MEFORAL XR 1000 mg retard tabletta betegtájékoztató

1. A gyógyszer NEVE

Meforal XR 1000 mg retard tabletta

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

1000 mg metformin‑hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 780 mg metformin bázisnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

Retard tabletta.

Fehér, vagy csaknem fehér, ovális, egyik oldalán „SR 1000” jelöléssel ellátott, másik oldalán sima retard tabletta. Tabletta méretek: hosszúság: 22,00 mm, szélesség: 10,50 mm, magasság: 8,90 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2‑es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőtteknél, főként túlsúlyos betegek esetén, amikor csak diétával, illetve testmozgással nem érhető el a vércukorszint megfelelő szabályozása.

A Meforal XR retard tabletta alkalmazható monoterápiaként, illetve más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR≥ 90 ml/perc)

Monoterápia 2-es típusú diabetes mellitusban és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinált kezelés:

• Olyan betegek esetén, akiket metformin-hidrokloriddal most kezdenek el kezelni, a szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy Meforal XR 500 mg retard tabletta az esti étkezés közben bevéve. 10-15 nap után az adagolást a vércukorszint-mérések eredménye alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javítja a gasztrointesztinális toleranciát.

• A Meforal XR 1000 mg-ot naponta egyszer kell bevenni, az esti étkezéssel; maximális ajánlott dózisa: napi 2 tabletta.

• A Meforal XR 1000 mg olyan betegek fenntartó kezelésére alkalmas, akiket 1000 vagy 2000 mg metformin-hidrokloriddal kezelnek. Átállításkor a Meforal XR napi dózisának meg kell egyeznie a metformin-hidroklorid eddigi napi dózisával.

• A metformin-hidroklorid napi 2000 mg-nál nagyobb dózisban történő alkalmazása esetén a Meforal XR-re való áttérés nem ajánlott.

• Ha a Meforal XR 2000 mg-os maximális dózisának naponta egyszer történő adagolásával nem sikerül glykaemiás kontrollt elérni, akkor a napi kétszeri adagolást kell fontolóra venni, amikor is mindkét dózist étkezés közben, a reggeli és az esti étkezés során kell bevenni. Ha a glykaemiás kontroll így sem érhető el, a betegeket standard metformin-hidroklorid tablettára kell átállítani, 3000 mg maximális napi dózisig.

• Egyéb orális antidiabetikumról történő átállítás esetén a titrálásnak Meforal XR 500 mg tablettával kell kezdődnie, mielőtt Meforal XR 1000 mg-ra váltanának, a fenti javallat szerint.

Inzulinnal kombinált alkalmazás

A jobb vércukorszint‑szabályozás elérése érdekében alkalmazható a metformin-hidroklorid és az inzulin kombinációja.

A szokásos kezdő dózis napi egyszer egy Meforal XR 500 mg retard tabletta, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszintmérések alapján kell megállapítani.

Titrálás után a Meforal XR 1000 mg retard tablettára történő átállítás megfontolandó.

A már metformin és inzulin kombinált terápiával kezelt betegeknél a Meforal XR 1000 mg dózisa ugyanannyi kell hogy legyen, mint a metformin tabletták napi dózisa, egészen a maximális 2000 mg dózisig, amit az esti étkezéssel kell bevenni, míg az inzulin adagolását a vércukorszint mérések alapján kell beállítani.

Idősek

Az idős betegeknél fennálló vesekárosodás lehetősége miatt a metformin dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR-értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

GFR ml/perc	Maximális napi összdózis	További megfontolások
60 – 89	2000 mg	A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése
45-59	2000 mg	A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30-44	1000 mg
<30	­-	A metformin ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a Meforal XR retard tabletta nem alkalmazható gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

A tablettákat étkezés közben kell bevenni, és egy pohár vízzel lenyelni. A tablettákat nem szabad elrágni vagy széttörni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktát-acidózis, diabéteszes ketoacidózis)

• Diabetikus precoma

• Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc).

• A veseműködést potenciálisan megváltoztató akut állapotok, például:

  • dehidráció,

  • súlyos infekció,

  • sokk.

• Akut vagy krónikus betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint pl.:

  • cardialis dekompenzáció,

  • légzési elégtelenség,

  • közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus

  • sokk.

