1. A GYÓGYSZER NEVE

Maysiglu 25 mg filmtabletta

Maysiglu 50 mg filmtabletta

Maysiglu 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Maysiglu 25 mg filmtabletta

25 mg szitagliptint tartalmaz filmtablettánként.

Maysiglu 50 mg filmtabletta

50 mg szitagliptint tartalmaz filmtablettánként.

Maysiglu 100 mg filmtabletta

100 mg szitagliptint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Maysiglu 25 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalán „K25” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta (átmérő: kb. 7 mm, magasság: 2,0-3,2 mm).

Maysiglu 50 mg filmtabletta

Világos narancssárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A bemetszés egyik oldalán „K” mélynyomású jelölés, a másik oldalán „50” mélynyomású jelölés található (átmérő: kb. 9 mm, magasság: 2,8-3,8 mm).

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Maysiglu 100 mg filmtabletta

Barnás-narancssárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A bemetszés egyik oldalán „K” mélynyomású jelölés, a másik oldalán „100” mélynyomású jelölés található (átmérő: kb. 11 mm, magasság: 3,3-4,5 mm).

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Maysiglu a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott:

monoterápiában:

• olyan betegek esetén, akiknél a diéta és a testmozgás önmagában történő alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő, és akiknél a metformin az ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős orális terápiában, a következő gyógyszerekkel kombinálva:

• metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a metformint alkalmazva a glikémiás kontroll nem megfelelő.

• szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a szulfonilurea maximális tolerált adagja nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

• peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPAR)-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPAR-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és a testmozgás mellett a PPAR-agonista nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

hármas orális terápiában, a következő gyógyszerekkel kombinálva:

• szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett az ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

• PPAR-agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPAR-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás, valamint az ezeket gyógyszereket tartalmazó kettős terápia mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

A Maysiglu szintén javallott inzulin kiegészítő terápiájaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és a testmozgás és az inzulin állandó dózisa mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPAR-agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPAR-agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a Maysiglu-t e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a Maysiglu-t egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a Maysiglu egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad dupla adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] ≥ 60 - < 90 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (GFR ≥ 45 - < 60 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR ≥ 30 - < 45 ml/perc) a Maysiglu adagja naponta egyszer 50 mg.

A súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR ≥ 15 - < 30 ml/perc) vagy a végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél (GFR < 15 ml/perc), beleértve a hemodialízist vagy a peritoneális dialízist igénylő betegeket, a Maysiglu adagja naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékeknek a Maysiglu alkalmazásának megkezdése előtti és ezt követően rendszeres vizsgálata javasolt.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A szitagliptint súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért ilyenkor fokozott óvatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A nem kielégítő hatásosságra való tekintettel a szitagliptin 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A szitagliptint 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A Maysiglu étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Maysiglu nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Acut pancreatitis

A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Maysiglu és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben igazolódik az acut pancreatitis, a Maysiglu szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Hipoglikémia a gyógyszer egyéb antihiperglikémiás gyógyszerekkel kombinációban való alkalmazása esetén

A szitagliptinnel folytatott klinikai vizsgálatok során a szitagliptin monoterápiában, illetve hipoglikémiát köztudottan nem okozó gyógyszerekkel kombinációban (pl.: metforminnal és/vagy egy PPAR-agonistával) alkalmazva a szitagliptin használata mellett jelentett, illetve a placebót szedő betegek körében előforduló hipoglikémiás esetek aránya hasonló volt. Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hipoglikémiát figyeltek meg. Ezért a hipoglikémia kockázatának a csökkentése érdekében, megfontolandó a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának a csökkentése (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának megfontolásakor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Maysiglu szedését abba kell hagyni. Meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Maysiglu szedését abba kell hagyni.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy alacsony annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezért lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal körülbelül 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a C_max-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, a szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb p-glikoprotein-inhibitorokkal.

A szitagliptin hatása más gyógyszerekre

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma C_max-értékét átlagosan 18%-kal emelte. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket monitorozni kell, ha a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a roziglitazon, a warfarin vagy az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, ami in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak nagy dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az embernél e kockázat mértéke nem ismert. Az emberekre vonatkozó adatok hiánya miatt a Maysiglu alkalmazása nem ajánlott a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A Maysiglu alkalmazása nem ajánlott a szoptatás alatt.

