1. A GYÓGYSZER NEVE

Maltofer 50 mg/ml belsőleges oldatos cseppek

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg vasat (kb. 178,5 mg vas(III)‑hidroxid‑polimaltóz komplex formájában) tartalmaz az oldat milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok:

50 mg szacharózt, 2,0 mg metil-parahidroxibenzoát-nátriumot (E219) és 0,22 mg propil-parahidroxibenzoát-nátriumot (E217) tartalmaz az oldat milliliterenként.

Összesen 6 mg nátriumot tartalmaz az oldat milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldatos cseppek: sötétbarna, átlátszó oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Különböző eredetű vashiányos állapotok megelőzésére és kezelésére szolgál, különösen vashiányos vérszegénység (anémia) esetén.

A vashiány tényét és mértékét tanácsos laboratóriumi vizsgálatok útján megállapítani.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A napi adag és a kezelés hossza a vashiány súlyosságától függ.

Vashiányos vérszegénység esetében általában 3‑5 hónapos kezelés szükséges ahhoz, hogy a hemoglobin‑értékek normalizálódjanak. Ezután még többhetes kezelés szükséges a vasraktárak teljes feltöltéséig a vérszegénységgel nem járó vashiány kezelésénél szükséges adagok alkalmazása mellett. A vérszegénységgel nem járó vashiány általában 1‑2 hónapos kezelést igényel.

Koraszülött csecsemőknek naponta 2,5‑5 mg vas (1‑2 csepp)/testtömegkilogramm adása ajánlott 3‑5 hónapon keresztül.

	Napi adag (mg vas)
Vashiányos vérszegénység	Vérszegénységgel nem járó vashiány
Csecsemők (1 éves korig)	25‑50 mg	15‑25 mg
Gyermekek (1‑12 éves)	50‑100 mg	25‑50 mg
Serdülők és felnőttek (12 éves kortól)	100‑300 mg	50‑100 mg

Szükséges vasmennyiség (mg)
	Cseppek (cseppek száma)
2,5	1
5	2
10	4
15	6
25	10
50	20
100	40
200	80
300	120

Különleges betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek, idős betegek, illetve az olyan betegek esetében, akiknél az anamnézisben emésztőrendszeri betegség szerepel, vagy arra orvosi bizonyíték van, nem, vagy nagyon korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre klinikai vizsgálati adat. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a Maltofer biztonságossági és hatásossági profiljáról nem bizonyították, hogy különbség lenne ezen betegek esetén, így nincs szükség különleges adagolási rendre ezekben a betegcsoportokban.

Az alkalmazás módja

Az ételek és az italok nem befolyásolják a vas felszívódását a Maltofer-ből. A Maltofer bevehető étkezésektől függetlenül vagy étkezés közben. Ugyanakkor a Maltofer bevétele étkezés közben vagy közvetlenül étkezés után ajánlott. Ez mérsékelheti a gasztrointesztinális mellékhatásokat.

A napi adag 2-3 részre osztva vagy egyben is bevehető.

A Maltofer készítményeket étkezés közben vagy közvetlenül étkezés után kell bevenni.

A Maltofer cseppek különféle zöldség- és gyümölcslevekbe, valamint bébiételbe keverve is beadhatók. A Maltofer folyékony ételekkel való keverése segít megelőzni a fogak elszíneződését is.

A Maltofer cseppek helyes adagolásához az üveget függőlegesen kell tartani. A cseppeknek azonnal meg kell indulniuk. Ha ez nem történik meg, óvatosan ütögesse az üveget, amíg meg nem jelenik egy csepp. Ne rázza az üveget.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a vas(III)-hidroxid-polimaltóz‑komplexszel (IPC-vel), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Vastúlterhelés, például hemokromatózis vagy hemosziderózis.

A vashasznosítás zavarai, például ólommérgezés okozta anémia, szideroakresztikus anémia, talasszémia.

Nem vashiány okozta vérszegénység, például hemolitikus anémia vagy B₁₂‑vitamin‑hiány következtében kialakuló megaloblasztos anémia.

Akut májbetegség, porphyria cutanea tarda.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az anémia kezelése mindig orvosi felügyeletet igényel.

Vashiány fertőzés vagy daganat következtében is kialakulhat. Mivel a szervezet csak az elsődleges betegség megszüntetését követően tudja hasznosítani a vasat, tanácsos mérlegelni a kockázatokat és előnyöket. Ha a vaskezelés hatására sem mutatkozik kielégítő javulás a laboratóriumi értékekben (pl. a hemoglobinszint emelkedése nem éri el megközelítően a 0,1 g/dl értéket naponta és körülbelül a 2‑3 g/dl értéket 3 hét után), a terápiát újra kell értékelni.

Az ismételt vértranszfúzión átesett betegek esetében kellő körültekintéssel kell eljárni, mert a bejuttatott eritrocitákból felszabaduló vas vastúlterhelést okozhat.

