1. A GYÓGYSZER NEVE

Malarone 250 mg/100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg atovakon és 100 mg proguanil-hidroklorid filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán mélynyomású „GX CM3” jelzéssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Malarone az atovakon és a proguanil-hidroklorid fix kombinációja, mely a vér paraziták és a Plasmodium falciparum májschizonták ellen hatásos.

Javallatai:

A Plasmodium falciparum malária megelőzése.

Akut és szövődménymentes Plasmodium falciparum malária kezelése.

A Malarone egyaránt hatékony a gyógyszerérzékeny és gyógyszerrezisztens P. falciparum ellen, ezért különösen ajánlott a Plasmodium falciparum malária megelőzésére és akut kezelésére olyan esetekben, amikor a kórokozó rezisztens lehet egyéb antimaláriás készítményekre.

Figyelembe kell venni a hivatalos irányelveket és az antimaláriás készítményekkel szembeni rezisztenciára vonatkozó helyi információkat. A hivatalos irányelvek rendszerint tartalmazzák a WHO és a közegészségügyi hatóságok ajánlásait.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

A napi adagot étellel vagy tejes itallal kell bevenni (a legjobb felszívódás biztosítása érdekében), naponta mindig ugyanabban az időpontban.

Ha a beteg képtelen ételt fogyasztani, a Malarone-t akkor is be kell adni, de az atovakon expozíció csökkenni fog. Ha a beteg a bevételt követő egy órán belül hányt, ismét be kell adni egy adagot.

Adagolás

Megelőzés:

A megelőzést

• 24-48 órával a malária endémiás területre érkezése előtt kell megkezdeni,

• folytatni kell a tartózkodás időtartama alatt.

• folytatni kell a terület elhagyását követően 7 napig.

Endémiás területen lakó (részben immunis) személyek esetében a Malarone biztonságosságát és hatékonyságát max. 12 hetes időtartamú vizsgálatokban állapították meg.

A nem immunis, fertőzésre fogékony egyénekben az expozíció átlagos időtartama a klinikai vizsgálatokban 27 nap volt.

Adagolás felnőtteknek

Naponta egy Malarone filmtabletta.

A Malarone filmtabletta nem ajánlott malária megelőzésére 40  kg-nál kisebb testtömegű egyéneknek.

A Malarone pediátriai tabletta ajánlott malária megelőzésére 40 kg-nál kisebb testtömegű egyéneknek.

Kezelés

Adagolás felnőtteknek

Négy tabletta egy adagban három egymást követő napon.

Adagolás gyermekeknek

11-20 kg testtömeg: napi egy tabletta három egymást követő napon.

21-30 kg testtömeg: két tabletta egy adagban három egymást követő napon.

31-40 kg testtömeg: három tabletta egy adagban három egymást követő napon.

> 40 kg testtömeg: felnőtt adag.

Idősek

Egy farmakokinetikai vizsgálat alapján időskorban dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Egy farmakokinetikai vizsgálat alapján enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedőkön nem végeztek vizsgálatot, de különleges óvintézkedésekre vagy dózismódosításra várhatóan nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatok alapján enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknek (kreatinin-clearance <30 ml /perc) az akut P. falciparum malária kezelésére Malarone helyett lehetőség szerint alternatív kezelés javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél P. falciparum malária megelőzésére vonatkozóan lásd a 4.3 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Malarone ellenjavallt a P. falciparum malária megelőzésére súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A malária megelőzése vagy terápiája céljából a Malarone-t szedő személynek újabb adagot kell bevenni, ha a gyógyszerbevétel után egy órán belül hányt. Hasmenés estén a szokásos adaggal kell folytatni a kezelést. Az atovakon felszívódása csökkenhet hányás és hasmenés esetén, bár a Malarone‑nal malária profilaxis céljából végzett klinikai vizsgálatokban a hasmenés vagy hányás nem csökkentette a készítmény hatékonyságát. Mindazonáltal, mint más malária ellenes készítmények esetében is, hányás és hasmenés esetén a kezelést egyéni védekezési módszerekkel kell kiegészíteni (rovarirtószerek, moszkitóháló az ágy felett).

Akut maláriás betegeknél hasmenés és hányás előfordulása esetén mérlegelni kell alternatív terápia alkalmazását. Amennyiben ezen betegeknél a Malarone-t alkalmazzák malária kezelésére, a parasitaemiát és a beteg klinikai állapotát gondosan monitorozni kell.

