1. A GYÓGYSZER NEVE

MeloxEP 15 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg meloxikámot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 15 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Sárga, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Osteoarthrosis heveny fellángolásainak rövid távú, tüneti kezelése.

• Rheumatoid arthritis vagy spondylitis ankylopoetica hosszú távú, tüneti kezelése.

A MeloxEP 15 mg tabletta alkalmazása felnőtteknél és legalább 16 éves gyermekeknél javasolt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A teljes napi adagot egyszerre kell bevenni.

A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A beteg panaszainak enyhítéséhez szükséges adagot és a kezelés hatását időszakonként újra kell értékelni, különösen osteoarthritisben szenvedő betegek esetében.

• Osteoarthrosis heveny fellángolásai: 7,5 mg naponta egyszer (fél 15 mg-os tabletta). Amennyiben szükséges, hatástalanság esetén az adag napi 15 mg-ra növelhető (egy 15 mg-os tabletta).

• Rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica: 15 mg naponta egyszer (egy 15 mg-os tabletta) (lásd még lentebb a „Különleges betegcsoportok” című részt).

Az adag a terápiás hatás függvényében napi egyszer 7,5 mg-ra csökkenthető (fél 15 mg-os tabletta).

A 15 MG-OS NAPI ADAGOT NEM SZABAD TÚLLÉPNI!

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időskorú betegek esetében a rheumatoid arthritis és a spondylitis ankylopoetica hosszú távú kezelésére az ajánlott adag 7,5 mg naponta (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A mellékhatások kialakulása szempontjából fokozott rizikóval rendelkező betegek (lásd 4.4 pont):

A mellékhatások szempontjából fokozott rizikóval rendelkező betegeknél (pl. az anamnézisben szereplő gastrointestinalis betegség vagy cardiovascularis betegség kockázati tényezői esetén) a kezelést napi 7,5 mg-os dózissal kell kezdeni.

Vesekárosodás (lásd 5.2 pont):

A gyógyszer ellenjavallt nem hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében a maximális napi adag nem haladhatja meg a 7,5 mg-ot.

A veseműködés enyhe és közepesen súlyos károsodása esetén (vagyis ha a betegek kreatinin‑clearance-e >25 ml/perc) nem szükséges az adagot csökkenteni.

Májkárosodás (lásd 5.2 pont):

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dóziscsökkentés. (A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd 4.3 pontot.)

Gyermekek és serdülők

A MeloxEP 15 mg tabletta alkalmazása ellenjavallt 16 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A MeloxEP tablettát vízzel vagy más folyadékkal, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A MeloxEP tabletta adása ellenjavallt a következő esetekben:

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• A terhesség harmadik trimesztere alatt (lásd 4.6 pont „Termékenység, terhesség és szoptatás”);

• 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében;

• Túlérzékenység hasonló hatású vegyületekkel, pl. nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-okkal), acetilszalicilsavval szembeni túlérzékenység esetén. Nem adható meloxikám azoknak a betegeknek, akiknél acetilszalicilsav vagy más NSAID-ok adását követően asthmás panaszok jelentkeztek, orrpolip, angioedema vagy urticaria alakult ki;

• NSAID‑kezeléssel összefüggésbe hozható gastrointestinalis vérzés vagy perforáció az anamnézisben;

• Aktív vagy a kórelőzményben szereplő kiújult peptikus fekély/vérzés (egymástól független fekélyes/vérzéses epizód két vagy több bizonyított esete);

• Súlyos májkárosodásban;

• Nem dializált, súlyos vesekárosodásban;

• Gastrointestinalis vérzés, a kórelőzményben szereplő cerebrovascularis vérzés vagy egyéb vérzési rendellenesség esetén;

• Súlyos szívbetegségben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.2 pont és alább a gastrointestinalis és cardiovascularis kockázatokat).

Az ajánlott maximális napi adagot nem szabad túllépni, még abban az esetben sem, ha a kívánt terápiás hatást nem sikerült elérni, továbbá nem adható kiegészítésként, más NSAID sem, mert ez fokozhatja a toxicitást, ugyanakkor terápiás előnye nem bizonyított. Kerülni kell a meloxikám és egyéb NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók egyidejű alkalmazását.

A meloxikám nem alkalmas akut fájdalomcsillapítást igénylő betegek kezelésére.

Amennyiben javulás néhány nap alatt sem következik be, újra kell értékelni a kezelés klinikai hasznosságát.

Ha a beteg kórtörténetében oesophagitis, gastritis és/vagy peptikus fekély szerepel, a meloxikám‑kezelést csak a fennálló állapot teljes gyógyulása után szabad megkezdeni. Az ilyen betegeknél rutinszerűen figyelemmel kell kísérni a betegség esetleges kiújulását a meloxikám-kezelés során, valamint azoknál a betegeknél is, akiknek a múltban ilyen típusú betegségük volt.