A Maltofer készítményekkel való kezelés során a széklet sötétre színeződhet, azonban ennek nincs klinikai jelentősége.

A Maltofer cseppek az alábbiakat tartalmazzák:

• propil-parahidroxibenzoát-nátrium és metil-parahidroxibenzoát-nátrium

Allergiás reakciót okozhat (valószínűleg késleltetetten)

• Szacharóz

50 mg/ml szacharózt tartalmaz. A ritka örökletes fruktózérzékenységben, glükóz-galaktóz felszívódási zavarban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. A szacharóz káros lehet a fogakra.

• Nátrium

6 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által a nátrium esetében ajánlott 2 g-os maximális napi bevitel 0,3%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A tetraciklin, ill. az alumínium-hidroxid IPC-vel (vas(III)‑hidroxid‑polimaltóz komplex) való interakcióját 3 humán vizsgálatban (keresztezett elrendezésű, vizsgálatonként 22 beteg részvételével) vizsgálták. Nem mutattak ki szignifikáns csökkenést a tetraciklin felszívódásában. A plazmában a tetraciklin-koncentráció nem csökkent a minimális gátló koncentráció alá, amely szükséges a bakteriosztázishoz. Az IPC-ből származó vas felszívódását nem csökkentette az alumínium-hidroxid vagy a tetraciklin. Az IPC tehát egyidejűleg alkalmazható tetraciklinnel és egyéb fenolvegyületekkel, illetve alumínium-hidroxiddal.

Patkányokon, tetraciklinnel, alumínium-hidroxiddal, acetilszaliciláttal, szulfaszalazinnal, kalcium-karbonát, kalcium-acetát és kalcium-foszfát kombinálva D₃­vitaminnal, bromazepammal, magnézium-aszpartáttal, D­penicillinaminnal, metildopával, paracetamollal és auranofinnal, végzett vizsgálatok nem mutattak ki interakciót az IPC-vel.

Hasonlóképpen nem találtak interakciót az IPC-vel végzett in vitro vizsgálatok során olyan élelmiszer-összetevőkkel, mint például a fitinsav, az oxálsav, a tannin, a nátrium-alginát, a kolin és a kolinsók, az A­vitamin, a D₃­vitamin, az E­vitamin, a szójaolaj és a szójaliszt. Ezen eredmények alapján az IPC étkezés közben vagy közvetlenül étkezés után is bevehető.

A tej nem befolyásolja a vas felszívódását a Maltofer‑ből. A Maltofer ennek megfelelően keverhető anyatejbe vagy tehéntejbe is.

Az okkult vér kimutatására szolgáló (hemoglobint kimutató) Hemoccult-teszt eredményeit nem befolyásolja, ezért a teszthez nem szükséges a Maltofer-kezelés felfüggesztése.

A parenterális vaskészítmények és a Maltofer egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel az a szájon át alkalmazott vas felszívódását csökkentené.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

„A” terhességi kategória: az állatokon végzett reprodukciós kísérletek nem mutatták ki a magzatra káros hatások semmilyen kockázatát. Az első trimeszter után lévő nők körében végzett kontrollos vizsgálatok során sem az anya, sem a magzat vonatkozásában nem jelentkezett semmilyen nemkívánatos hatás (lásd 5.1 pont). A gyógyszer első trimeszterben való alkalmazása során semmiféle kockázatra nincs bizonyíték, a magzatra gyakorolt káros hatás nem valószínű.

Szoptatás

Az anyatej természetes körülmények között is tartalmaz vasat laktoferrinhez kötve. Nem ismert, hogy a Maltofer készítményekből mennyi vas jut át az anyatejbe. A készítmények szoptatás alatti alkalmazása valószínűleg nem okoz nem kívánt hatást a csecsemők szervezetében, azonban a terhesség és szoptatás ideje alatt kizárólag orvosi javaslatra alkalmazhatók.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek releváns kutatásokat ezzel kapcsolatban. Ennek ellenére valószínűtlen, hogy a Maltofer befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Maltofer készítmények biztonságosságát és tolerálhatóságát egy 24 publikációt vagy klinikai vizsgálatot, összesen 1473, a gyógyszernek kitett beteget átfogó metaanalízisben értékelték.

A gyógyszerek azon legfőbb mellékhatásai, amelyekről ezekben a vizsgálatokban beszámoltak, a négy szervrendszerben fordultak elő (lásd 1. táblázat).

A széklet elszíneződése egy jól ismert nemkívánatos hatása a szájon át alkalmazható vaskészítményeknek, de ennek nincs klinikai relevanciája, és kevés esetről számoltak be. Egyéb gyakran előforduló nemkívánatos gyógyszerhatások az emésztőrendszeri rendellenességek (hasmenés, hányinger, hasi fájdalmak és székrekedés).