Termékenység

Az állatkísérletes adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi és a női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Maysiglu nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá a Maysiglu és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Hipoglikémiáról számoltak be szulfonilureával (4,7% – 13,8%) és inzulinnal (9,6%) való kombinációban történő alkalmazásnál (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási arányok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A placebokontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás	A mellékhatások gyakorisága
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
thrombocytopenia	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek
túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is *,†	Gyakoriság nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
hypoglycaemia†	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
fejfájás	Gyakori
szédülés	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
interstitialis tüdőbetegség*	Gyakoriság nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
székrekedés	Nem gyakori
hányás*	Gyakoriság nem ismert
acute pancreatitis*,†,‡	Gyakoriság nem ismert
fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,†	Gyakoriság nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
pruritus*	Nem gyakori
angioedema*,†	Gyakoriság nem ismert
kiütés *,†	Gyakoriság nem ismert
urticaria*,†	Gyakoriság nem ismert
cutaneous vasculitis*,†	Gyakoriság nem ismert
exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát is *,†	Gyakoriság nem ismert
bullous pemphigoid*	Gyakoriság nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
arthralgia*	Gyakoriság nem ismert
myalgia*	Gyakoriság nem ismert
hátfájás *	Gyakoriság nem ismert
arthropathia*	Gyakoriság nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
vesefunkció-károsodás*	Gyakoriság nem ismert
acut veseelégtelenség*	Gyakoriság nem ismert

*Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították.

† Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban.

Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „nagyon gyakori” előfordulással), influenza ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „gyakori” előfordulással), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” előfordulással), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” előfordulással), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” előfordulással), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” előfordulással), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” előfordulással), valamint a szájszárazság (metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „nem gyakori” előfordulással).

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt. Mindkét kezelést a HbA_1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál tapasztaltakhoz.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, dóziskereső vizsgálatok során a legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve a legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő mellékhatásokat.

Kezelés

Túladagolás esetén az általános szupportív eljárások alkalmazása javasolt pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A szitagliptin a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának a tagja. A glikémiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az 1. típusú glukagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátviteli rendszeren keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását. A csökkent glukagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének a visszaeséséhez vezet, ami a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mert alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normálérték fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hipoglikémiára adott normális glukagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és a GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és a GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glukagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hiperglikémiás betegeknél az inzulin és glukagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A_1c (HbA_1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hipoglikémiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges önkéntesekkel folytatott kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél monoterápiában vagy kombinációs terápiában alkalmazva javította a glikémiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA_1c, az éhomi plazma-glükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel együttjáró étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltekéhez. A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testsúlycsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testsúly.

Két, 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glikémiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testsúlyban a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén hasonló volt a placebóval kezeltekéhez. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hipoglikémiát a szitagliptinnel vagy a placebóval kezelt betegek között.

Az egyedül a glimepiridhez illetve a glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek. Az egyedül a glimepiridhez vagy a glimepirid és metformin kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterek terén. A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testsúlynövekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot állítottak össze (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúlycsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hipoglikémia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat A placebokontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA_1c eredmények*

Vizsgálat	Átlagos kiindulási HbA1c (%)	A kiindulási HbA1c (%) értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés†	A placebóra korrigált HbA1c (%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés† (95% CI)
Monoterápiás vizsgálatok
Napi egyszer 100 mg szitagliptin§ (N= 193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8, -0,4)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin|| (N= 229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Kombinációs terápiás vizsgálatok
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához adva|| (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon-terápiához adva|| (N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9, -0,5)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid-terápiához adva|| (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8, -0,3)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid+metformin-terápiához adva|| (N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1, -0,7)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva# (N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0, -0,5)
Kezdő terápia (naponta kétszer) ||: szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8, -1,3)
Kezdő terápia (naponta kétszer) ||: szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3, -1,8)
Szitagliptin 100 mg naponta egyszer folyamatban lévő inzulin- (+/- metformin)-terápiához adva|| (N=305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡¶ (-0,7, -0,4)

^*A kezelt populáció minden betege (kezelési szándék szerinti analízis).

^†Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

^‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva.

^§A 18. héten mért HbA_1c (%).

^||A 24. héten mért HbA_1c (%).

