MELKART DUO 50 mg/850 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Melkart Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

Melkart Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Melkart Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (ami 662,88 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 93,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Melkart Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 779,86 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 110 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Melkart Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

Sárga, hosszúkás, ovális filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán „VA” jelöléssel. A tabletta hossza 19,4  0,5 mm.

A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál.

Melkart Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

Sötét sárga, hosszúkás, ovális alakú filmtabletta mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán „V” jelöléssel, másik oldalán pedig „B” jelöléssel. A tabletta hossza 21,1  0,5 mm.

A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Melkart Duo a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére javallott:

• A Melkart Duo olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin maximális tolerált orális dózisával nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani, vagy akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin kombinációval kezelnek.

• A Melkart Duo egy szulfonilureával (azaz hármas kombinációs kezelésként) javallott a diéta és a testmozgás mellett a metforminnal és egy szulfonilureával nem megfelelően beállított felnőtt betegeknél.

• A Melkart Duo hármas kombinációs kezelésként inzulinnal javallott a diéta és a testmozgás mellett a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítására olyan felnőtt betegeknél, akiknél a stabil dózisban adott inzulin és csak a metformin nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥90 ml/perc)

A Melkart Duo-val végzett antihiperglikémiás-kezelés dózisát a beteg aktuális adagolási rendje, annak hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg a javasolt 100 mg-os maximális napi dózist. A Melkart Duo adása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű filmtablettával kezdhető el, naponta kétszer, egy filmtabletta reggel és a másik este.

• A metformin-monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően beállított betegek:

A Melkart Duo kezdő dózisa naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítsa.

• A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek:

A Melkart Duo adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.

• A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációval nem megfelelően beállított betegek:

A Melkart Duo dózisa naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítson. Ha a Melkart Duo-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében egy kisebb szulfonilurea dózis adását kell mérlegelni.

• Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően beállított betegek:

A Melkart Duo dózisa naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítson.

A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 év)

Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegek hajlamosak a vesekárosodásra, a Melkart Duo-t szedő idős betegek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3–6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2–3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Melkart Duo megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc	Metformin	Vildagliptin
60–89	A maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó az adagolás csökkentése.	A dózis módosítása nem szükséges.
45–59	A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.	A maximális napi dózis 50 mg.
30–44	A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
<30	A metformin ellenjavallt.

Májkárosodás

A Melkart Duo-t nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy angolszász nyelvterületen alanin aminotranszferáz [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Melkart Duo nem javasolt gyermekek és serdülők (<18 év) számára. A Melkart Duo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (<18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A Melkart Duo étellel történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele mérsékelheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont).

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).

• Diabéteszes prekóma.

• Súlyos veseelégtelenség (GFR <30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

• Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

  • dehidráció;

  • súlyos infekció;

  • sokk;

  • jódozott kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont).

• Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:

  • keringési vagy légzési elégtelenség;

  • friss szívinfarktus;

  • sokk.

• Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

• Akut alkohol-intoxikáció, alkoholizmus.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosságban

A Melkart Duo az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban akut vesekárosodás esetén, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnél le kell állítani a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GLP vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát nem szabad Melkart Duo-val kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Melkart Duo-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Melkart Duo-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni őket. Amennyiben a GOT vagy a GLP értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a Melkart Duo-kezelés megszakítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Melkart Duo adását le kell állítani.

A Melkart Duo-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Melkart Duo-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Bőrbetegségek

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók nagyobb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegségben szenvedő betegek rutinszerű gondozásával összhangban, a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését le kell állítani. Ha a heveny hasnyálmirigy-gyulladás bizonyított, a vildagliptint nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében heveny hasnyálmirigy-gyulladás szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb szulfonilurea dózis adása mérlegelhető.

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Melkart Duo-val. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Vildagliptin

A vildagliptin esetében kicsi a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és gliburid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.

A digoxinnal (P-gp szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.

Egészséges önkéntesekkel végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglikaemiás hatását mérsékelhetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kationos hatóanyagok

Renális tubuláris szekrécióval kiválasztódó kationos hatóanyagok (pl. cimetidin) a közös renális tubuláris transzport-rendszerekért történő versengés következtében kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal, ezért akadályozzák a metformin eliminációját, ami növelheti a laktátacidózis kockázatát. Egy egészséges önkéntesekkel folytatott vizsgálat azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott 400 mg cimetidin 50%-kal emelte a metformin szisztémás expozícióját (AUC). Ezért renális tubuláris szekrécióval kiválasztódó kationos gyógyszerek együttes alkalmazásakor megfontolandó a vércukorszint beállítás szoros ellenőrzése, az ajánlott adagoláson belül a dózis módosítása, valamint a diabétesz kezelésének megváltoztatása (lásd 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hiperglikémiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a Melkart Duo adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok mérsékelhetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint–csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Melkart Duo terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A metforminnal végzett állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Melkart Duo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás

Állatkísérletek során, mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglikaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Melkart Duo alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Nem végeztek a Melkart Duo-val a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.

6. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Bár a Melkart Duo-val nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a Melkart Duo, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont). Az itt bemutatott adatok az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombinációra vonatkoznak, amikor a vildagliptint metformin mellé adták. A metformin vildagliptin mellé történő adását nem vizsgálták.

A biztonságossági profil összefoglalása

A nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között.

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzamináz-szintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

A vildagliptinnel kapcsolatban angiooedemáról ritkán számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában és kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások alapját az Európai Unióban kapható metformin Alkalmazási előírásában található információk képezik. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé kiegészítésként adott, napi 100 mg vildagliptint kapó betegeknél jelentett mellékhatások, a kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé adott placebót kapókéval összehasonlítva (n=208)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Tremor
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés
Nem gyakori	Fáradtság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Hányinger

Egyes mellékhatások leírása

A napi kétszer 50 mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi kétszer 50 mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága „gyakori” volt a napi 100 mg vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és „nem gyakori” a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi kétszer 50 mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2 ttkg a vildagliptin és –1,0 ttkg a placebo esetén).

A több mint 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot sem mutattak, ha a vildagliptint a metformin-terápia kiegészítésére adták.

Kombináció egy szulfonilureával

2. táblázat A naponta kétszer 50 mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Szédülés, tremor
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Hyperhidrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Asthenia

Egyes mellékhatások leírása

Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%-kal.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban gyakori volt (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid-csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid-csoportban észlelt 1,9%-kal). A vildagliptin-csoportban egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a vildagliptin-csoportban és –0,1 ttkg a placebocsoportban).

Kombináció inzulinnal

3. táblázat A kettős vak vizsgálatokban naponta kétszer 50 mg vildagliptint inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Csökkent vércukorszint
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Fejfájás, hidegrázás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Hányinger, gastro-oesophagealis reflux betegség
Nem gyakori	Hasmenés, flatulencia

Egyes mellékhatások leírása

A naponta kétszer 50 mg vildagliptint metforminnal vagy anélkül adott inzulinnal kombinációban alkalmazó kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája teljes előfordulási gyakorisága 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, míg nem kellett kezelést abbahagyni a placebocsoportban.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban hasonló volt (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%-kal). Két betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin-csoportban és 6 betegnél a placebocsoportban.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 kg a kiindulási értékhez képest a vildagliptin-csoportban és nem volt változás a placebocsoportban).

A fix kombináció egyes hatóanyagaival kapcsolatos további információk

Vildagliptin

4. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi kétszer 50 mg vildagliptint monoterápiában kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=1855)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon ritka	Felső légúti fertőzés
Nagyon ritka	Nasopharyngitis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Szédülés
Nem gyakori	Fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Perifériás ödéma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Székrekedés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Arthralgia

Egyes mellékhatások leírása

A kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100 mg-os vildagliptin dózissal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátor szerek esetén (0,5%).

Összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia nem volt gyakori, a napi kétszer 50 mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%-ánál (1855-ből 7-nél) számoltak be róla, szemben az aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%-kal (1082-ből 2-nél). Komoly vagy súlyos eseményről nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi kétszer 50 mg vildagliptint monoterápiában adtak (–0,3 kg a vildagliptin és –1,3 kg a placebo esetén).

A legfeljebb 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot sem mutattak a vildagliptin monoterápia esetén.

Metformin

5. táblázat A metformin összetevő mellékhatásai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon ritka	Csökkent B12-vitamin felszívódás és laktátacidózis*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Fémes íz érzése
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon ritka	Májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei vagy hepatitis**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka	Bőrreakciók, mint például erythema, pruritus és urticaria
* Nagyon ritkán a B12-vitamin felszívódás csökkenését és emellett a szérumszintek csökkenését figyelték meg a hosszú ideig metforminnal kezelt betegeknél. A megaloblastos anaemiával jelentkező betegnél ennek az etiológiának a megfontolása is javasolt. ** A kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy a hepatitis egyedülálló eseteinek a metformin abbahagyását követő megszűnéséről számoltak be.

Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésükre javasolt a metformint naponta 2 adagban, étkezések közben vagy azok után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerabilitást.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat

6. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	Hepatitis (a gyógyszer abbahagyásakor reverzíbilis) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (a gyógyszer abbahagyásakor reverzíbilis)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Myalgia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Urticaria Hámló és hólyagos bőrelváltozások, köztük bullózus pemphigoid

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Melkart Duo túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Vildagliptin

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint‑emelkedés. A 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és láboedema, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel láboedema, melyet két esetben paraesthesia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Metformin

A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és amit kórházban kell kezelni.

Kezelés

A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialysis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, oralis vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08

Hatásmechanizmus

A Melkart Duo a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek vércukorszintje beállításának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihiperglikémiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, a biguanidok osztályának egyik tagját.

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.

Farmakodinámiás hatások

Vildagliptin

A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glukagon-szerű fehérje) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhgyomri és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza. Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükóz-dependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50–100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-bétát (Homeostasis Model Assessment-beta), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszben szenvedő (normoglikémiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glukagonelválasztást.