Gastrointestinalis hatások

Mindegyik NSAID alkalmazásakor a kezelés ideje alatt bármikor, előzetes figyelmeztető tünetekkel vagy a kórelőzményben szereplő súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények után, illetve mindezek hiányában is felléphet potenciálisan fatális kimenetelű tápcsatornavérzés, fekélyképződés vagy perforáció.

A gastrointestinalis vérzés, fekélyképződés, vagy perforáció kockázata a NSAID-ok adagjának emelésével arányosan nő, különösen idős korban és azon betegek esetében, akik kórelőzményében vérzéssel, vagy perforációval együtt jelentkező fekély szerepel (lásd 4.3 pont). Ezen betegek a legkisebb adaggal kezdjék a terápiát. Protektív szerekkel (pl. mizoprosztollal vagy protonpumpa‑gátlókkal) történő kombinációs kezelés is megfontolandó ezeknél a betegeknél, és azoknál, akik egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsav kezelésben részesülnek vagy más, gastrointestinalis kockázatot valószínűleg növelő gyógyszert kapnak (lásd lentebb és 4.5 pont).

Ha a betegek, különösen az időskorúak kórelőzményében gastrointestinalis toxicitás szerepel, minden szokatlan hasi tünetet (a tápcsatornai vérzést kiemelten) jelentsen orvosának, különösen a kezelés kezdeti szakaszában.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg alkalmaznak bizonyos gyógyszereket, amelyek növelhetik a fekélyképződés vagy a vérzés kockázatát, mint pl. a kuratív céllal ill. geriátriában alkalmazott heparin, vagy antikoagulánsok, pl. warfarin, és egyéb, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, vagy ≥ 500 mg egyszeri és ≥ 3 g napi adagban alkalmazott acetilszalicilsav alkalmazása esetén a meloxikámmal történő kezelés nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Ha a meloxikám‑kezelés alatt gastrointestinalis vérzés vagy fekély alakul ki, akkor abba kell hagyni a gyógyszer adását.

Az NSAID-okat fokozott óvatossággal szabad alkalmazni, ha a beteg kórtörténetében gastrointestinalis betegség szerepel (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) mivel ezek az állapotok bármikor kiújulhatnak (lásd 4.8 pont).

Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások

Megfelelő tanáccsal kell ellátni és gondos megfigyelés alatt kell tartani azokat a magas vérnyomásban és/ vagy enyhétől a közepesen súlyosig terjedő szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek kórtörténetében NSAID-kezeléssel összefüggésbe hozható folyadékgyülem és oedema szerepel.

Javasolt a veszélyeztetett betegek vérnyomásának klinikai monitorozása a kezelés megkezdése előtt és különösen a meloxikám-kezelés kezdeti szakaszában.

Klinikai és epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok szerint egyes NSAID-ok - köztük a meloxikám - alkalmazása során kis mértékben fokozódhat az artériás thrombotikus események (pl. myocardialis infarctus, stroke) kialakulásának kockázata, különösen nagyobb adagok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén. Elegendő adat hiányában ezt a kockázatot a meloxikámmal kapcsolatosan nem lehet kizárni.

Kontrollálatlan hypertonia, pangásos szívelégtelenség, előrehaladott ischaemiás szívbetegség, perifériás artériás érbetegség és/vagy cerebrovascularis betegség esetén a meloxikám csak gondos mérlegelés után alkalmazható. Hasonló megfontolásra van szükség, mielőtt cardiovascularis (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) rizikófaktorral rendelkező betegek hosszú távú kezelését kezdik el.

Bőrreakciók

A meloxikám alkalmazása kapcsán életveszélyes bőrreakciókról számoltak be, mint a Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN). Fel kell hívni a betegek figyelmét a tünetekre, és szorosan ellenőrizni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. A SJS, ill. TEN megjelenésének a kockázata a kezelés első heteiben a legnagyobb. Hogyha a SJS vagy TEN tünetei (vagyis a gyakran hólyagosodással és nyálkahártya-elváltozásokkal kísért progresszív bőrkiütések) jelentkeznek, akkor a meloxikám-kezelést abba kell hagyni. A SJS, illetve TEN kezelésében a legjobb eredmények akkor érhetőek el, ha korán diagnosztizálják, és a gyanúba fogott gyógyszerrel történő kezelést azonnal abbahagyják. A korai megszüntetés jobb prognózissal társul. Hogyha egy beteg esetében a meloxikám alkalmazása kapcsán SJS vagy TEN alakult ki, akkor a beteg soha többé nem kaphat meloxikámot.

Mindig ugyanott jelentkező (fix) gyógyszerkiütések (fixed drug eruption, FDE) eseteit jelentették a meloxikám alkalmazásával összefüggésben.