• Májelégtelenség, akut alkohol‑intoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis

A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerekkel való együttadás (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A laktátacidózis kockázataira fel kell hívni a betegek és az egészségügyi szolgáltatók figyelmét.

A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anion-rés és laktát/piruvát arány.

Az orvosnak a betegeket tájékoztatnia kell a laktátacidózis kockázatáról és tüneteiről.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR értékét a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR< 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket jobban veszélyezteti a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és a vesefunkció rendszeres megfigyelésével lehet alkalmazni.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

A jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtétek idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

További elővigyázatossági intézkedések

Minden betegnek folytatnia kell az egész napra előírás szerint elosztott szénhidrátot tartalmazó diétáját. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény diétát kell tartaniuk.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B₁₂-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B₁₂-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B₁₂-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B₁₂-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B₁₂-vitamin szérumszintjét. A B₁₂-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B₁₂-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B₁₂-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal, vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

A tablettahéj megjelenhet a székletben. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez normális jelenség.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság, vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás hatással rendelkező gyógyszerek, pl. glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok

Gyakoribb vércukorszint ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell az ilyen gyógyszerekkel végzett terápia alatt és a kezelés befejezésekor.

Szerves kationtranszporterek (OCT)

A metformin mindkét transzporter (OCT1 és OCT2) szubsztrátja.

Metformin együttes alkalmazása az

• OCT1 inhibitoraival (pl. verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát.

• OCT1 induktoraival (pl. rifampicin) fokozhatja a metformin gasztrointesztinális felszívódását és hatásosságát.

• OCT2 inhibitoraival (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és így a metformin plazmakoncentráció növekedéséhez vezethetnek.

• az OCT1-et és az OCT2-t egyaránt gátló szerek (pl. crizotinib, olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és renális eliminációját.

Ezért óvatosság ajánlott, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja növekedhet. Szükség esetén a metformin dózisának módosítása megfontolandó, mivel az OCT-gátlók / induktorok módosíthatják a metformin hatékonyságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomásnak, a preeklampsziának, és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár.

Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásáról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem javasolt metformin‑kezelés alatt. A szoptatás előnyeit és a gyermeknél esetleg előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát számításba véve kell dönteni arról, hogy leállítsák‑e a szoptatást vagy sem.

Termékenység

A hím és nőstény patkányok termékenységét a metformin még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem befolyásolta, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelületre számított napi humán dózisnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A beteget azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint egyéb antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellege és súlyossága hasonló volt az azonnali hatóanyag‑leadású tablettával kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokéhoz.

A kezelés elindításakor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és az étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben spontán rendeződnek.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek retard metformin-hidroklorid terápia alatt.

Az előfordulási gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg:

nagyon gyakori: ≥ 1/10

gyakori: ≥ 1/100 ‑ < 1/10

nem gyakori: ≥ 1/1000 ‑ < 1/100

ritka: ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000

nagyon ritka: < 1/10 000

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori:

• Csökkent B₁₂-vitamin szint, vagy B₁₂-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

• Laktátacidózis (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

• Ízérzés‑zavar.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

• Gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka:

• Májfunkciós eltérések vagy hepatitis izolált eseteiről számoltak be, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka:

• Bőrreakciók, pl. erythema, pruritus és urticaria.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin legfeljebb 85 g‑os dózisáig, habár laktát acidózis ilyen körülmények között is előfordult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt fellépő rizikófaktorok laktát‑acidózishoz vezethetnek. A laktát acidózis sürgősségi ellátást igénylő állapot és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint csökkentő gyógyszerek kivéve inzulinok, biguanidok.

ATC kód: A10BA02

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

Hatásmechanizmus

A metformin három módon fejtheti ki a hatását:

• a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül csökkenti a máj glükóztermelését,

• az izmokban fokozza az inzulin‑érzékenységet, elősegítve ezzel a perifériás glükózfelvételt és felhasználást

• késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását.

A metformin a glikogén‑szintázra gyakorolt hatás révén serkenti az intracelluláris glikogénszintézist.

A metformin minden típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállító kapacitását fokozza.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatokban a metformin legjelentősebb, nem glykaemiás hatása a testtömeg stabilizálása, illetve mérsékelt csökkentése.