1. táblázat: Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után észlelt gyógyszermellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Fejfájás	Tremor
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Elszíneződött széklet(1)	Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom(2), székrekedés	Hányás(3), a fogak elszíneződése, gastritis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei			Viszketés, kiütés(4, 5), csalánkiütés(5), erythema(5)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei				Izomgörcs(6), izomfájdalom

1 Az elszíneződött székletről kisebb gyakorisággal számoltak be a metaanalízisben, ám ez általánosságban véve egy jól ismert, gyógyszerhez köthető hatása a szájon alkalmazható vaskészítményeknek. Így tehát ez át lett sorolva a nagyon gyakori nemkívánatos hatásokhoz.

2 Ide tartozik: hasi fájdalom, emésztési zavar, epigasztriális diszkomfort, haspuffadás.

3 Ide tartozik: hányás, regurgitáció.

4 Ide tartozik: kiütés, foltos kiütés, hólyagos kiütés.

5 A forgalomba hozatal utáni spontán jelentésekből származó események, becsült előfordulás <1/491 beteg (a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa).

6 Ide tartozik: akaratlan izomösszehúzódás.

A forgalomba hozatal után spontán bejelentett nemkívánatos mellékhatások

További gyógyszermellékhatásokat nem azonosítottak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén az IPC alacsony toxicitásának (pl. egerekben vagy patkányokban a halálos dózis, 50% (LD50) >2000 mg vas/testtömegkilogramm), valamint a vas – igényvezérelt, és ezáltal a vasfelvételt korlátozó aktív felszívódás általi – kontrollált felvételének köszönhetően nem valószínű a vasfelhalmozódás vagy a mérgezés jelentkezése. Végzetes kimenetelű véletlen mérgezést nem jelentettek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni készítmények, háromértékű vas, orális készítmények, vasoxid-polimaltóz komplexek.

ATC kód: B03A B05

Hatásmechanizmus

Az IPC-ben, a polinukleáris vas(III)-hidroxid magot felületesen körülvesz néhány nem kovalensen kötött polimaltóz molekula, ami miatt az átlagos össz-molekulatömeg körülbelül 50 kDa. Az IPC polineukleáris vasmagjának szerkezete hasonló a ferritin nevű fiziológiás vasraktározó fehérje szerkezetéhez. Az IPC egy stabil komplex, amely nem szabadít fel nagy mennyiségű vasat fiziológiás körülmények közt. A mérete miatt az IPC kb. 40­szer gyengébben diffundál át a nyálkahártyán, mint a legtöbb vízoldékony vas(II)-só, amelyek vizes oldatban hexaaqua-vas(II)-ion komplexként fordulnak elő. Az IPC komplexből származó vas a bélben szívódik fel, aktív mechanizmussal.

Farmakodinámiás hatások

A felszívódott vas a transzferrinhez kötődik és a csontvelőben a hemoglobin szintézisére használódik fel, vagy főként a májban tárolódik, ahol viszont a ferritinhez kötődik. A farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatási tulajdonságokat lásd a 4.5. pontban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Maltofer a Hb normalizálására és a vasraktárak feltöltésére vonatkozó hatásosságát számos randomizált, placebo- vagy referenciaterápia-kontrollos klinikai kutatásban kimutatták, amelyeket különböző vasstátuszú felnőttekkel és gyermekekkel végezték. Ezekben a vizsgálatokban több mint 3800 résztvevő vett részt, amelyből körülbelül 2300 résztvevő kapott Maltofer készítményt.

Felnőttek és idősek

Két placebokontrollos vizsgálatban a Maltofer (200 mg vas/nap) szignifikánsan emelte a Hb-szintet 8 hét után, és a szérum ferritinszintjét vashiányos, de nem vérszegény felnőtteknél 6 hónap után emelte.

Több mint 300 Maltofer készítménnyel kezelt, felnőtt résztvevővel folytatott referencia-gyógyszeres vizsgálatokban a Maltofer (100–200 mg vas/nap) szignifikáns Hb-szint emelkedést ért el, hasonlóan a 3 héttől 6 hónapig tartó vas-szulfát vagy vas-fumarát kezelésekhez.

A Maltofer dózisfüggő hatását mutatták ki, azaz több beteg érte el a normális Hb-szintet a 200 mg-os vasdózisnak megfelelő Maltofer készítménnyel, mint 100 mg vaskészítménnyel. Továbbá a normál Hb-szinthez szükséges idő is kevesebb volt a nagyobb dózis esetében.

A Maltofer jól tolerálhatónak bizonyult, kevesebb mellékhatással, mint más vaskészítmények, legfőképp a gastrointestinális traktus esetében.