A Malarone-t nem vizsgálták cerebralis malária kezelése során, vagy a szövődményes malária egyéb súlyos manifesztációi, mint a hyperparasitaemia, a pulmonalis ödéma vagy veseelégtelenség fennállásakor.

Esetenként beszámoltak súlyos allergiás reakciókról (beleértve az anafilaxiát is) Malarone‑t szedő betegeknél. Ha a beteg allergiás reakciót észlel (lásd 4.8 pont), a Malarone szedését azonnal le kell állítani, és a megfelelő kezelést el kell indítani.

A Malarone nincs hatással a Plasmodium vivax hypnozoitáira mivel parazita relapsus gyakran előfordult, amikor P. vivax maláriát kizárólag Malarone-nal kezeltek. Azon utazóknál, akik intenzív P. vivax vagy P. ovale expozíciónak vannak kitéve, és azoknál, akiknél ezen paraziták valamelyike okozta a maláriát, hypnozoiták ellen hatásos gyógyszerrel végzett kiegészítő kezelés szükséges.

A Malarone-kezelést követően kiújuló P. falciparum fertőzés, továbbá a sikertelen kemoprofilaxis esetén a beteget másik vérschizonticiddal kell kezelni, mivel ez a paraziták rezisztenciájának a jele lehet.

A parasitaemiát gondosan monitorozni kell azon betegeknél, akik egyidejűleg tetraciklint kapnak (lásd 4.5 pont).

Amennyiben lehetséges, el kell kerülni az efavirenz vagy kombinációban alkalmazott proteáz inhibitorok (PI/r) Malarone-nal történő együttadását (lásd 4.5 pont).

Malarone együttadása rifampicinnel vagy rifabutinnal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A Malarone együttadása metoklopramiddal nem ajánlott, másfajta antiemetikum adása szükséges (lásd 4.5 pont).

A warfarinnal vagy más egyéb kumarin-származékkal végzett folyamatos antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél a malária profilaxis vagy kezelés megkezdése, illetve megszakítása során óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Az atovakon növelheti az etopozidnak és metabolitjainak koncentrációját a vérben (lásd 4.5  pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance < 30ml /perc) az akut P. falciparum malária kezelésére a Malarone helyett, amennyiben lehetséges alternatív kezelés javasolt (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A Malarone (250 mg atovakon/100 mg proguanil-hidroklorid tabletta) biztonságosságát és hatásosságát malária megelőzésében 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeken illetve malária kezelésében 11 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyerekeken nem igazolták.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Rifampicin vagy rifabutin egyidejű alkalmazása nem javallt, mivel a plazma atovakon szintje kb. 50%-kal, ill. 34%-kal csökken (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű metoklopramid kezelés esetén az atovakon plazmakoncentrációja szignifikánsan csökkent (kb. 50 %) (lásd 4.4 pont). Másfajta antiemetikumot kell alkalmazni.

Az atovakon efavirenzzel vagy kombinációban alkalmazott proteáz inhibitorokkal (PI/r) való együttadása során az atovakon plazmakoncentrációjának akár 75%‑os csökkenését figyelték meg. Ezt a kombinációt, amikor lehetséges, kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A proguanil fokozhatja a warfarin és az egyéb kumarin-származékok hatását, amely a vérzékenység kockázatának növekedéséhez vezethet. Ennek a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásnak a mechanizmusát még nem igazolták. Orális antikoagulánsokkal végzett folyamatos kezelésben részesülő betegeknél óvatosság szükséges az atovakon-proguanil kombinációval végzett malária profilaxis vagy kezelés megkezdése, illetve megszakítása során. Az orális antikoaguláns adagját lehetőleg a Malarone kezelés alatt, vagy a kezelés megszakítását követően kell beállítani az INR értékek alapján.

A tetraciklinnel való együttadás a plazma atovakon koncentrációjának csökkenésével jár.

A 45 mg/kg/nap dózisú atovakon és etopozid együttes alkalmazása gyermekeknél (n=9) akut lymphoblastos leukémiában a PCP (Pneumocystis carinii pneumonia) megelőzésére az etopozid és metabolitjának, az etopozid-katekolnak a plazma koncentrációját (AUC) növelte [medián 8,6% (p= 0,055), illetve 28,4% (p= 0,031)] az etopozidnak a szulfametoxazol-trimetoprimmal való együttadásához képest. Az egyidejűleg etopoziddal kezelt betegeknél fokozott körültekintés szükséges (lásd 4.4 pont).

