MELKART 50 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Melkart 50 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg vildagliptin tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

119,59 mg laktóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború; 8,0 ± 0,5 mm átmérőjű tabletták.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A vildagliptin 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

• Monoterápiaként olyan betegeknél, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok vagy az intolerancia miatt nem alkalmazható.

• Más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Monoterápiaként, metforminnal kombinációban, tiazolidindionnal kombinációban, metforminnal és szulfonilureával kombinációban, vagy inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) alkalmazva a vildagliptin ajánlott napi dózisa 100 mg, egy 50 mg‑os dózis reggel és egy 50 mg‑os dózis este adva.

Ha egy szulfonilureával kettős kombinációban alkalmazzák, a vildagliptin javasolt dózisa 50 mg, naponta egyszer, reggel adva. Ebben a betegcsoportban a napi egyszeri 100 mg vildagliptin nem volt hatékonyabb, mint a napi egyszeri 50 mg vildagliptin.

Ha szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb szulfonilurea dózis adását kell mérlegelni.

100 mg‑ot meghaladó dózis alkalmazása nem javasolt.

Amennyiben a Melkart egy adagja kimarad, akkor azt be kell venni, amint a beteg eszébe jut. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni.

A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát metformint és egy tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk

Idősek (≥ 65 év)

Idős betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd még 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥50 ml/perc) nem szükséges módosítani a dózist. A közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél a Melkart javasolt dózisa naponta egyszer 50 mg (lásd még 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Melkart‑ot nem szabad alkalmazni májkárosodás esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ALAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát (lásd még 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Melkart nem javasolt gyermekek és serdülők számára (<18 év). A biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (<18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd még 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A Melkart étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd még 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Melkart nem helyettesíti az inzulint az inzulinkezelésre szoruló betegeknél. A Melkart nem használható 1‑es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidózis kezelésére.

Vesekárosodás

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért a Melkart‑ot ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd még 4.2, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Melkart‑ot nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd még 4.2 és 5.2 pont).

Májenzimek ellenőrzése

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Melkart-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Melkart-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Emelkedett transzamináz-szintű betegeknél egy második májfunkciós vizsgálattal ellenőrizni kell az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a Melkart-kezelés megszakítása javasolt.

Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Melkart adását le kell állítani.

A Melkart-kezelés leállítását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Melkart-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Szívelégtelenség

Vildagliptinnel a New York Heart Association (NYHA) I–III‑as funkcionális stádiumába tartozó betegek közreműködésével végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a vildagliptin‑kezelés nem járt a balkamrafunkcióban bekövetkező változással, vagy a már fennálló pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. A NYHA III‑as funkcionális stádiumú, vildagliptinnel kezelt betegekkel szerzett klinikai tapasztalat még mindig korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek (lásd még 5.1 pont).

Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a NYHA IV‑es funkcionális stádiumú betegek vildagliptin-kezeléséről, így alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott.

Bőrbetegségek

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók nagyobb incidenciáját, a diabeteses betegek bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt.

Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról.

Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés, ellenőrzése javasolt.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha a heveny hasnyálmirigy-gyulladás bizonyított, a vildagliptint nem szabad újra kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében heveny hasnyálmirigy-gyulladás szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb szulfonilurea dózis adása mérlegelhető.

Segédanyagok

A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vildagliptin esetében kicsi a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

Kombináció pioglitazonnal, metforminnal és gliburiddal

Az ezen orális antidiabetikumokkal végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

Digoxin (Pgp szubsztrát), warfarin (CYP2C9 szubsztrát)

Az egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. A gyógyszer célpopulációjában azonban ezt eddig nem állapították meg.

Kombináció amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal vagy szimvasztatinnal

Egészséges önkénteseken végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin vércukorszint-csökkentő hatását mérsékelhetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vildagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A humán adatok hiányában a Melkart a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A Melkart alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Termékenység

Nem végeztek a Melkart‑tal a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművek vezetését, illetve a gépek üzemeltetését.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Biztonságossági adatokat összesen 5451 olyan betegről gyűjtöttek, akik 100 mg-os napi dózisban (naponta kétszer 50 mg) kaptak vildagliptint legalább 12 hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 4622 beteg kapott vildagliptint monoterápiában, 829 beteg pedig placebót.