Placebokontrollos klinikai vizsgálatok felnőttekkel

Egy randomizált, egyszeres vak vizsgálat során 46, normál Hb-szinttel (≥135 g/l) rendelkező, illetve normál (szérum ferritin 50–150 ng/ml; n = 23) vagy hiányos (szérum ferritin <20 ng/ml; n = 23) vasraktárral rendelkező vérvizsgálati alanyt randomizáltak úgy, hogy vagy Maltofer rágótablettát (100 mg vas naponta kétszer, étkezéssel együtt), vagy azzal megegyező külsejű placebót kaptak összesen 8 hétig. Szignifikáns emelkedést figyeltek meg a Hb-szintben (143-ról 150 g/l­re; p = 0,03), és a szervezet vasraktárainak feltöltődését (szérum ferritinszint emelkedése 16,2-ről 43,2 ng/ml-re; p = 0,002) mutatták ki a Maltofer készítményt szedő, vashiányos résztvevőknél (n = 11) a placebót szedő résztvevőkhöz képest (n = 12). A normális vasraktárakkal rendelkező résztvevőknél a Maltofer (n = 11) és a placebo (n = 12) csoportban nem volt szignifikáns hatás. A Maltofer rágótabletta kezelés jól tolerálható volt, és nem számoltak be gyomor-bélrendszeri tünetekről.

Egy 6 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálatban 48 vashiányos (szérum ferritin ≤30 ng/ml-ként meghatározva) férfi résztvevőt randomizáltak úgy, hogy az étkezéssel együtt vagy Maltofer tablettát kaptak (200 mg vas/nap), vagy mikrokapszulázott vas-szulfátot (180 mg/nap), vagy placebót és 50 mg aszkorbinsavat. 45 résztvevő teljesítette a 6 hónapos értékelést (n = 15 minden csoportban). A 6. hónapban a Maltofer kezelés megnövekedett Hb-szintet eredményezett (+3,3 g/l; p < 0,05 a placebóval összevetve). A szérum ferritinszint emelkedése 27,4 ng/ml volt (p < 0,05 a placebóval összevetve) a Maltofer csoportban. A Maltofer tabletta kezelést jól tolerálták, és kevesebb emésztőrendszeri tünetet okozott, mint a hagyományos vas-szulfát-készítmények.

Rövid távú referenciakontrollos vizsgálatok (<12 hetes időtartam)

Egy kettős vak, dupla placebós vizsgálatban 121 vashiányos vérszegénységben szenvedő (meghatározás szerint: Hb 85–120 g/l, MCH<28 pg és/vagy MCH-koncentráció<33 g/dl) felnőttet randomizáltak úgy, hogy vagy Maltofer tablettát (napi kétszer 100 mg vas étkezéssel; n = 60) kaptak, vagy standard adagolású vas-szulfátot (napi háromszor 60 mg vas étkezés előtt 30 perccel; n = 61) 9 héten át. A protokoll szerinti (PP) halmazban (n = 80) az átlagos Hb-szint szignifikánsan emelkedett 107,4 g/l­ről 113,4 g/l­re a 3. héten a Maltofer csoportban (p = 0,01). A 9. héten az átlagos Hb-szint a Maltofer csoportban 120,3 g/l volt (p < 0,05 a 3. héttel összevetve). A kezelendő (ITT) halmazban (n = 52 minden csoportban) a Hb-értékek szignifikánsan emelkedtek 108,9 g/l­ről 121,1 g/l­re a Maltofer csoportban 9 hét után (p < 0,0001). A leggyakoribb, Maltofer készítménnyel összefüggésbe hozható nemkívánatos esemény a hasmenés volt (n = 5).

Referenciakontrollos vizsgálatok (≥12 hetes időtartam)

Egy egyközpontú, nyílt, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban 143 vérvizsgálati alany (Hb <136 g/l férfiaknál, Hb <120 g/l nőknél; szérum ferritin <20 ng/ml) esetében hasonlították össze a 12 héten át naponta kétszer 100 mg vasat tartalmazó Maltofer cseppekkel vagy vas-szulfát sziruppal történő kezelést. A Hb-, az MCV- és az MCH-szintek hasonlóképpen emelkedtek mindkét kezelési csoportban. A szérum ferritinszint-emelkedés 2,6 ng/l volt a Maltofer csoportban. A leggyakoribb nemkívánatos esemény a gasztrointesztinális intolerancia volt, amely szignifikánsan kevesebbszer fordult elő a Maltofer esetében (44,7% a vas-szulfát csoportnál összevetve a 8,6–17,5%-kal a Maltofer csoportnál; p < 0,0001).