A proguanilt elsődlegesen a CYP2C19 metabolizálja. Ugyanakkor potenciális farmakokinetikai interakció a CYP2C19 enzim más szubsztrátjaival, inhibitoraival (pl. moklobemid, fluvoxamin), és induktoraival (pl. artemizinin, karbamazepin) nem ismert (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az egyidejűleg adott atovakon és proguanil-hidroklorid hatását terhességben nem vizsgálták, így a potenciális kockázat nem ismert.

Állatkísérletekben a kombináció nem bizonyult teratogénnek.

Az egyes összetevők nem mutattak hatást a vajúdásra vagy a pre- és postnatalis fejlődésre. Egy teratogenitási vizsgálatban vemhes nyulakon anyai toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont).

A Malarone terhességben csak akkor alkalmazható, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát.

A Malarone proguanil összetevője a parazita dihidrofolát-reduktáz inhibitora. Nincs arra utaló klinikai vizsgálati adat, hogy folát adása csökkentené a készítmény hatásosságát. A gyermekvállalást tervező nők folát kiegészítést kapnak a születéskori nyitott gerinc megelőzése érdekében, ezt a kiegészítést a Malarone szedésekor is folytatni kell.

Szoptatás

Egy patkányokon végzett vizsgálatban az atovakon koncentráció a tejben 30%-a volt az anyai atovakon plazmakoncentrációnak. Nem ismert, hogy embereknél az atovakon kiválasztódik-e az anyatejbe.

A proguanil kismértékben kiválasztódik az anyatejbe.

Szoptató anyák nem szedhetnek Malarone-t.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Szédülést jelentettek, ezért a készítményt szedőket figyelmeztetni kell, hogy ilyen jellegű hatás jelentkezése esetén járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A malária-kezelés céljából alkalmazott Malarone-nal végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentkező mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom, fejfájás, anorexia, hányinger, hányás, hasmenés és köhögés.

A malária megelőzés céljából Malarone-nal végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentkező mellékhatások a következők voltak: fejfájás, hasi fájdalom és hasmenés.

A következő táblázat összefoglalja azokat a mellékhatásokat, amelyek feltételezhető (legalább lehetséges) ok-okozati összefüggésben vannak az atovakon-proguanil kombinációval történő kezeléssel, és amelyeket a klinikai vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatal után spontán bejelentés formájában jelentettek.

A mellékhatások a következő egyezményes osztályozás szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

Gyermekeket illetően hosszú távú biztonságossági adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A Malarone hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra, és az általános fejlődésre nem vizsgálták.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia Neutropenia1			Pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Allergiás reakciók			Angiooedema3 Anafilaxia (lásd 4.4 pont) Vasculitis3
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Hyponatra-emia1 Anorexia	Emelkedett amiláz-szint1
Pszichiátriai kórképek		Abnormális álmok Depresszió	Szorongás	Hallucinációk	Pánikroham Sírás Rémálmok Pszichotikus rendellenesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Álmatlanság Szédülés			Görcsroham
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitáció		Tachycardia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger1 Hányás Hasmenés Hasi fájdalom		Stomatitis		Étel intolerancia3, Szájüregi fekély3
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett májenzim-szintek1			Hepatitis Cholestasis3
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Viszketés Bőrkiütés	Hajhullás Urticaria		Stevens-Johnson szindróma, Erythema multiforme Felhólyagosodás Bőrhámlás Fényérzékenységi reakció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Láz
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Köhögés

1. Az atovakon kísérőiratában feltüntetett gyakoriság. Az atovakonnal végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek nagyobb adagokat kaptak, és gyakran szenvedtek az előrehaladott HIV-fertőzés szövődményeitől. Ilyen eseményeket sokkal ritkábban vagy egyáltalán nem észleltek az atovakon-proguanillal végzett klinikai vizsgálatok során.

2. A forgalomba hozatal utáni spontán bejelentésekben fordultak elő, ezért gyakoriságuk nem ismert.

3. A proguanillal kapcsolatban fordultak elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs elég tapasztalat ahhoz, hogy előre meg lehessen jósolni Malarone-nal történő túladagolás következményét vagy speciális kezelést lehessen javasolni. Azonban a bejelentett esetekben a megfigyelt tünetek ugyanazok voltak, mint a gyógyszer ismert mellékhatásai. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani és tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Malária elleni szerek; ATC kód: P01B B51

