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18

Hatásmechanizmus

A hatóanyag, a lakozamid (R‑2‑acetamido‑N‑benzil‑3‑metoxi‑propionamid) egy funkcionalizált aminosav.

Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, hogy hogyan fejti ki a lakozamid antiepilepsziás hatását emberben. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven növeli a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktiválását, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún „kindling” kialakulását.

Nem‑klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.

Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok)

Felnőtt betegcsoport

Monoterápia

A lakozamid hatásosságát monoterápában, egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamok szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kaptak tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400‑1200 mg nap, míg a lakozamid esetén 200‑600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hétig tartott.

A Kaplan‑Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8 % volt a lakozamiddal, és 91,1 % volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség ‑1,3 % (95 %‑os CI: ‑5,5, 2,8) volt. A Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8 % volt a lakozamiddal, és 82,7 % volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.

Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7 %) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7 %) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6 %) emelték 400 mg/nap fölé.

Áttérés monoterápiára

A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén historikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akiknek a kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid-monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5 %‑ánál, illetve 70,7 %-ánál 57‑105 napig (medián érték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.

Adjuváns terápia

Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollos adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg‑os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt a dózist központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1‑3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50 %‑os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23 %, 34 %, illetve 40 % volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében.

Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid-alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200 mg‑ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos dózisban), adjuváns kezelésként, 16‑60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.

Gyermekek és serdülők

A parciális rohamok hasonló klinikai manifesztációt mutatnak a 4 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 4 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózismódosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont).

A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1‑≤ 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták.

Az adagolás 2 mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50 kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50 kg‑nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap egységekkel az 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.

Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.

A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid- és a placebocsoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72 % volt (95 %‑os CI: 16,342, 44,277).

Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50 %‑os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9 % volt a lakozamid-csoportban és 33,3 % a placebocsoportban.

A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)

Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1‑3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS‑en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ≥ 4 ‑ < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥ 12 ‑ < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban).

A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg‑nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30‑50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében.

Hatásossági változó Paraméter	Placebo N = 121	Lacosamide N = 118
A második PGTCS‑ig eltelt idő
Medián (nap)	77,0	-
95 %‑os CI	49,0, 128,0	-
Lakozamid – Placebo
Kockázati arány	0,540
95 %‑os CI	0,377, 0,774
p‑érték	< 0,001
Görcsroham mentesség
Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%)	17,2	31,3
95 %‑os CI	10,4, 24,0	22,8, 39,9
Lakozamid – Placebo	14,1
95 %‑os CI	3,2, 25,1
p‑érték	0,011

Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS‑ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek > 50 %‑ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig.

A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100 %. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a c_max értékét az adagolást követően körülbelül 0,5‑4 óra múlva éri el. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/kg. A lakozamidnak kevesebb mint 15 %‑a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A dózis 95 %‑a választódik ki a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.

A vizelettel kiválasztott vegyületek legnagyobb része a változatlan formában kiválasztott lakozamid (körülbelül a dózis 40 %‑a) és az O-dezmetil metabolitja, 30 %‑nál kisebb arányban.

A vizeletben körülbelül 20 %‑ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0‑2 %) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5‑2 %) találtak a vizeletben.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O‑dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították.

Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély.

Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15 %‑a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.

Elimináció

A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95 %‑a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5 %‑a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2‑es akkumulációs faktorral növekszik.

Egyetlen 200 mg‑os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100 mg‑os per os dózis alkalmazása után.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Nem

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.

Vesekárosodás

A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30 %‑kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60 %‑kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a c_max értéke azonban nem változott.

A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis-kezelést követően a lakozamid AUC‑értéke körülbelül 50 %‑kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O‑dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50 %‑kal magasabb AUC_norm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20 %‑os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont).

Idősek (65 éves kor felettiek)

Egy idős férfiak és nők bevonásával végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC‑érték körülbelül 30, illetve 50 %‑kal volt magasabb fiatal férfiak értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23 %. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renális clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az időseknél.

Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg egy placebokontrollos randomizált vizsgálatból és három nyílt vizsgálatból nyert, 414 epilepsziás gyermekek és serdülők ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akik életkora 6 hónaptól 17 éves korig terjedt. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2‑17,8 mg/ttkg/nap volt, legfeljebb 600 mg/nap az 50 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél.

A 20 kg‑os, a 30 kg‑os és az 50 kg‑os testtömegű gyermekeknél a plazma clearance átlagosan 1,04 l/óra, 1,32 l/óra és 1,86 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtt betegeknél (70 kg testtömeg) a plazma clearance‑et 1,92 l/órának becsülték.

A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS‑es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban kapott lakozamid plazmakoncentrációk hasonlóak vagy csak alig voltak magasabbak a betegek esetében megfigyelt értékeknél, ami a humán expozíció csekély vagy nem létező eltérésére utal.

Egy intravénás lakozamid alkalmazásával, altatott kutyákkal végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a PR‑szakasz és a QRS‑komplexus időtartamának átmeneti növekedését és a vérnyomás csökkenését figyelték meg, valószínűleg cardiodepressans hatás következtében. Ezek az átmeneti változások ugyanabban a koncentrációtartományban kezdődtek, mint a maximális ajánlott klinikai adagolás utáni tartomány. Altatott kutyáknál és Cynomolgus majmoknál 15‑60 mg/ttkg‑os intravénás dózisok esetében a pitvari és kamrai ingervezetés csökkenését, atrioventricularis blokkot és atrioventricularis disszociációt figyeltek meg.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3‑szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv súlyának növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg.

Rágcsálóknál és nyulaknál végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett utódok számának és a szülés körüli időszakban elhalt utódok számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és az utódok testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatoknál, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciálját.

Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid és/vagy metabolitjai könnyen átjutnak a placentán.

A fiatal patkányoknál és kutyáknál megfigyelt toxicitási típusok minőségileg nem különböznek a felnőtt állatoknál megfigyeltektől. Fiatal patkányoknál a testtömeg csökkenését figyelték meg a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szintek mellett. Fiatal kutyáknál tranziens és dózisfüggő központi idegrendszeri klinikai tüneteket figyelték meg a várható klinikai expozíció alatti szisztémás expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon

hidroxipropilcellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Bevonat

poli(vinil-alkohol)

makrogol

titán-dioxid (E171)

talkum

Losmorid 50 és 150 mg filmtabletta:

vörös vas-oxid (E172)

Losmorid 100 és 150 mg filmtabletta:

sárga vas-oxid (E172)

Losmorid 50, 100 és 150 mg filmtabletta:

fekete vas-oxid (E172)

Losmorid 50, 150 és 200 mg filmtabletta:

indigókármin lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Losmorid 56 db filmtablettát tartalmazó, átlátszó PVC/PVDC//alumínium buborékfóliában kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alkaloid – INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana Črnuče

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Losmorid 50 mg filmtabletta OGYI-T-23808/01 56×

Losmorid 100 mg filmtabletta OGYI-T-23808/02 56×

Losmorid 150 mg filmtabletta OGYI-T-23808/03 56×

Losmorid 200 mg filmtabletta OGYI-T-23808/04 56×

Mindegyik átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban van.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. szeptember 23.