1. A GYÓGYSZER NEVE

Meforal 1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként (ami megfelel 780 mg metformin bázisnak).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, mindkét oldalán domború, hosszúkás filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán törőbemetszéssel ellátva.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

0. 4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott, különösen túlsúlyos betegek esetében, amikor a diétás megszorítások és a testmozgás nem eredményeznek megfelelő vércukorszintet.

• Felnőttek

A Meforal 1000 mg filmtabletta alkalmazható monoterápiában, illetve kombinációban más orális antidiabetikumokkal, vagy inzulinnal.

• 10 év feletti gyermekek és serdülők

A Meforal 1000 mg filmtabletta alkalmazható monoterápiában vagy inzulinnal való kombinációban.

Túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek esetében a diétás megszorítások eredménytelenségét követően, a metformin-hidroklorid elsővonalbeli alkalmazása esetén a diabeteses komplikációk előfordulásának csökkenését tapasztalták (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Monoterápia és kombináció más orális antidiabetikummal

A szokásos kezdő dózis 500 vagy 850 mg metformin-hidroklorid 2–3 alkalommal naponta, étkezések közben, vagy étkezések után bevéve.

10–15 nap elteltével a vércukormérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát.

Azoknál a betegeknél, akik nagy dózis metformin-hidrokloridot kapnak (2000–3000 mg naponta) lehetőség van a két 500 mg-os metformin-hidroklorid tablettát egy Meforal 1000 mg tablettára cserélni.

A javasolt maximális dózis 3000 mg metformin-hidroklorid naponta, 3 részre elosztva.

Átállás más orális antidiabetikumról: a másik gyógyszer szedését abba kell hagyni, és a metformin-hidroklorid szedését a fent ajánlott dózis alapján kell elkezdeni.

Kombináció inzulinnal

A metformin-hidroklorid és az inzulin alkalmazható együtt is, kombinációban, a jobb vércukorkontroll elérése érdekében. A metformin-hidrokloridból a szokásos kezdő dózist, 500 vagy 850 mg-ot kell alkalmazni 2 vagy 3 alkalommal naponta, míg inzulinból a vércukormérések alapján meghatározott szükséges mennyiséget.

Idősek

Idős betegeknél a vesekárosodás lehetősége miatt a metformin-hidroklorid dózisát a vesefunkciókhoz kell igazítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges ebben az esetben (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

GFR ml/perc	Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva)	További megfontolások
60-89	3000 mg	A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése.
45-59	2000 mg	A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30-44	1000 mg
< 30	-	A metformin ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Monoterápia és inzulinnal való kombinációs terápia

• A Meforal 1000 mg filmtabletta gyermekek esetében 10 éves kortól alkalmazható.

• A szokásos kezdő dózis 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid 1 alkalommal naponta, étkezések közben, vagy étkezések után bevéve.

10–15 nap elteltével a vércukormérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát. A javasolt maximális dózis 2000 mg metformin-hidroklorid naponta 2 vagy 3 részletben bevéve.

Megjegyzés az oszthatóságra vonatkozóan:

A bemetszése révén a filmtabletta könnyen kettétörhető, vagy más gyógyszerekhez hasonlóan két kézzel, vagy úgy, hogy a mélyebb bemetszéssel lefelé egy kemény, sima felszínre helyezzük, és a hüvelykujjunkkal erős nyomást gyakorolunk rá.

0. 4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis), diabéteszes prekóma.

• Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc).

• Akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a vesefunkciót, mint például: dehidráció, súlyos fertőzés, sokk.

• Betegség, amely szöveti hypoxiát (különösen akut betegséget vagy krónikus betegség súlyosbodását) okozhat, mint például:

  • dekompenzált szívelégtelenség,

  • légzési elégtelenség,

  • közelmúltban lezajlott myocardiális infarctus,

  • sokk.

• Májelégtelenség, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis A laktátacidózis, egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Diagnózis

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket a laktátacidózis kockázatára és tájékoztatni kell őket annak tüneteiről.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

Mivel a metformint a vese választja ki, a GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

• normál vesefunkcióval rendelkező betegek esetében legalább évente, és

• legalább évente 2–4 alkalommal azon betegek esetében, akiknél a kreatinin clearance a normálérték alsó határán van, valamint idős betegek esetében.

A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

A vesekárosodás idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Különös gondossággal kell ezért eljárni azokban az esetekben, amikor vesekárosodás alakulhat ki, például az antihipertenzív, diuretikus terápia kezdetén, vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásának kezdetén.

Szívfunkció

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és vesefunkció rendszeres monitorozásával lehet alkalmazni.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Egyéb óvintézkedések

• Minden betegnek folytatnia kell a diétáját a napi szénhidrátmennyiség rendszeres beosztásával. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell a csökkentett kalóriatartalmú diétájukat.