A Maltofer rágótabletta két dózisban (100 mg egyszer vagy kétszer naponta) volt összevetve a vas-szufáttal (naponta kétszer 60 mg) egy 12 hetes randomizált vizsgálatban. 145 vashiányos vérszegénységben szenvedő (Hb <133 g/l férfiaknál, Hb <116 g/l nőknél) vérvizsgálati alany vett részt a vizsgálatban. A Maltofer tablettákat étkezés közben szedték (reggeli és vacsora idején), míg a vas-szulfátot éhgyomorra. Összesen 15 beteget vontak ki a vizsgálatból, főleg a protokoll megsértése miatt. A Hb-értékek normalizálását tekintetbe véve a Maltofer napi 200 mg vas dózisa (100 mg naponta kétszer) hatásosabbnak bizonyult a Maltofer napi 100 mg vas dózisával szemben (naponta egyszer). A 12. hét végére a betegek közel 80%­a elérte a normál Hb-szintet a Maltofer 200 mg vas/nap esetében (n = 45), míg a Maltofer 100 mg vas/nap dózis esetében a betegeknek csak az 50%­a érte el (n = 40). Hányinger és hányás előfordult mindkét Maltofer csoportban, és nem figyeltek meg különbséget a csoportok között. A Maltofer csoportban egy beteg sem szakította meg idő előtt a kezelést ezen mellékhatások miatt, azonban a vas-szulfát csoportban a betegek 24%­a szakította meg a kezelést hányinger és hányás miatt.

Serdülőkkel végzett vizsgálatok

Egy 120, 15–18 éves serdülővel végzett placebokontrollos vizsgálatban a Maltofer készítményről kimutatták, hogy javítja a vasstátuszt a vashiányos (vérszegény vagy nem vérszegény) serdülőkben. A vizsgálat résztvevőit 4 csoportba osztották, csoportonként 30 fővel: kontroll placebóval, kontroll kiegészítővel, vashiányos [transzferrin-szaturáció (TSAT) <16%; Hb≥115 g/l fiúknál, Hb≥105 g/l lányoknál] és vashiányos vérszegény (Hb<105 g/l). A 3 aktív kezelési csoport 100 mg vas/nap Maltofer kezelést kapott - tabletta formájában - heti 6 napon, 8 hónapig. A vizsgálat végén mind a három kezelési csoportban szignifikánsan növekedtek vasparaméterek értékei a placebocsoporthoz képest, beleértve a vashiány és a vérszegénység korrekcióját is. Nem számoltak be emésztőrendszeri nemkívánatos hatásokról

Terhes és szoptató nők

A Maltofer hatásosságát és biztonságosságát alátámasztotta egy nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálat, amelyben 80 vashiányos vérszegénységben szenvedő terhes nő (Hb ≤105 g/l, szérum ferritin ≤15 ng/ml) vett részt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Maltofer kezelésre (n = 39) és vas-szulfátra (n = 41), és mindegyikük napi kétszer 100 mg vasat szedett étkezés közben vagy után, 90 napon át. A Hb-szint kiindulási értéke 96,4 ±8,9 g/l volt, és megnövekedett 30. napon 103,0 ±7,0 g/l, a 60. napon 110,5 ±7,5 g/l és a 90. napon 118,9 ±5,3 g/l­re. A 90. napon a szérum ferritin szintje 17,9 ±3,9 ng/ml volt a Maltofer esetében. A nemkívánatos események szignifikánsan ritkábban fordultak elő a Maltofer csoportban (12 beteg, 29,3%), mint a vas-szulfát-csoportban (22 beteg, 56,4%) (p = 0,015). A betegek adherenciája szignifikánsan jobb volt a Maltofer csoportban. A 90. napon a visszavitt tabletták/fiolák átlagos száma (1,53) szignifikánsan kisebb volt a Maltofer csoportban, mint az átlagosan visszavitt tabletták száma (2,97) a vas-szulfát-csoportban (p = 0,015).

Egy kontrollos vizsgálatban a Maltofer­t hasonlították össze kezeletlen kontrollcsoporttal, amelyben 50 egészséges, nem vérszegény szoptató anya vett részt, akiknek a vérképe normális volt, a szérum ferritinszintje 30 ng/ml felett volt, és elégséges mennyiségű anyatejük volt. A vizsgálat a Maltofer hatásosságát és a biztonságosságát hasonlította össze a a szoptató anyáknál és gyermekeiknél. 25 anyát kezeltek Maltofer rágótablettával (100 mg vas/nap) 3 hónapon át, míg a másik 25 nő nem kapott semmilyen vaskezelést. A Maltofer készítménnyel kezelt anyák átlagos Hb-értéke 111 ±0,41 g/l­ről 124 ±0,56 g/l­re, a szérum ferritinszintjük pedig 44,53 ±1,12 ng/ml-ről 67,55 ±1,2 ng/ml-re emelkedett (p < 0,001 minden paraméternél) 3 hónap alatt. A kezeletlen anyák átlagos Hb-értéke 111,5 ±0,35 g/l­ről 91,1 ±0,38 g/l­re csökkent, a szérum ferritinszintjük pedig 44,95 ±1,69 ng/ml-ről 19,03 ±1,54 ng/ml-re csökkent (p < 0,001 minden paraméternél). Hasonló tendenciát figyeltek meg az anyatejjel táplált gyermekeknél is, azaz a Hb‑szint (167,1 ±0,45 g/l kiindulási érték összevetve a 125,9 ±0,59 g/l­rel) és a szérum ferritinszint (151,5 ±1–51 ng/ml-ről 95,99 ±1,44 ng/ml-re) szignifikánsan csökkent 3 hónap elteltével, amikor az anyák nem kaptak vaskezelést (p < 0,001 minden paraméternél). A Maltofer készítménnyel kezelt anyák esetén jelentős emelkedést (p < 0,001) figyeltek meg az anyatej vastartalma (12,3 ±0,1 μmol/l­ről 20,4 ±0,26 μmol/l­re) és laktoferrintartalma kapcsán (3,75 ±0,05 g/l­ről 3,96 ±0,03 g/l­re). A Maltofer készítménnyel kezelt anyák újszülöttjei normális Hb-szintet és vasparamétereket mutattak 3 hónap után. Nem számoltak be szignifikáns nemkívánatos eseményről a Maltofer kezelés kapcsán sem a szoptató anyák sem a gyermekeik esetén.