A hiperglikémia során fellépő inzulin/glukagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhgyomri és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Metformin

A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglikaemiát, sem testtömeg-növekedést.

A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:

• a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;

• az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és ‑hasznosítást;

• a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.

A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogén-szintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóz-transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzport-kapacitását.

Embereknél, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.

A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:

• a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 beteg-év), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 beteg-év), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 beteg-év), p=0,0034;

• a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 beteg-év, csak diéta 12,7 esemény/1000 beteg-év, p=0,017;

• az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 beteg-év, a csak diétával szemben, 20,6 esemény/1000 beteg-év (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben, 18,9 esemény/1000 beteg-év (p=0,021);

- a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 beteg-év, csak diéta 18 esemény/1000 beteg-év (p=0,01).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az, 6 hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA_1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség 50 mg vildagliptin esetén –0,7% és 100 mg vildagliptin esetén –1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥0,7%-os HbA_1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebo csoportban (20%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően beállított betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA_1c-szint átlagos csökkenése –0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és –1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA_1c-szintről 1 év után a HbA_1c átlagos csökkenése 0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és 0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett –0,2 kg, míg a glimepirid mellett +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan kisebb volt a vildagliptin- (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA_1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömeg-változás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA_1c átlagos csökkenése 0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA_1c 8,4%) és 0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA_1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI: –0,11-tól 0,20-ig). A vildagliptin mellett a testtömeg-változás +0,1 kg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 kg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA_1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin 1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA_1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA_1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA_1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA_1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA_1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72% volt. A HbA_1c placebóra korrigált átlagos csökkenése az egyidejűleg metforminnal adott alcsoportban 0,63%, metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban 0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (–0,7 kg).

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA_1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt (0,5%), amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága kisebb volt a vildagliptin-csoportban (22,9%), mint a placebocsoportban (29,6%).

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén [Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; (M-H RR) 0,82 (95%-os CI: 0,61-tól 1,11-ig)]. A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátor-csoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI: 0,68-tól 1,70-ig).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Melkart Duo

Felszívódás

A Melkart Duo dóziserőssége (50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közti bioekvivalenciáját bizonyították.

A táplálék nem befolyásolja a Melkart Duo-ban lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A Melkart Duo 50 mg/1000 mg-ban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a C_max 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a t_max megnyúlása (2,0–4,0 óra) tükröz.

Az alábbi megállapítások a Melkart Duo-ban lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Vildagliptin

Felszívódás

Éhezés során történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a C_max-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (V_ss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

Embereknél a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%-a). Egy, DPP-4–hiányos patkányokon végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Elimináció

¹⁴C-vel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renális clearance-értéke rendre 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A vildagliptin C_max értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

A betegek jellemzői

Nem: Széles életkor- és BMI (testtömeg-index) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a nem.

Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18–40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás: Enyhe, mérsékelt vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozícióban nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).

Vesekárosodás: Enyhe, mérsékelt, illetve súlyos fokú vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíció növekedett (C_max 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normális vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva.

Etnikum: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (C_max) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50–60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20–30% volt.

Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24–48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legnagyobb metformin plazmaszintek (C_max) nem haladták meg a 4 mikrogramm/ml-t, még maximális dózisoknál sem.

A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg‑os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal kisebb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (V_d) a 63–276 l közti tartományba esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Vesekárosodás esetén, a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Melkart Duo-ban lévő hatóanyagok kombinációjával legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitásokat nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények.

Vildagliptin

Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a „hatást nem okozó” dózis 15 mg/ttkg volt (a C_max alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A „hatást nem okozó” dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (a C_max alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142-szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és magasabb dózisok mellett véres székletet. A „hatást nem okozó” dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy pakányokon végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reproduktív teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofoetalis toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. Patkányokon a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a „hatást nem okozó” dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a retardált fejlődésre utaló magzati testtömegcsökkenés és csontváz-eltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a „hatást nem okozó” dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot patkányokon végeztek.

Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ≥ 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egereken végeztek, 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) „hatást nem okozó” dózissal. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban cynomolgus majmoknál bőrléziókat írtak le ≥5 mg/ttkg/nap dózisok mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzíbilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farok-fekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥80 mg/ttkg dózis mellett. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzíbilisnek bizonyultak.

Metformin

A metforminra a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

5. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hidroxipropilcellulóz

laktóz

mikrokristályos cellulóz 102

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat

hipromellóz 2910

titán-dioxid (E 171)

makrogol/PEG MW 4000

talkum

sárga vas-oxid (E 172)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

2 év

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

ALU/OPA-ALU-PVC buborékcsomagolás. 10 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 120 db, 180 db és 360 db filmtablettát tartalmazó csomagolások.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer: (J)

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Melkart Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-23700/01     30× Al/OPA-Al-PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-23700/02     60× Al/OPA-Al-PVC buborékcsomagolásban

Melkart Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-23700/03     30× Al/OPA-Al-PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-23700/04     60× Al/OPA-Al-PVC buborékcsomagolásban

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2020. július 8.

5. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. július 8.

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.