A meloxikám alkalmazásának újraindítása nem javasolt olyan betegeknél, akik anamnézisében meloxikámmal összefüggő FDE szerepel. Előfordulhat keresztreakció más oxikámokkal.

Máj- és vesefunkciós paraméterek

Az NSAID-ok többségéhez hasonlóan, esetenként meloxikám alkalmazásakor is észlelték a szérum transzamináz aktivitást és a szérum bilirubinszint emelkedését, ill. a májműködés egyéb májfunkciós paramétereinek a kórossá válását; megfigyelték szérum kreatinin és vér a karbamidszintjének az emelkedését és más laboratóriumi zavarok kialakulását is. Ezek az eltérések az esetek többségében kismértékűek és múló jellegűek voltak. A laboratóriumi értékek jelentős mértékű vagy tartós kóros emelkedése esetén le kell állítani a meloxikám-kezelést és ellenőrző vizsgálatokat kell végezni.

Funkcionális veseelégtelenség

Az NSAID-ok a renális prosztaglandinok értágító hatásának gátlásával funkcionális veseelégtelenséget válthatnak ki a glomerulus filtráció csökkentése révén. Ez a nemkívánatos hatás dózisfüggő.

A kezelés elkezdésekor vagy az adag emelése után, a diurézis és a veseműködés gondos ellenőrzése javasolt az alábbi rizikófaktorokkal rendelkező betegek esetében:

• idős betegek,

• egyidejű kezelés pl. ACE-gátlókkal, angiotenzin II antagonistákkal, szartánokkal, diuretikumokkal (lásd 4.5 pont „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók”),

• hypovolaemia (a kiváltó októl függetlenül),

• pangásos szívelégtelenség,

• veseelégtelenség,

• nephrosis szindróma,

• lupus nephropathia,

• súlyos májműködési zavar (a szérum albuminszint <25 g/l vagy a Child-Pugh pontszám ≥ 10).

A NSAID-ok szórványosan előidézhetnek interstitialis nephritist, glomerulonephritist, vesevelő-necrosist vagy nephrosis szindrómát.

Hemodializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a meloxikám adagja nem haladhatja meg a 7,5 mg-ot. Enyhe illetve közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance > 25 ml/perc) nem kell az adagot csökkenteni.

Nátrium-, kálium- és vízretenció

NSAID-ok alkalmazása során nátrium-, kálium-, és vízretenció alakulhat ki, továbbá ezek a gyógyszerek csökkenthetik a vizelethajtók nátriumürítő hatását. Ezen kívül gyengülhet a vérnyomáscsökkentő hatás is (lásd 4.5 pont). Mindez oedemát, szívelégtelenséget és hypertoniát idézhet elő, ill. súlyosbíthatja ezeknek a kórképeknek a kórlefolyását. Következésképpen szükséges a veszélyeztetett betegek klinikai ellenőrzése (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Hyperkalaemia

Hyperkalaemiát diabetes vagy más, káliumszintet növelő egyidejű kezelés okozhat (lásd 4.5 pont). Ilyen esetekben a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell.

Pemetrexed-del történő kombináció

A pemetrexedet kapó, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a meloxikám alkalmazását meg kell szakítani pemetrexed kezelés előtt 5 nappal, és nem adható meloxikám a kezelés napján és utána még legalább 2 napig (lásd 4.5 pont).

Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések

Az idősek és a rossz általános állapotú vagy legyengült betegek gyakran kevésbé tolerálják a mellékhatásokat, ezért gondos megfigyelés alatt kell tartani őket. Más NSAID-okhoz hasonlóan a MeloxEP-et is körültekintően kell alkalmazni idős betegek kezelésére, ugyanis az életkor előrehaladtával gyakoribbá válnak a vese-, a máj- ill. a szívműködés zavarai. Időskorban gyakrabban fordulnak elő a NSAID-okkal tapasztalt mellékhatások, különösen a gastrointestinalis vérzés és perforáció, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.2 pont).

A meloxikám, a NSAID-ok többségéhez hasonlóan, elfedheti a lappangó fertőzéses megbetegedések tüneteit.

A meloxikám alkalmazása károsíthatja a női termékenységet, és ezért nem javasolt az olyan nők esetében, akik gyermek vállalását tervezik. Éppen ezért azon nők esetében, akiknek fogamzással kapcsolatos nehézségei vannak, illetve akik terméketlenség miatt kivizsgáláson esnek át, fontolóra kell venni a meloxikám elhagyását (lásd 4.6 pont).

A MeloxEP 15 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hyperkalaemiával kapcsolatos kockázatok:

Bizonyos gyógyszerek, ill. terápiás csoportok elősegítik a hyperkalaemia kialakulását, ilyenek a káliumsók, a káliumot visszatartó diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, az angiotenzin II receptor antagonisták, a nem-szteroid gyulladásgátlók, a (kis molekulasúlyú, illetve nem frakcionált) heparinok, a ciklosporin, a takrolimusz, továbbá a trimetoprim.