Ezeket az eredményeket megerősítették egy másik vizsgálatban, ahol enyhe vashiányos vérszegénységben szenvedő szoptató anyákat vizsgáltak a szülés utáni 7–12. hétben. 7 nőt kezeltek Maltofer cseppekkel napi 300 mg vas dózisban, amelyet a felére csökkentettek 2,5–3 hónap kezelés után. További 14 szoptató anyát kezeltek Maltofer készítménnyel (folsavval együtt Maltofer Fol tabletta formájában). A kezelés 3,5–4. hónapjában az anyák hematológiai paraméterei a normális tartományba emelkedtek (pl. Hb 91 ±2,1 g/l­ről 121 ±1,6 g/l­re, a szérum ferritin 6 (2–12) ng/ml-ről 34 (28–61) ng/ml-re emelkedett), és az anyatej vas- és laktoferrintartalma is javult. Az anyatejjel táplált csecsemők vörösvértestértékei szintén javultak, a Hb-szintjük a kiindulási 114,1 ±1,8 g/l­ről a vizsgálat végére 124,3 ±2,9 g/l­re növekedtek. A Maltofer kezelést jól tolerálták.

Gyermekek

Egy kettős vak, kontrollos vizsgálatban a Maltofer cseppek hatásossága, tolerálhatósága és compliance-e került összevetésre a vas-szulfát-cseppekel. 6 hónapostól 2 éves korig kaptak vashiányos vérszegénységgel diagnosztizált (Hb=80–110 g/l; MCV ≤70 fl, szérum vas≤30 µg/dl, teljes vaskötő kapacitás<470 µg/dl, TSAT ≤15%, szérum ferritin <7 ng/ml) kisgyermekek Maltofer készítményt (n = 50), vagy vas-szulfátot (n = 50), napi egyszeri 5 mg vas/testtömegkilogramm dózisban kora reggelente. A 100 beválogatott gyermek közül 11­et kivontak a vizsgálatból, és az eredményeket a megmaradó 89 betegen értékelték (45 a Maltofer csoportban). 12 hét Maltofer kezelés után a Hb-szint 101,3 ±8,9­ről 118,9 ±5,8 g/l­re emelkedett, a szérum ferritinszint pedig 18,73 ±3,32­ről 46,38 ±3,34 ng/ml-re. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a székrekedés volt, amely a Maltofer csoportban a gyermekek 40%-ánál jelentkezett, viszont a vas-szulfát-csoportban a gyermekek 61%-ánál. A Maltofer csoportban az elfogadhatóság, a kezelés megfelelősége és a tolerálhatóság nagyobb volt, mint a vas-szulfáttal kezelt csoportban. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat A 12 hetes Maltofer, ill. vas-szulfát-kezelés előtti és utáni hatásossági paraméterek vashiányos vérszegény gyermekeknél

	Maltofer csoport (n = 45)		Vas-szulfát-csoport (n = 44)
Kiindulás	12. hét	Kiindulás	12. hét
Hb (g/l)	101,3 ±8,9	118,9 ±5,8	101,6 ±6,5	106,9 ±7,5
MCV (fl)	64,13 ±10,80	78,68 ±12,67	63,12 ±11,89	69,21 ±8,76
Szérum vas (µg/dl)	25,28 ±9,67	45,34 ±12,38	24,91 ±8,69	35,34 ±10,78
Szérum ferritin (ng/ml)	18,73 ±3,32	46,38 ±3,34	18,29 ±2,78	36,56 ±6,37
Transzferrin (mg/dl)	215,73 ±30,48	216,38 ±22,34	218,29 ±19,78	219,56 ±12,37
Transzferrinszaturáció (%)	10,80 ±3,20	15,33 ±3,45	10,20 ±4,12	16,01 ±2,41

Megjegyzés.: Hb = hemoglobin; µg = mikrogramm; MCV = átlagos vörösvértest-térfogat.