• A diabétesz ellenőrzésére szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

• A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát; azonban elővigyázatosság szükséges akkor, ha inzulinnal, vagy más antidiabetikus készítménnyel alkalmazzák kombinációban (pl. szulfonilurea készítmények vagy meglitinidek).

• A metformin csökkentheti a B₁₂-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B₁₂-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B₁₂-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B₁₂-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B₁₂-vitamin szérumszintjét. A B₁₂-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B₁₂-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B₁₂-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes diagnózisát a metformin-kezelés előtt igazolni kell.

A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ezen specifikus témához kapcsolódó hosszabb időszakra vonatkozó vizsgálatok adatai. Ezért a lehetséges metformin hatások vonatkozásában, különösen pubertás kor előtt lévő gyermekek esetében, ezeknek a paramétereknek gondos megfigyelése javasolt.

10 és 12 év közötti gyermekek

A 10 és 12 év közötti korcsoportból összesen 15 gyermeket vontak be a kontrollos klinikai vizsgálatba. Habár a metformin hatásosságában és biztonságosságában nincs különbség ezen gyermekek és az idősebb gyermekek vagy serdülőkorúak között, különös elővigyázatosság szükséges a 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő gyógyszerfelíráskor.

0. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Az alkoholfogyasztást és az alkoholt tartalmazó gyógyszerek alkalmazását kerülni kell.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravasculáris alkalmazása veseelégtelenség kialakulásához vezethet, ami a metformin akkumulációját okozhatja, ezáltal növelve a laktátacidózis kialakulásának kockázatát.

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát.

Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Intrinsic hyperglikaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek, (például a glükokortikoidok [szisztémás és lokális alkalmazás] és szimpatomimetikumok): Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a terápia kezdetén. Amennyiben szükséges, a metformin adagolását módosítani kell a fent említett gyógyszerekkel való terápia alatt, illetve azok befejeztével.

Szerves kationtranszporterek (OCT)

A metformin mindkét transzporter (OCT1 és OCT2) szubsztrátja.

Metformin együttes alkalmazása

• Az OCT1 inhibitorai (például verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát.

• Az OCT1 induktorai (pl. rifampicin) fokozhatják a gyomor-bél rendszeri felszívódását és a metformin hatásosságát.

• Az OCT2 gátlói (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethetnek.

• Az OCT1 és az OCT2 inhibitorai (például crizotinib, olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és a vesén keresztüli eliminációját.

Ezért elővigyázatosság szükséges, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja nőhet. Szükség esetén megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát.

0. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt fennálló (terhességi vagy állandó) kontrollálatlan diabétesz veleszületett rendellenességek és perinatális halálozás fokozott kockázatával jár együtt.

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem jelezte a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát metformin alkalmazásakor terhes nők esetében. Állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a terhességre, embrionális-, fötális-, és posztnatális fejlődésre és a szülésre vonatkozólag. Ha a beteg terhességet tervez, illetve fennálló terhesség alatt ajánlott, hogy a diabéteszt ne metforminnal kezeljék, hanem inzulint kell alkalmazni a vércukorszint normálértéket lehető legjobban megközelítő beállítása érdekében, így csökkentve a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik az anyatejbe. A metformin hatása ezidáig nem volt kimutatható az anyatejjel táplált újszülött gyermeknél/a kezelt anya csecsemőjénél. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt a metforminnal való kezelés ideje alatt.

El kell dönteni, hogy felfüggesszék-e a szoptatást, figyelembe véve az anyatejes táplálás előnyét, illetve a lehetséges káros mellékhatások kialakulásának kockázatát a gyermeknél.

Termékenység

Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta a metformin még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely a testfelületi számítások alapján az ember számára javasolt maximális napi dózis megközelítőleg háromszorosa.

0. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin monoterápiában nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Azonban a beteg figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázataira abban az esetben, ha a metformint kombinációban, más antidiabetikus szerrel (pl. szulfonilurea készítményekkel, inzulinnal, meglitinidekkel) együtt szedi.

0. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin adásakor:

A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek megadásra:

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 – <1/10)

Nem gyakori (1/1000 – <1/100)

Ritka (1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori:

- csökkent B₁₂-vitamin-szint vagy B₁₂-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

• Laktátacidózis (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

• Ízérzési rendellenességek.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

• Gyomor-bél rendszeri rendellenességek, mint hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágy csökkenése. Ezek leggyakrabban a terápia kezdetén fordulnak elő, és a legtöbb esetben spontán elmúlnak. A tünetek megelőzésére javasolt a napi metformin dózist 2 vagy 3 részletben, étkezések közben, vagy azután bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése szintén javítja a gastrointestinális toleranciát.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka:

• Izolált esetekben előfordult rendellenes májfunkció, vagy hepatitis, mely a metformin-hidroklorid elhagyását követően reverzibilis volt.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Nagyon ritka:

• Bőrreakciók, mint erythema, pruritus és urticaria.