Hatásmechanizmus

A Malarone hatóanyagai, az atovakon és a proguanil-hidroklorid, a nukleinsav replikációhoz szükséges pirimidinek bioszintézisének két különböző útján fejtik ki hatásukat. Az atovakon P. falciparum elleni hatása a mitokondriális elektrontranszport gátlásán keresztül nyilvánul meg a citokróm bc₁ komplex szintjén, és a mitokondriális membrán potenciál összeomlik. A proguanil egyik hatásmechanizmusa metabolitján, a cikloguanilon keresztül a dihidrofolát-reduktáz gátlása, ami megszakítja a deoxitimidilát szintézisét. A proguanilnak van egy, a cikloguanil metabolittól független antimaláriás hatása is, és a proguanil, de nem a cikloguanil, felerősíti az atovakonnak a mitokondriális membrán potenciál összeomlását előidéző hatását a malária parazitákban. Ez a mechanizmus lehet a magyarázata a kombinációban alkalmazott atovakon és proguanil közötti szinergizmusnak.

Mikrobiológia

Atovakon erős aktivitással rendelkezik a Plasmodium fajokkal szemben (in vitro a P. falciparum elleni IC₅₀ 0,23-1,4 ng/ml).

Az atovakon és az egyéb jelenleg alkalmazott antimaláriás szerek között nincs keresztrezisztencia. Több mint 30 P. falciparum izolátumból in vitro rezisztenciát mutattak ki klorokinra (az izolátumok 41%-a), kininre (az izolátumok 32%-a), meflokinra (az izolátumok 29%-a), és halofantrinra (az izolátumok 48%-a) de nem észleltek atovakonra (az izolátumok 0%-a).

A proguanil antimaláriás aktivitását elsődleges metabolitján, a cikloguanilon keresztül fejti ki (in vitro a P. falciparum különböző törzsével szemben az IC₅₀ 4-20 ng/ml; a proguanil és egy másik metabolit, a 4-klór-fenilbiguanid is mutat némi aktivitást in vitro 600-3000 ng/ml-nél).

In vitro P. falciparum vizsgálatokban az atovakon és proguanil kombináció szinergizmusát mutatták ki. Ezt a klinikai hatékonysági vizsgálatok is igazolták immunis és nem-immunis betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nincs farmakokinetikai interakció az atovakon és proguanil között az ajánlott dózisban. Klinikai vizsgálatokban, amikor gyermekek kaptak Malarone-t, testsúlyuknak megfelelő adagban, az atovakon, a proguanil és a cikloguanil szintek általában ugyanabban a tartományban voltak, mint a felnőtteknél.

Felszívódás

Az atovakon erősen lipofil vegyület, kevéssé vízoldékony. HIV-fertőzött betegekben az abszolút bihasznosulás 750 mg egyszeri atovakon adag étellel történt bevétele után 23% volt, kb. 45% egyének közötti eltéréssel.

Az atovakon étkezési zsíradékkal történő bevétele növeli a felszívódás sebességét és mértékét, így az AUC 2-3-szorosára és a C_max 5-szörösére emelkedik. A Malarone filmtablettát táplálékkal vagy tejes itallal ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).

A proguanil-hidroklorid gyorsan és nagymértékben felszívódik, függetlenül a táplálék bevételtől.

Eloszlás

Az atovakon és a proguanil látszólagos megoszlási térfogata a testtömegtől függ.

Az atovakon erősen kötődik a fehérjékhez (>99%), de in vitro nem szorítja le az egyéb erős fehérjekötődésű gyógyszereket, ami arra utal, hogy a fehérjekötésből történő leszorításon alapuló jelentős interakciókkal nem kell számolni.

A szájon át történő adagolást követően az atovakon megoszlási térfogata felnőttekben és gyermekekben kb. 8,8 l/ttkg.

A proguanil 75%-ban kötődik fehérjékhez. A szájon át történő adagolást követően a megoszlási térfogata felnőttekben és gyermekekben 20-42 l/kg között van.

Az emberi plazmában az atovakon és a proguanil kötődését nem befolyásolja a másik jelenléte.

Biotranszformáció

Nincs bizonyíték arra, hogy az atovakon metabolizálódna, és a vizeletben elhanyagolható mennyiségben választódik ki, túlnyomórészt a széklettel ürül (> 90 %), változatlan formában.

A proguanil-hidroklorid részben metabolizálódik, elsődlegesen a 2C19 polimorf citokróm P450 izoenzimen, kevesebb, mint 40% ürül a vizelettel változatlan formában. Metabolitjai, a cikloguanil és a 4-klorofenilbiguanid szintén a vizelettel ürülnek.

A Malarone ajánlott dózisban történő adagolása mellett a proguanil metabolizmusa valószínűleg nincs hatással a malária profilaxisára vagy kezelésére.

Elimináció

Az atovakon eliminációs felezési ideje felnőttekben 2-3 nap, gyermekekben 1-2 nap.