A Maltofer-rel és a vas-szulfáttal történő vaspótlás hatásosságát a hematológiai értékek tekintetében egy 6 hónapos, randomizált, összehasonlító klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 37 vashiányos vérszegénységben szenvedő (Hb <115 g/l, hematokrit <35%, MCV <75 fl, ferritin <20 ng/ml) gyermek (8 hónapostól 14 évesig, 22 fiú és 15 lány) vett részt. A gyermekeket úgy randomizálták, hogy vagy 6 mg/ testtömegkilogramm Maltofer szirupot (n = 17), vagy vas-szulfátot (n = 20) kapjanak 3 hónapon át, ezt követően 3 mg vas/ttkg napi dózist további 3 hónapig. Az átlagos Hb-szint a Maltofer csoportban 100 ±6 g/l­ről 116 ±7 g/l­re emelkedett a 6 hónap során, míg a szérum ferritinszint 22,6 ±24,3 ng/ml-ről 11,8 ±7,8 ng/ml-re csökkent.

A Maltofer szirup (n = 52) hatásosságát, tolerálhatóságát és a kezelés elfogadhatóságát hasonlították össze a vas-glicin-szulfát szirupéval (n = 51) egy randomizált, nyílt vizsgálatban, amelyben 103 6 hónaposnál idősebb, vashiányos vérszegénységben szenvedő gyermek vett részt. A betegek 5 mg/kg/nap vasat kaptak 4 hónapon át. Az első hónapban a Maltofer csoportban a Hb-szint emelkedése a kiinduláshoz képest 12 ±9 g/l volt, a 4. hónapban pedig 23 ±13 g/l (mindkettőnél p = 0,001 a kiinduláshoz képest). A Maltofer csoportban a gyermekek 26,9%-a számolt be emésztőrendszeri nemkívánatos eseményről, míg a komparátorcsoportban a gyermekek 50,9%-a (p = 0,012). Az első és negyedik hónapban a gyermekek gyógyszerszedésének elfogadása és a hajlandósága szignifikánsan nagyobb volt a Maltofer csoportban, mint a komparátorcsoportban.

Egy nyílt vizsgálatban a Maltofer cseppek, ill. a vas-glükonát szirup 6–8 hónapos kezelésének a hatásosságát és a biztonságosságát vizsgálták a vérszegénység megelőzésében, ahol 105, a beválogatás időpontjában 4–6 hónapos egészséges gyermek vett részt. Az alanyokat úgy randomizálták, hogy vagy Maltofer készítményt (n = 52), vagy vas-glükonátot (n = 53) kaptak, a 4–6 hónaposak 7,5 mg/nap dózisban, a 6–12 hónaposak pedig 15,0 mg/nap dózisban. A Maltofer hatásos volt a vérszegénység megelőzésében újszülött korban. Azon gyermekek száma, akiknek a Hb-szintje alacsonyabb volt, mint 110 g/l, 19,2% volt (5,7% a komparátorcsoportban, p < 0,04) és az átlagos Hb-szint 116,8 ±1,1 g/l volt 1 éves korban (120,4 ±0,9 g/l a komparátorcsoportban, p = 0,014). Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között a szérum vas, szérum ferritin, MCV, MCH, vörösvértest-eloszlás, hematokrit és transzferrin értékeiben 12 hónapos korban. A gasztrointesztinális tünetek a Maltofer csoportban 25%‑ban, a vas-glükonát csoportban viszont 47%-ban fordultak elő (p = 0,025).

A Maltofer hatásosságát 68 koraszülött csecsemőnél (≤32 gesztációs hét) is vizsgálták. Az alanyok 5 mg/kg/nap Maltofer vasat kaptak vagy 2 hetes (n = 32), vagy 4 hetes (n = 36) kortól kezdve. A hematológiai és vas státusz paramétereit 2, 4 és 8 hónapos korban mérték meg. Ahogyan az várható volt, a vasstátusz fokozatosan csökkent mindkét csoportban, azonban a 2 hetes korban elkezdett táplálék-kiegészítés szignifikánsan hatásosabban javította a vasstátuszt, mint 4 hetes korban elkezdve (p < 0,05 minden paraméternél). A korai kezelés nem volt összefüggésbe hozható a koraszülöttséggel kapcsolatos megnövekedett morbiditási kockázattal.