A hyperkalaemia kezdete attól függhet, hogy vannak-e társuló, további tényezők.

A kockázat fokozott, ha a fenti gyógyszereket meloxikámmal együtt alkalmazzák.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), a szalicilátokat is beleértve és acetilszalicilsav:

Többféle NSAID-dal történő kombináció, köztük az acetilszalicilsav ≥ 500 mg egyszeri és ≥ 3 g napi adása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Kortikoszteroidok (pl. glükokortikoidok)

A kortikoszteroidokkal történő együttes alkalmazás körültekintést igényel, mivel fokozott a gyomor-bélrendszeri fekélyképződés, illetve a vérzés kockázata.

Antikoagulánsok vagy heparin

Fokozott vérzésveszély, a thrombocyta funkció gátlása és a gyomor-nyombél nyálkahártya károsodása miatt. Az NSAID-ok fokozhatják az antikoagulánsok (pl. warfarin) hatásait (lásd 4.4 pont). NSAID-ok és antikoagulánsok ill. a heparin együttes adása vagy kuratív ill. geriátriai alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A heparin alkalmazásának fennmaradó eseteiben (például: megelőző jelleggel történő alkalmazásakor) fokozott óvatosság szükséges a vérzési kockázat növekedése miatt.

Ha e kombináció adása nem mellőzhető, az INR gondos monitorozása szükséges.

Trombolítikumok és thrombocyta-aggregáció-gátlók:

A vérlemezke-funkció gátlása és a gyomor-nyombél nyálkahártya károsodása miatt nő a vérzés kockázata.

Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k):

Fokozott a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata.

Diuretikumok, ACE-gátlók és angiotenzin-II antagonisták:

Az NSAID-ok csökkenthetik a diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Egyes (pl. dehidrált, vagy idős) csökkent veseműködésű betegeknél a ciklooxigenáz-gátlók és ACE‑gátló vagy angiotenzin-II antagonista egyidejű adása tovább ronthatja a vesefunkciót akár akut veseelégtelenség is kialakulhat, ami rendszerint reverzibilis. Ezért ezt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni, különösen idős betegeken. A betegeket megfelelően hidrálni kell és az együttes terápia megkezdése után a vesefunkciót ellenőrizni kell, de később is rendszeres időközönként ellenőrzésre van szükség (lásd még 4.4 pont).

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (pl. béta-blokkolók):

Ami ez utóbbiakat illeti, a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása is csökkenhet (az értágító hatású prosztaglandinok gátlása miatt).

Kalcineurin-gátlók (pl. ciklosporin, takrolimusz):

A NSAID-ok a vesében a prosztaglandin szintézis befolyásolásával fokozhatják a kalcineurin-gátlók nephrotoxikus hatását, ezért kombinált kezelés esetén a veseműködés monitorozása szükséges. Ajánlott a veseműködés gondos ellenőrzése, különösen az idős betegek esetében.

Deferaszirox:

A meloxikám és deferaszirox egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis mellékhatások kockázatát. Ezen gyógyszerek kombinálása esetén óvatosan kell eljárni.

Farmakokinetikai kölcsönhatások (a meloxikám hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára):

Lítium:

Beszámoltak arról, hogy a NSAID-ok (a lítium renalis kiválasztásának a csökkentése révén) növelik a lítium szintjét a vérben, ami toxikus értéket érhet el. A lítium és a NSAID-ok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha ez a kombináció szükségesnek látszik, akkor a meloxikám-kezelés megkezdésekor, az adag módosításakor és a kezelés abbahagyásakor is gondosan ellenőrizni kell a plazma lítium vérszintjét.

Metotrexát:

A NSAID-ok csökkentik a metotrexát tubularis szekrécióját, és ezzel megnövelik a metotrexát vérszintjét. Ebből a megfontolásból a nagy (heti 15 mg feletti) adagú metotrexát kezelést kapó betegek esetében a NSAID-ok egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Szintén tekintetbe kell venni a NSAID-ok és a metotrexát közötti kölcsönhatás kockázatát azon betegek esetében, akik a metotrexát kis adagjait kapják, különösen, ha károsodott a veseműködésük. Amennyiben szükséges a kombinált kezelés, akkor ellenőrizni kell a kvantitatív vérképet és a vesefunkciót. Óvatosan kell eljárni, ha 3 napon belül adnak mind NSAID-ot, mind metotrexátot, amikor is a metotrexát vérszintje megemelkedhet, és ezért toxikus hatásai fokozódhatnak.