A proguanil és a cikloguanil eliminációs felezési ideje felnőttekben és gyermekben egyaránt 12‑15 óra.

Az atovakon és proguanil orális clearance-e emelkedik a testtömeggel, és kb. 70%-kal magasabb egy 80 kg-os, mint egy 40 kg-os emberben. 10-80 kg-os testtömegű gyermekekben és felnőttekben az átlagos orális clearance 0,8-10,8 l/óra között volt az atovakon esetében, és 15-106 l/óra a proguanil esetében.

Farmakokinetika idős korban

Az atovakon és proguanil felszívódásának sebességében és mértékében nincs klinikailag szignifikáns különbség a fiatalok és az idősek között. A cikloguanil szisztémás hasznosulása az idősekben magasabb, mint a fiatalokban (az AUC 140%-kal és a C_max 80%-kal magasabb), ugyanakkor az eliminációs felezési időben nincs szignifikáns különbség (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetika vesekárosodás estén

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél az atovakon, a proguanil és a cikloguanil orális clearance és/vagy AUC értékei azonos tartományban vannak a normál vesefunkciójú személyekével.

Az atovakon C_max és AUC értéke 64%-kal, ill. 54%-kal alacsonyabb súlyos vesekárosodásban szenvedőkben.

Súlyos vesekárosodásban szenvedőkben a proguanil felezési ideje (t_½ 39óra) és a cikloguanilé (t_½ 37óra) megnyúlt, ami ismételt adagok alkalmazása esetén a gyógyszer kumulációjához vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Farmakokinetika májkárosodás esetén

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél nem változik klinikailag szignifikáns mértékben az atovakon expozíció az egészséges egyénekhez képest.

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén a proguanil AUC érték 85%-kal magasabb, az eliminációs felezési idő változatlan, és a cikloguanil C_max és AUC értéke 65-68%-kal alacsonyabb.

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás ismételt adagolás esetén

Az atovakon és proguanil-hidroklorid kombinációjával végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei mind a proguanillal voltak kapcsolatban, és olyan adagolásnál jelentkeztek, amikor a proguanil expozíciója nem tért el jelentősen a várt klinikai expozíciótól.

Mivel a proguanilt széles körben és biztonsággal alkalmazzák malária kezelésére és megelőzésére hasonló adagban, mint a kombinációban, ezen megfigyeléseknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatok

Patkányokban és nyulakban nem volt bizonyíték a kombináció teratogenitására. Nem állnak rendelkezésre adatok a kombináció fertilitásra, ill. pre- és postnatalis fejlődésre gyakorolt hatásáról, de a Malarone hatóanyagaival külön-külön végzett vizsgálatokban nem találtak hatást ezen paraméterekre. Egy nyulakon a kombinációval végzett teratogenitási vizsgálatban tisztázatlan anyai toxicitás jelentkezett olyan szisztémás expozíciónál, amely hasonló volt a klinikai gyakorlatban előfordulóhoz.

Mutagenitás

Mutagenitási tesztek sorozatában nem találtak bizonyítékot akár az atovakon, akár a proguanil mutagén hatására, önmagában alkalmazva.

Atovakon és proguanil kombinációjával nem végeztek mutagenitási vizsgálatot.

A proguanil aktív metabolitja, a cikloguanil Ames tesztje ugyancsak negatív volt, de az egér limfóma és az egér mikronukleusz vizsgálat pozitív volt. A cikloguanil (amely dihidrofolát antagonista) ezen pozitív hatásai szignifikánsan csökkentek vagy megszűntek folsav pótlásakor.

Karcinogenitás

A csak atovakonnal egéren végzett onkogenitási vizsgálatokban gyakoribb volt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma előfordulása. Patkányoknál ezt nem észlelték, és a mutagenitás tesztek negatívak voltak.

Ezen megfigyelések valószínű oka az egerek örökletes érzékenysége atovakonra, és feltehetőleg nincs klinikai jelentősége.

A csak proguanillal végzett onkogenitási vizsgálatok nem igazoltak karcinogenitást patkányoknál és egereknél.

Proguanil és atovakon kombinációjával nem végeztek onkogenitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Poloxamer 188

Mikrokristályos cellulóz

Részlegesen szubsztituált hidroxipropilcellulóz

Povidon K30

karboximetil-keményítő-nátrium (A típus)

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

Makrogol 400

Makrogol 8000

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

12 filmtabletta PVC alumínium/papír gyermekbiztos buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20107/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. április 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021.június 11.