Az étkezéssel együtt fogyasztott Maltofer hatását egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, összehasonlító gyógyszeres klinikai kutatásban vizsgálták meg, amelyben 113 vashiányos vérszegénységben szenvedő (Hb<110 g/l) újszülött és kisgyermek (6 hónapostól 4 éves korig; 61% 2 évesnél fiatalabb volt) vett részt. A kezelés 90 napig tartott, és a betegek vagy az étkezéssel egyidejűleg (A csoport, n = 60), vagy az étkezések között (1 órával étkezés előtt, vagy 2 órával étkezés után, B csoport, n = 53) kaptak 2,5 mg/kg/nap dózisban Maltofer cseppeket. A kiértékelt klinikai tünetek a fáradtság, apátia, anorexia és ingerültség voltak, amelyeket pontoztak (0 = nincs tünet, 1 = közepes mértékű tünet, 2 = kifejezett tünet). Egy átfogó pontszámot (0–8) kaptak a tünetek pontjainak összegéből. A hatásossági elemzést azon a 93 beteg alapján végezték el, akik teljesítették a teljes megfigyelési időszakot. Mindkét csoportban szignifikánsan csökkent az átfogó pontszám: Maltofer adagolás étkezések során (A csoport), átlag: 2,70–0,74; Maltofer adagolás az étkezések között (B csoport), 2,67–0,98. A Hb-szintek 98,4 g/l­ről 111,9 g/l­re emelkedtek az étkezések során 90 napig Maltofer kezelést kapott csoportban, és 98,5 g/l­ről 111,0 g/l­re a másik csoportban (mindkettőnél p < 0,05). A vizsgálat azt mutatja, hogy a Maltofer a hatásosság csökkenése nélkül adható étkezés közben. Ez különösen fontos a gyermekek esetében, mert a táplálékkal való egyidejű bevitel javíthatja a kezeléssel kapcsolatos compliance­t. A tolerálhatóság kielégítő volt mindkét csoportban; az A csoportban 3, a B csoportban 4 nemkívánatos esemény fordult elő. Ezek az esetek mind gasztrointesztinális tünetek voltak (főleg hasmenés).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A hatóanyag vas(III)-hidroxid-polimaltóz komplexében lévő vas nincs jelen az emésztőcsatornában szabad vasként, és nem diffúzióval jut be a szervezetbe, mint a vas(II) sók. Ehelyett a vas az IPC-ből szabályozott mechanizmussal szívódik fel, amely megakadályozza a túlzott mértékű vasfelszívódást a Maltofer túladagolása esetén.

Az alkalmazás utáni szérum vasszint növekedése nem korrelál a Hb-ba épült vasként mért teljes vasfelszívódással. Radioaktív jelöléssel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vörösvértestek által felvett Hb százalékos aránya (Hb-ba épülés) és a teljes testre számolt felszívódás jól korrelál egymással. A jejunumban és a duodenumban van a legmagasabb vasfelszívódás az IPC-ből. Mint minden szájon át alkalmazható vaskészítménynél, a vasdózis növekedésével az IPC-ből származó vas relatív felszívódása csökken, amit a vas Hb-ba történő beépülésének mérése alapján állapítottak meg. A vashiány mértéke (azaz a szérum ferritinszintje) és a relatív vasfelszívódás közötti korrelációt szintén kimutatták (azaz minél kifejezettebb a vashiány, annál jelentősebb a relatív felszívódás). A vassókkal szemben nem találtak negatív hatást az étrendet kiegészítő, IPC-ből származó vas biológiai hasznosulásával kapcsolatban a nem klinikai és klinikai vizsgálatok során. Egy klinikai vizsgálatban kimutatták az IPC-ből származó vas szignifikánsan magasabb biológiai hasznosulását, míg más tanulmányok az egyidejű étkezéssel kapcsolatban pozitív tendenciát, de klinikailag nem releváns hatásokat mutattak ki.

Eloszlás

Az emésztőrendszerben felszívódott vas a vérbe kerül, ahol azonnal kötődik a transzferrinhez. A transzferrin által kötött vas eloszlik ott, ahol szükség van rá, vagy a májban és a lépben raktározódik.

A felszívódás utáni IPC eloszlását egy ikerizotópos technikával (⁵⁵Fe és ⁵⁹Fe) végzett vizsgálatban mutatták ki.

Biotranszformáció

A vas többsége a csontvelőben történő vérképzés során beépül a hemoglobin nevű oxigénszállító fehérjébe, vagy ferritinként raktározódik. A vörösvértestekben található vas újrahasznosul azok életciklusa végén. A polimaltóz bomlástermékei (maltóz és glükonát) glükózzá alakul, amelyet az intermedier anyagcsere hasznosít.

Elimináció

A fel nem szívódott vas a széklettel ürül.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Nincs rendelkezésre álló adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1. Segédanyagok felsorolása

propil‑parahidroxibenzoát‑nátrium,

metil-parahidroxibenzoát‑nátrium,

tejszínaroma (propilén-glikolt és vanillint tartalmaz),

szacharóz,

nátrium-hidroxid,

tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Felbontása után 2 hónapon belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Felbontás utáni eltarthatóságról lásd a 6.3 pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Sötétbarna, átlátszó oldat 30 ml-es, LDPE cseppentőfeltéttel ellátott, csavaros, fehér polipropilén vagy HDPE kupakkal lezárt, 30 ml-es III-as típusú barna üvegben, HDPE biztonsági gyűrűvel.

1 üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés: (keresztjelzés nélkül)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vifor France

100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris La Défense Cedex

Franciaország

Tel.: +33 (0) 1 41 06 58 90

Fax: +33 (0) 1 41 06 58 99

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-5718/03

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. július 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 12.