Bár az egyidejű meloxikám terápia nem befolyásolta releváns mértékben a (heti 15 mg) metotrexát farmakokinetikáját, tekintettel kell lenni arra, hogy a NSAID-okkal történő kezelés felerősítheti a metotrexát vérképzőszervi toxikus hatásait (lásd fent), (lásd 4.8 pont).

Pemetrexed:

Enyhe-közepesen súlyos veseműködési zavar (kreatinin–clearance 45–79 ml/perc) fennállásakor a meloxikám és pemetrexed egyidejű alkalmazása esetén a pemetrexed adása előtt 5 napig, aznap, majd utána 2 napig szüneteltetni kell a meloxikám alkalmazását. Hogyha szükséges a meloxikám és a pemetrexed kombinálása, akkor szorosan ellenőrizni kell a betegeket, különös tekintettel a csontvelő-szuppresszióra és a gastrointestinalis mellékhatásokra. Súlyos vesekárosodás (45 ml/perc alatti kreatinin–clearance) esetén a meloxikám és a pemetrexed együttes adása nem ajánlott.

Az ép veseműködésű (kreatinin–clearance ≥ 80 ml/perc) betegekben a meloxikám 15 mg-os adagjai csökkentik a pemetrexed eliminációját, ennek következtében növelik a pemetrexed mellékhatásainak az előfordulását. Ezért óvatosságra van szükség, ha 15 mg meloxikámot pemetrexeddel egyidejűleg alkalmaznak az ép veseműködésű (kreatinin–clearance ≥ 80 ml/perc) betegek esetében.

Farmakokinetikai kölcsönhatások (egyéb gyógyszerek hatása a meloxikám farmakokinetikájára):

Kolesztiramin:

A kolesztiramin az enterohepatikus körforgás megszakításával felgyorsítja a meloxikám eliminációját, ezáltal 50%-kal növeli a meloxikám clearance-ét és felezési idejét 133 órára csökkenti. Ez a kölcsönhatás klinikai szempontból jelentős.

Farmakokinetikai kölcsönhatások (a meloxikám és más gyógyszerek kombinációjának hatása a farmakokinetikára)

Orális antidiabetikumok (szulfonilureák, nateglinid)

A meloxikám csaknem teljesen a májmetabolizmuson keresztül eliminálódik, ennek a folyamatnak a közel kétharmada a (CYP) P450 enzimeken keresztül történik (a fő út a CYP 2C9, a CYP 3A4 kisebb mértékben vesz részt a folyamatban), egyharmada pedig egyéb utakon, például peroxidáz oxidáción keresztül. A farmakokinetikai interakció lehetőségére akkor kell gondolni, ha a meloxikámot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP 2C9 és/vagy CYP 3A4 enzimeket, vagy a metabolizmusuk ezeken az enzimeken keresztül történik. A CYP 2C9-en keresztül létrejövő interakcióra például az orális antidiabetikumok (szulfonilureák, nateglinid) esetében lehet számítani, ami ezen gyógyszerek és a meloxikám plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. Az egyidejűleg meloxikámot és szulfonilureákat vagy nateglinidet szedő betegeknél gondosan kell monitorozni a hypoglykaemia kialakulását.

A meloxikám és az egyidejűleg adott antacidok, cimetidin, digoxin között nem mutattak ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A ciklooxigenáz-/prosztaglandin-szintézis bármely ismert gátló gyógyszeréhez hasonlóan a meloxikám alkalmazása károsíthatja a női termékenységet és ezért nem javasolt az olyan nők esetében, akik gyermek vállalását tervezik. Éppen ezért azon nők esetében, akiknek fogamzással kapcsolatos nehézségei vannak, illetve akik terméketlenség miatt kivizsgáláson esnek át, fontolóra kell venni a meloxikám elhagyását.

Terhesség

A prosztaglandin-szintézis gátlása károsan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrió, illetve a magzat fejlődését. Az epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a prosztaglandinszintézis-gátlók korai terhességben történő alkalmazása után megnő a vetélés, a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis rizikója. A cardiovascularis fejlődési rendellenességek abszolút kockázata kevesebb, mint 1%-ról, kb. 1,5%-ra nőtt. Azt tartják, hogy a kockázat az adaggal és a kezelés időtartamával együtt növekszik.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a prosztaglandinszintézis-gátló alkalmazása a beágyazódás előtti és utáni veszteséggel, és az embrió, illetve a magzat elhalásával járt. Ezen kívül arról is beszámoltak, hogy megnőtt a különféle – így a cardiovascularis – fejlődési rendellenességek gyakorisága azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknek prosztaglandinszintézis-gátlót adtak az organogenezis időszakában.

A terhesség 20. hetétől kezdődően a meloxikám alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis.