^# A 26. héten mért HbA_1c (%).

^¶ Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p >0,10).

Egy 24 hetes aktív (metformin)-kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N=522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihiperglikémiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak terápiát). A metformin átlagos adagja hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA_1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig -0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hipoglikémia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testsúly a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 kg, metformin: -1,9 kg).

Egy vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA_1c csökkentése terén. A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta ≤5 mg-os glipizid-dózisra A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA_1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA_1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél -1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95% CI: -0,60, -0,29] mutat. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebo csoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos/súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat során naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomeruláris filtrációs ráta <50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA_1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%), mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség mutatkozott a csoportok között a kiindulási testsúly változását illetően (szitagliptin: -0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg – 20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA_1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Abban a vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA_1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA_1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA_1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m² eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatók a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m²) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin és a placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

	Szitagliptin 100 mg		Placebo		Kockázati arány (95%-os CI)	p-érték†
N (%)	100 beteg évre vonatkozó előfordulási arány*	N (%)	100 beteg évre vonatkozó előfordulási arány*
A kezelési szándék szerinti populáció elemzése
A betegek száma	7332		7339		0,98 (0,89 1,08)	<0,001
Elsődleges összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
Másodlagos összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	<0,001
Másodlagos végpont
Cardiovascularis halálozás	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Összes stroke (halálos és nem halálos)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Instabil angina miatti hospitalizáció	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Összhalálozás	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

^* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

^† Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

^‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy 54 hetes, kettős vak vizsgálatban értékelték, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik legalább 12 hétig nem kaptak antihiperglikémiás kezelést (HbA1c: 6,5% – 10%) vagy legalább 12 hétig stabil dózisban kaptak inzulint (HbA1c: 7% – 10%). A betegek a randomizációt követően 20 héten át napi 100 mg szitagliptint vagy placebót kaptak.

A vizsgálat elején az átlagos HbA_1c-érték 7,5% volt. A 100 mg szitagliptinnel történő kezelés hatására a 20. héten nem mutatkozott jelentős javulás a HbA_1c vonatkozásában. A szitagliptinnel kezelt betegeknél (N = 95) a HbA_1c értékének csökkenése 0,0% volt, a placebóval kezelt betegeknél (N = 95) megfigyelt 0,2%-kal összehasonlítva, mely -0,2%-os különbség (95%-os CI: -0,7–0,3). Lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges önkénteseknél az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag T_max), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 µM•h, a C_max értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin nagy zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a Maysiglu étellel vagy anélkül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a C_max és C_24h vonatkozásában nem állapították meg (a C_max a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C_24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag [¹⁴C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag [¹⁴C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t_1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt az egészséges önkéntesek és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén.

Vesekárosodás

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot végeztek a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek vettek részt. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását a 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontroll-alanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 - < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 - < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 - < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg a 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg a 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a Maysiglu dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az időskorú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. E populációban a szitagliptin dózishoz igazított plazma-AUC-értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os dózis mellett megfigyelthez képest. Ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek a felnőtt betegekkel összehasonlítva, az 50 mg-os és 100 mg-os dózisok közti kapcsolat lapos PK/PD görbéje alapján. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömeg-index (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetén a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyákban a klinikai expozíciós szint körülbelül 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint körülbelül 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen nagy dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy, a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

kalcium-hidrogén-foszfát

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-sztearil-fumarát

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Opadry 85F280010 II HP white:

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db és 98 db filmtabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Maysiglu 25 mg filmtabletta  

OGYI-T-23635/01 14×

OGYI-T-23635/02 28×

OGYI-T-23635/03 30×

OGYI-T-23635/04 56×

OGYI-T-23635/05 60×

OGYI-T-23635/06 90×

Maysiglu 50 mg filmtabletta  

OGYI-T-23635/07 14×

OGYI-T-23635/08 28×

OGYI-T-23635/09 30×

OGYI-T-23635/10 56×

OGYI-T-23635/11 60×

OGYI-T-23635/12 90×

Maysiglu 100 mg filmtabletta  

OGYI-T-23635/13 14×

OGYI-T-23635/14 28×

OGYI-T-23635/15 30×

OGYI-T-23635/16 56×

OGYI-T-23635/17 60×

OGYI-T-23635/18 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020.január 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 27.