Ezen vizsgálatokban a nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. Beszámoltak hypoglykaemiáról olyan betegeknél, akik vildagliptint kaptak szulfonilureával és inzulinnal egyidejűleg, valamint akut pancreatitis kockázatáról vildagliptin alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra minden indikációban azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésekként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10 000–<1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Kontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint monoterápiában vagy kiegészítő kezelés formájában kapó betegeknél

Szervrendszer – mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nasopharyngitis	Nagyon gyakori
Felső légúti fertőzés	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemia	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Gyakori
Fejfájás	Gyakori
Remegés	Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Székrekedés	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Gyakori
Hasmenés	Gyakori
Hasfájás, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is	Gyakori
Hányás	Gyakori
Flatulencia	Nem gyakori
Pancreatitis	Ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Hepatitis	Nem ismert*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Hyperhidrosis	Gyakori
Kiütés	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve	Nem ismert*
Cutan vasculitis	Nem ismert*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia	Gyakori
Myalgia	Gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Erectilis dysfunctio	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Asthenia	Gyakori
Perifériás oedema	Gyakori
Kimerültség	Nem gyakori
Hidegrázás	Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem gyakori
Testtömeg-növekedés	Nem gyakori
* A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Májkárosodás

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzamináz-szintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

Angiooedema

Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint angiotenzin konvertáló enzim gátlóval (ACE-gátlóval) kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az alanyok 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. 400 mg‑os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CK), glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT), C‑reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Kezelés

Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel. Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) eltávolítható hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, dipeptidil peptidáz‑4 (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02.

A vildagliptin a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív DPP-4 inhibitor.

Hatásmechanizmus

A vildagliptin alkalmazása a DPP‑4-aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP‑1 (glukagonszerű fehérje) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhgyomri és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Farmakodinámiás hatások

Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükóz-dependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedőknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA‑β‑t (Homeostasis Model Assessment-β), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta‑sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglikémiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glukagon-elválasztást.

Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin/glukagon arány hyperglikaemia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken az éhgyomri és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Több mint 15 000, 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktív kontrollos, több mint 2 évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000 beteg napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint kapott. Több mint 5000 férfi és több mint 4000 nőbeteg kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2‑es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.

Összességében a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, a HbA1_c-szintben a vizsgálat megkezdése és a vizsgálat befejezése közt bekövetkezett, klinikailag releváns csökkenésével mérve, javította a vércukorszint beállítást (lásd 2. táblázat).

A klinikai vizsgálatokban a HbA1_c-csökkenés nagysága vildagliptin mellett nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1_c-értékük.

Egy 52 hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) 1%‑kal csökkentette a kiindulási HbA1_c-értéket, míg a metforminnal (melynek adagját 2 g/nap értékig emelték) 1,6%‑os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointesztinális mellékhatások incidenciája.

Egy 24 hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%‑os kiindulási HbA1_c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett 1,20%, a roziglitazon mellett 1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 ttkg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (–0,3 ttkg). A perifériás ödéma incidenciája a vildagliptin esetében kisebb volt (2,1%) mint a roziglitazon-csoportban (4,1%).

Egy két évig tartó hosszú távú vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%‑os átlagos kiindulási HbA1_c-szintről két év után a HbA1_c átlagos csökkenése 0,5% volt a vildagliptin és 0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően beállított betegek esetén. A 8,4%‑os kiindulási HbA1_c-szint átlagos csökkenése 0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg‑os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg‑os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%‑os átlagos kiindulási HbA1_c-szintről 1 év után a HbA1_c átlagos csökkenése 0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és 0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg-változás a vildagliptin mellett –0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin- (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1_c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1_c átlagos csökkenése 0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1_c 8,4%) és 0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1_c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI –0,11-től –0,20-ig). A vildagliptin mellett a testtömeg-változás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg‑ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg‑ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%‑os átlagos kiindulási HbA1_c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%‑kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%‑kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin 1,36%‑kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin 1,09%‑kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1_c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2‑es típusú diabetesben szenvedő, és közepesen súlyos fokú (n=294) vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (n=221) betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek 68,8%-át, míg a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek 80,5%‑át kezelték inzulinnal, ahol az előbbinél 56 egység, az utóbbinál 51,6 egység volt az átlagos napi dózis. A közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén a vildagliptin az átlagosan 7,9%‑os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1_c-t (a különbség –0,53% volt). A súlyos fokú vesekárosodás esetén a vildagliptin az átlagosan 7,7%‑os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1_c-t (a különbség –0,56% volt).

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1_c-szintet. Az átlagos 8,8%‑os kiindulási HbA1_c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos változás –0,76% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1_c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%‑os kiindulási HbA1_c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos változás –0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott alcsoportban a HbA1_c placebóra korrigált átlagos változása –0,63% volt, míg a metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban –0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (–0,7 ttkg).

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2‑es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1_c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt (0,5%), amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt (22,9%) a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (29,6%).

Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2‑es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n=128) a balkamrai ejekciós frakcióra (LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamra funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a placebót kapóknál. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%‑os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1_c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. A NYHA III‑as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1_c-csökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% és a placebocsoportban 5,6% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események metaanalízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke‑ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén [Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; (M-H RR) 0,82 (95%-os CI 0,61-1,11)]. A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátor-csoport 7102 betege közül 85‑nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátor-csoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68–1,70).

2. táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)

Vizsgálat	Átlagos kiindulási HbA1c (%)	A HbA1c átlagos változása (%) a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva	A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24. héten (95%‑os CI)
Monoterápiás placebokontrollos vizsgálatok
2301. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=90)	8,6	–0,8	–0,5* (–0,8 - –0,1)
2384. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=79)	8,4	–0,7	–0,7* (–1,1 - –0,4)
* p<0,05 a placebóhoz viszonyítva
Kiegészítő / kombinációs vizsgálatok
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin (n=143)	8,4	–0,9	–1,1* (–1,4 - –0,8)
Vildagliptin napi 50 mg + glimepirid (n=132)	8,5	–0,6	–0,6* (–0,9 - –0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + pioglitazon (n=136)	8,7	–1,0	–0,7* (–0,9 - –0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin + glimepirid (n=152)	8,8	–1,0	–0,8* (–1,0 - –0,5)
* p<0,05 a placebóhoz + komparátorhoz viszonyítva

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2‑es típusú cukorbetegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Éhezés során történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő beadásakor csökkent a C_max-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (9,3%) és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (V_ss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

Emberekben a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt dózis 4%-a). Emberi vese mikroszómákon nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptinnek a hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4 hiányos patkányokon végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450-inhibitor és/vagy -induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

Elimináció

¹⁴C-vel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%‑a ürült a vizeletben és 15%‑a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%‑a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkéntesekben intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renalis clearance-értéke rendre 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A vildagliptin C_max-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

Különleges betegcsoportok

Nem

Széles életkor- és BMI-(testtömeg-index) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását a nem befolyásolja a beteg neme.

Idősek

Egészséges idős egyéneknél (≥70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg dózis mellett) 32%‑kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%‑kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását a nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a vildagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a Child-Pugh pontszám szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél (6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen dózis vildagliptin bevitelét követően enyhe, illetve közepesen súlyos mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az expozíció mértéke sorrendben 20%-kal, illetve 8%-kal csökkent, míg súlyos mértékben beszűkült májfunkciók esetén az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.

Vesekárosodás

Egy többszöri adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokban tartósan beszűkült veseműködésű (enyhe: 50–<80 ml/perc, közepesen súlyos: 30–<50 ml/perc és súlyos: <30 ml/perc) betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.

A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC‑je az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 1,7-szeresére, és a súlyos fokú vesekárodásban szenvedő betegeknél 2‑szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC‑je az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5-szeresére, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3-szorosára, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 7-szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos fokú vesekárosodott betegeknél észlelthez hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2-3‑szor magasabbak voltak, mint a súlyos fokú vesekárosodott betegeknél.

A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4 órával kezdett művesekezelés 3-4 óra alatt 3%-ot).

Etnikum

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a „hatást nem okozó” dózis 15 mg/ttkg volt (a C_max alapján a humán expozíció 7‑szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A „hatást nem okozó” dózis patkányokban 25 mg/ttkg (a C_max alapján a humán expozíció 5‑szöröse), míg egerekben 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142‑szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok mellett véres székletet. A „hatást nem okozó” dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy pakányokon végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofötális toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. Patkányokon a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testsúly-paraméterek csökkenéséhez társult, és a „hatást nem okozó” dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10‑szerese). Nyulaknál a magzat súlycsökkenését és a fejlődés késésére utaló csontváz-eltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a „hatást nem okozó” dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9‑szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot patkányokon végeztek. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ≥150 mg/ttkg‑nál figyeltek meg az F1-generációban, köztük a testsúly átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisoknál (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200‑szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatban egerek kaptak 1000 mg/ttkg‑ig terjedő orális dózisokat. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59‑szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16‑szorosa) „hatást nem okozó” dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és a tumorok csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett alakultak ki.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban cynomolgus majmokban bőrléziókat írtak le ≥5 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg‑os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzíbilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farok-fekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg‑os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3‑szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥80 mg/ttkg dózis mellett. 160 mg/ttkg/nap adaggal kezelt majmokban egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzíbilisnek bizonyultak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz

nátrium-sztearil-fumarát

mikrokristályos cellulóz (PH102) (E460)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták Al/ OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban.

7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 vagy 336 darab tablettát tartalmazó csomagolásokban és 336 (3 darab 112 darab tablettás csomagolás) darab tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

A-8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23661/01          14×

OGYI-T-23661/02          28×

OGYI-T-23661/03          30×

OGYI-T-23661/04          56×

OGYI-T-23661/05          60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 22.