A terhesség első- és második trimeszterében a meloxikám nem adható, hacsak nem egyértelműen szükséges. Amennyiben a meloxikámot terhességet tervező nő alkalmazza, vagy a terhesség első ill. második trimeszterében szedik, akkor a lehető legkisebb adagot a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Megfontolandó az oligohydramnion és ductus arteriosus szűkület antenatális monitorozása, ha a meloxikám-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A MeloxEP 15 mg tabletta alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion és ductus arteriosus szűkület észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézist gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

• cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus Botalli korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertoniához vezethet),

• vesekárosodás (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

• a vérzési idő esetleges megnyúlása, a thrombocyta-aggregáció gátlása miatt, ami már nagyon kis adagok hatására is kialakulhat,

• a méh összehúzódásainak a gátlása, ami késlekedő, illetve elhúzódó szülést eredményez.

Következésképpen a MeloxEP 15 mg tabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség harmadik trimesztere alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Bár a meloxikámmal nincs külön tapasztalat emberben, ismeretes, hogy a NSAID-ok átjutnak az anyatejbe. A meloxikámot kimutatták szoptató állatok anyatejében. Ezért a szoptató nők esetében kerülni kell a MeloxEP 15 mg tabletta alkalmazását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a gyógyszer vezetési képességekre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait illetően. A farmakodinámiás profil és a jelentett mellékhatások alapján a meloxikám valószínűleg nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja ezeket a képességeket. Mindazonáltal, ha látászavar, aluszékonyság, vertigo vagy egyéb központi idegrendszeri zavarok lépnek fel, kerüljék a fent nevezett tevékenységeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. Általános leírás

Klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok alapján, egyes NSAID-ok alkalmazása során kismértékben fokozódhat az artériás thrombotikus szövődmények (pl. myocardialis infarctus, stroke) kockázata, különösen nagyobb adagok alkalmazása és hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

Oedema, hypertonia és szívelégtelenség kialakulásáról számoltak be NSAID-kezeléssel összefüggésben.

A leggyakrabban észlelt mellékhatások gyomor-bélrendszeri természetűek. Peptikus fekély, perforáció, gyomor-bélrendszeri vérzés fordulhat elő, és olykor fatálisnak bizonyulhat – különösen időskorúak esetében (lásd 4.4 pont). Hányinger, hányás, hasmenés, bélgázok, székrekedés, emésztési zavar, hasi fájdalom, melaena, haematemesis, stomatitis ulcerosa, colitis és Crohn-betegség heveny fellángolásáról (lásd 4.4 pont) számoltak be kezelés után. Gastritist ritkábban észleltek.

Súlyos bőrreakciók (SCARs): Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) kialakulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

A nemkívánatos gyógyszerhatások következőkben ismertetett gyakorisági adatai 27 klinikai vizsgálat során bejelentett mellékhatások előfordulásán alapulnak, legalább 14 napos kezelést követően. Az információ naponta 7,5 vagy 15 mg dózisban szájon alkalmazott meloxikámmal kezelt, 15 197 beteg bevonásával végzett, legfeljebb egy évig tartó klinikai vizsgálatok adatain alapul.

A felsorolás tartalmazza azokat a nemkívánatos gyógyszerhatásokat is, amelyekre a készítmény forgalomba hozatala után érkezett bejelentésekből derült fény.

A mellékhatásokat gyakoriság szerint a következő, egyezményes kategóriákba csoportosították:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori ( 1/100 - <1/10)

Nem gyakori ( 1/1000 - <1/100)

Ritka ( 1/10 000 - < 1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000.

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. Mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Anaemia

Ritka: Vérsejtszám-rendellenességek (beleértve a különböző fehérvérsejteket is): leukocytopenia, thrombocytopenia

Nagyon ritkán agranulocytosisról számoltak be (lásd c/ pont).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Az anaphylaxiás ill. anaphylactoid reakcióktól különböző egyéb allergiás reakciók

Nem ismert: Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók

Pszichiátriai kórképek

Ritka: Hangulati zavarok, rémálmok

Nem ismert: Zavart állapotok, a tájékozódás zavara

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás

Nem gyakori: Szédülékenység, álmosság

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka: Látászavarok, a homályos látást is beleértve, conjunctivitis

A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei:

Nem gyakori: Vertigo

Ritka: Tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka: Palpitatio

Szívelégtelenséget NSAID-kezeléssel összefüggésben jelentettek.