Gyermekek és serdülők

A publikált irodalmi adatok és a kereskedelmi forgalomba hozatal után tapasztalt nemkívánatos hatások adatai, valamint a 10 és 16 év közötti korcsoportba tartozó limitált számú gyermekpopulációban összesen 1 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatából nyert adatok hasonló mellékhatás-profilt mutattak gyermekeknél és serdülőkorúaknál is, mint felnőttek esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

0. 4.9 Túladagolás

A metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig nem tapasztalták hypoglykaemia kialakulását, de laktátacidózis előfordult ilyen dózisok alkalmazásánál.

A metformin jelentős túladagolása és az egyéb kockázati tényezők megléte laktátacidózis kialakulásához vezethet. A laktátacidózis kialakulása sürgős ellátást igénylő állapotot jelent, és kórházban kezelendő. A laktát és metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

0. 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, Biguanidok

ATC-kód: A10BA02

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet.

A metformin több módon fejtheti ki antihyperglykaemiás hatását:

A metformin csökkenti a máj glükóztermelését.

A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást; részben az inzulinhatás fokozása révén.

A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás.

A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját.

A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben.

Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte.

A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta a 2-es típusú diabeteszes felnőtt betegek intenzív vércukorcsökkentő kezelésének hosszú távú előnyeit.

Olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a diéta eredménytelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta:

• Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034.

• Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017.

• Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021).

• Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).

Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként kombinációban adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás.

Az 1-es típusú diabéteszben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott létszámú, 10 – 16 év közötti gyermekekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló glykaemiás kontrollválaszt mutattak.

0. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A metformin-hidroklorid per os alkalmazása után a t_max 2,5 óra. Az abszolút biohasznosulás 500, vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta alkalmazását követően, egészséges egyéneknél körülbelül 50–60%. Per os dózist követően a fel nem szívódott mennyiség a székletben 20–30%.

Per os alkalmazás esetében a metformin felszívódása telíthető és inkomplett. A metformin felszívódásának farmakokinetikája valószínűleg nem lineáris.

A javasolt metformin-hidroklorid dózisokat és adagolási sémákat alkalmazva, a steady-state plazmakoncentrációt 24–48 óra múlva éri el, és ez általában kevesebb, mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszint (C_max) nem érte el a 4 mikrogramm/ml értéket, még maximális dózisok alkalmazása után sem.

Az étkezés csökkenti és kissé késlelteti a metformin felszívódását. 850 mg metformin-hidroklorid adását követően a következőket figyelték meg: a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a plazma csúcs-koncentráció elérésének ideje 35 perccel meghosszabbodott. Ezen megállapítások klinikai jelentősége még nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vér csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és nagyjából ugyanabban az időben következik be. A megoszlás második kompartmentjét valószínűleg a vörösvértestek képviselik. Az eloszlás átlag térfogata (V_d ) 63–276 l között van.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül ki a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitot.

Elimináció

A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin kiválasztása glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval történik. Per os alkalmazást követően a végső kiválasztás féléletideje körülbelül 6,5 óra.

Ha vesekárosodás áll fenn, a metformin renális clearance-e a kreatinin-clearance arányában csökken, és a kiválasztás féléletideje megnő, ami a metformin plazmaszintjének megnövekedéséhez vezet.

Gyermekek és serdülők

Egyszeri dózis vizsgálat: Egyszeri dózisú 500 mg metformin-hidroklorid dózist követően gyermekeknél, hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél.

Többszöri dózis vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Ismételten adott 500 mg metformin-hidroklorid naponta kétszer 7 napon át beteg gyermekeknél a plazma koncentráció (C_max) és a szisztémás felszívódás (AUC_0-t) mintegy 33, illetve 40%-os csökkenéssel járt, összehasonlítva azokkal a diabéteszes felnőttekkel, akik 500 mg metformint kaptak naponta kétszer 14 napig. Tekintettel arra, hogy az adagokat egyedileg, a vércukor kontrollhoz kell igazítani, mindennek a klinikai jelentősége korlátozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

hipromellóz,

povidon K 25,

magnézium-sztearát (Ph.Eur.) [növényi eredetű]

Filmbevonat:

hipromellóz,

makrogol 6000,

titán-dioxid (E171).

6.2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3. Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 60 db, 90 db vagy 120 db filmtabletta átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kórházi csomagolás 600 db (20 x 30 db) filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratori Guidotti S.p.A.

Via Livornese, 897

56122 La Vettola (Pisa),

Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10104/01 (Meforal 1000 mg filmtabletta 30x)

OGYI-T-10104/02 (Meforal 1000 mg filmtabletta 60x)

OGYI-T-10104/03 (Meforal 1000 mg filmtabletta 90x)

OGYI-T-10104/04 (Meforal 1000 mg filmtabletta 120x)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 16.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2012. május 11.

9. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 20.