Embernél a metformin - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - kedvező hatást gyakorol a lipid‑metabolizmusra. Ezt terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép‑ és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták: az azonnali hatóanyag‑leadású metformin csökkenti az összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin és trigliceridszinteket. Hasonló hatásokat a retard tabletta gyógyszerformára vonatkozóan nem igazoltak, valószínűleg az esti adagolás miatt, továbbá a trigliceridszint emelkedése is bekövetkezhet.

Klinikai hatásosság

Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) az elsővonalbeli terápiaként metformin retard tablettával kezelt, 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő túlsúlyos, felnőtt betegeknél az intenzív vércukorkontroll kedvező, hosszú távú előnyeit igazolta a diéta sikertelensége után. Azoknál a túlsúlyos betegeknél, akiket az önmagában alkalmazott diéta sikertelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta:

• bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns mértékű csökkenése a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoporttal (43,3 eset/1000 betegév), p = 0,0023, illetve a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034.

• szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017.

• szignifikáns csökkenés az össz‑mortalitás abszolút kockázatában: a metformin csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011), a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 betegév (p = 0,021).

• szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01).

A klinikai eredmények tekintetében nem volt kimutatható előny, amikor a metformint szulfonilureával kombinációban, második vonalbeli terápiaként alkalmazták.

1‑es típusú diabetesben a kiválasztott betegeknél metformin és inzulin kombinációját alkalmazták, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

1000 mg metformin tartalmú (nyújtott hatóanyag-leadású) készítmény étkezést követő egyszeri orális beadását követően 1214 ng/ml átlagos plazma-csúcskoncentrációt értek el, 5 órás medián értékkel, a beadás utáni 4 és 10 óra között.

Az 1000 mg metformin tartalmú (nyújtott hatóanyag-leadású) készítmény bioegyenértékűnek bizonyult az 500 mg metformin tartalmú (elnyújtott hatóanyag-leadású) készítménnyel, 1000 mg-os dózisban alkalmazva, a C_max és az AUC tekintetében, egészséges alanyokban étkezést, illetve éhezést követően.

Dinamikus egyensúlyi állapotban, az azonnali hatóanyag‑leadású tablettához hasonlóan a C_max és az AUC értékek nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkednek. Egyszeri, per os alkalmazást követően, retard tablettában beadott 2000 mg metformin plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értéke hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer alkalmazott 1000 mg metformin azonnali hatóanyag‑leadású tabletta alkalmazásakor megfigyeltek.

A maximális  plazmakoncentráció (C_max ) és AUC-érték egyénre jellemző variabilitását hasonlónak találták a metformin retard és azonnali hatóanyag‑leadású gyógyszerformájának (tabletta) alkalmazásakor.

Amikor az 1000 mg-os retard tablettát a gyomor telt állapotában adják, az AUC 77%‑kal nő (a C_max 26%‑kal, a t_max kb. 1 órával enyhén megnyúlik).

A retard gyógyszerformából történő felszívódás középértékét az ételek összetétele alig befolyásolja.

A retard tabletta ismételt alkalmazása során, legfeljebb 2000 mg dózisig nem figyelhető meg a metformin akkumulációja.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (V_d) 63‑276 liter.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben metabolit nem volt kimutatható.

Elimináció

A metformin veseclearance‑e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő kb. 6,5 óra.

Vesekárosodás esetén a metformin veseclearance‑e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metformin-szintjének emelkedéséhez vezet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó rendelkezésre álló adatok szűkösek, és a metformin szisztémás expozíciójának megbízható becslése a normál vesefunkciójú betegekhez képest ebben az alcsoportban nem végezhető el. Ezért a dózis módosítását a klinikai hatékonysági / tolerálhatósági szempontok alapján kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

magnézium‑sztearát

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

karmellóz-nátrium

hipromellóz

6.2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15, 30, 60, 90 vagy 120 db retard tabletta, PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információ

Nincsenek különleges előírások.

Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes).

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Berlin-Chemie AG

Glienicker Weg 125

12489 Berlin

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI(I)

OGYI-T-23471/06       15×

OGYI-T-23471/07       60×

OGYI-T-23471/08       120×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 20.