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori: Vérnyomás emelkedése (lásd 4.4 pont), kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritka: Asthmás rohamokat észleltek egyes, acetilszalicilsavra vagy egyéb NSAID-okra allergiás betegeknél

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Emésztőrendszeri betegségek, úgy mint dyspepsia, émelygés, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, flatulencia, hasmenés

Nem gyakori: Occult vagy makroszkópos gyomor-bélrendszeri vérzés, stomatitis, gastritis böfögés

Ritka: Colitis, gastroduodenalis fekély, oesophagitis

Nagyon ritka: Gyomor-bélrendszeri perforáció

Nem ismert: Pancreatitis

Az esetleg kialakuló peptikus fekély, perforáció vagy gyomor-bélrendszeri vérzés súlyos lehet, különösen idős betegeknél (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: Májműködési zavarok (pl. magas transzamináz- vagy bilirubin-szint emelkedése)

Nagyon ritka: Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Angioedema, viszketés, bőrkiütés

Ritka: Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, urticaria

Nagyon ritka: Bullosus dermatitis, erythema multiforme

Nem ismert: Fényérzékenységi reakciók

Mindig ugyanott jelentkező (fix) gyógyszerkiütés (lásd 4.4 pont)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: Nátrium- és vízretenció, hyperkalaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont), a vesefunkciós vizsgálatok kóros eredménye (szérum-kreatinin és/vagy szérum-karbamidszint emelkedése)

Nagyon ritka: Akut, funkcionális veseelégtelenség, rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél (lásd 4.4 pont)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem ismert: Női infertilitás, megkésett ovuláció

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: Oedema, beleértve az alsó végtagi oedemát

3. Információ egyes súlyos és /vagy gyakran előforduló mellékhatásokra vonatkozóan:

Nagyon ritka esetben beszámoltak agranulocytosis kialakulásáról meloxikámmal és más potenciálisan myelotoxikus hatású gyógyszerekkel kezelt betegeken (lásd 4.5 pont).

4. Mellékhatások, amelyeket a készítménnyel kapcsolatban még nem figyelték meg, de amelyek általánosan elfogadott nézet szerint a gyógyszercsoportba tartozó egyéb vegyületeknek tulajdoníthatók:

Organikus vesekárosodás, ami valószínűleg akut veseelégtelenséget eredményezhet: nagyon ritka esetben beszámoltak interstitialis nephritis, akut tubularis necrosis, nephrosis szindróma és papillanecrosis kialakulásáról (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az akut NSAID-túladagolást követően fellépő tünetek a következők lehetnek: levertség, álmosság, hányinger, hányás és epigastrialis fájdalom – ezek szupportív kezelés mellett általában reverzibilisek. Gastrointestinalis vérzés előfordulhat. A súlyos mérgezés hypertoniát, akut veseelégtelenséget, májműködési zavart, légzésdepressziót, kómát, görcsöket, cardiovascularis collapsust és szívmegállást okozhat. Anaphylactoid reakciók a NSAID-ok terápiás dózisainak alkalmazása során is kialakulnak; tehát túladagolást követően is előfordulhatnak.

Kezelés

A betegeket NSAID-túladagolás után tüneti és szupportív kezelésben kell részesíteni.

Egy klinikai vizsgálat során bebizonyították, hogy naponta 3×4 gramm kolesztiramin orális adásával meggyorsítható a meloxikám eliminációja.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyulladásgátlók és rheumaellenes készítmények, Nem-szteroid gyulladásgátlók,Oxikámok

ATC kód: M01A C06

A meloxikám az oxikámok csoportjába tartozó nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) gyógyszer, gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatásúnak bizonyult vegyület.

A meloxikám gyulladásgátló hatását a gyulladás klasszikus kísérletes modelljein bizonyították. A többi NSAID-hoz hasonlóan a meloxikám pontos hatásmechanizmusa sem ismert. Mindazonáltal a NSAID-ok (köztük a meloxikám) hatásmechanizmusa feltehetően azonos: ezek a vegyületek mind gátolják a gyulladásos mediátorként ismert prosztaglandinok bioszintézisét.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A meloxikám jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, amit a szájon keresztül történő alkalmazást követő nagy, közel 90%-os biohasznosulás is tükröz. Kimutatták, hogy a tabletta, az orális szuszpenzió és a kapszula biológiailag egyenértékű.

A meloxikám egyszeri adagban történő alkalmazása után a szuszpenzió esetében 2 órán belül, a szájon keresztül alkalmazott szilárd gyógyszerformák (kapszula és tabletta) esetében pedig 5-6 órán belül eléri a maximális plazmaszintet.

Többszöri adagoláskor 3-5 napon belül eléri a dinamikus egyensúlyi állapotot (steady state).

A naponta egyszeri adagolás a maximális és a minimális szint közötti viszonylag kis hullámzással járó gyógyszer plazmaszintekhez vezet a 7,5 mg-os adagok esetén a 0,4-1,0 mikrogramm/ml közötti, a 15 mg-os adagok mellett pedig a 0,8-2,0 mikrogramm/ml közötti tartományban (dinamikus egyensúlyi C_min, illetve C_max).

A meloxikám maximális plazmaszintje egyensúlyi állapotban a tabletta, a kapszula és az orális szuszpenzió esetében 5-6 órán belül alakul ki.

Az egyidejű táplálékbevitel vagy antacidumok egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a meloxikám orális alkalmazás utáni felszívódásának a mértékét.

Eloszlás

A meloxikám nagyon erősen (99%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, főképp az albuminhoz.

A meloxikám bejut a synovialis folyadékba, ahol megközelítőleg a plazmakoncentráció felét éri el.

A megoszlási tér kicsiny, átlagosan 11 liter im. vagy iv. adagolást követően és 7-20% közötti nagyságrendű egyéni változékonyságot mutat. A meloxikám ismételt, szájon át történő (7,5 mg-15 mg) adagolása után a megoszlási tér kb. 16 liter 11‑32%‑ig terjedő variációs együtthatóval.

Biotranszformáció

A meloxikám a májban kiterjedt biotranszformáción esik át.

A vizeletben a meloxikám négy különböző metabolitját azonosították, melyek mindegyike farmakodinamikailag inaktív. A fő metabolit, az 5’-karboxi­meloxikám (az adag 60%-a) a kisebb mértékben (az adag 9%-a) szintén kiválasztódó intermedier metabolit 5’-hidroximetil-meloxikám oxidációja révén keletkezik. Az in vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a CYP2C9 fontos szerepet játszik ebben az anyagcsereútban, a CYP3A4 izomenzim csekélyebb hozzájárulásával. Valószínűleg a beteg peroxidáz aktivitása a felelős a másik két metabolitért, amelyek az alkalmazott adag 16%-át, illetve 4%-át teszik ki.

Elimináció

A meloxikám túlnyomóan a metabolitok formájában ürül ki, és egyenlő mértékben fordul elő a vizeletben és a székletben. A napi adag kevesebb, mint 5%-a ürül ki változatlanul a székletben, míg az anyavegyület csupán nyomokban választódik ki a vizeletben.

Az átlagos eliminációs felezési idő 13-25 óra szájon át történő, im. illetve iv. alkalmazást követően. A teljes plazma clearance kb. 7‑12 ml/perc, egyszeri szájon át történő, intravénás vagy rectalis alkalmazást követően.

Linearitás/nem-linearitás

Orális vagy intramuscularis alkalmazás után a meloxikám farmakokinetikája a 7,5 mg-tól 15 mg-ig terjedő terápiás dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Máj-, illetve vesekárosodás:

Sem a máj-, sem az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás nem hat számottevően a meloxikám farmakokinetikájára. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén szignifikánsan magasabbnak találták a teljes gyógyszer clearance-t. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkent fehérjekötődést észleltek. Végstádiumú veseelégtelenségben az eloszlási tér növekedése nagyobb szabad meloxikám koncentrációkat eredményezhet (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Idősek:

Az idős férfi betegeknél a fiatalabbak esetében kimutatotthoz hasonló átlagos farmakokinetikai paramétereket mértek. Az idős nőbetegek esetében az AUC‑értékek magasabbnak, az eliminációs félidő hosszabbnak mutatkoztak a mindkét nembeli, fiatalabb betegek esetében mért értékeknél. Az idősek esetében a dinamikus egyensúlyi átlagos plazma clearance valamivel kisebb volt a fiatalabbak esetében tapasztalhatónál. (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A meloxikám toxikológiai profilját a preklinikai vizsgálatok során a többi NSAID-éval megegyezőnek találták: gyomor-bélrendszeri fekélyeket és eróziókat, vesepapilla-elhalást észleltek két állatfajban, nagy adagok tartós alkalmazása során.

A patkányokkal végzett orális reprodukciós vizsgálatokban kimutatták, hogy az anyaállatra toxikus 1 mg/ttkg-os és nagyobb adagok alkalmazása csökkentette az ovulációk számát, gátolta a beágyazódást, és embriotoxikus hatást fejtett ki (a reszorpciók növekedése).

A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során a per os adott meloxikám 4 mg/ttkg, ill. 80 mg/ttkg dózishatárig nem fejtett ki teratogén hatást.

Az alkalmazott dózisszintek (mg/testtömeg-kilogrammra számítva) 5-10-szeresen haladták meg a 75 kg-os személy klinikai dózisát (napi 7,5-15 mg). A terhesség végén – a többi prosztaglandin-szintézis gátló készítményekhez hasonlóan – foetotoxikus hatásokat írtak le. A nem klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a meloxikám kiválasztódik a szoptató állatok anyatejébe. In vitro vagy in vivo nem találtak semmilyen mutagén hatásra utaló bizonyítékot. Patkányban és egérben a klinikai alkalmazás során adottnál jelentősen nagyobb dózisok mellett sem mutattak ki karcinogén kockázatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kukoricakeményítő, hidegen duzzadó keményítő, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, trinátrium‑citrát, laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 db, ill. 30 db tabletta PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ExtractumPharma zrt.

1044 Budapest, Megyeri út 64.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10293/01 (20×)

OGYI-T-10293/02 (30×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. június 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. október 30.