MELPHALAN KOANAA 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Melphalan Koanaa 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A port tartalmazó injekciós üveg 50 mg melfalánnak megfelelő melfalán‑hidrokloridot tartalmaz.

Az oldószert tartalmazó injekciós üveg 10 ml oldószert tartalmaz.

A 10ml oldószerrel elkészített oldat 5 mg/ml koncentrációban tartalmazza a vízmentes melfalánt.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Az oldószer 53,5 mg nátriumot (nátrium-citrát só formájában), valamint 0,52 ml (0,4 g) etanolt és 6,0 ml propilén‑glikolt tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

Por : Fehéres‑világos barnás liofilizált por

Oldószer: Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat.

Az elkészített oldat pH‑ja 6,5

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Melphalan Koanaa szokásos intravénás dózisban myeloma multiplex és előrehaladott ovarium carcinoma kezelésére javallott.

A Melphalan Koanaa magas intravénás dózisban – haemopoeticus őssejt‑transzplantációval együtt vagy anélkül – myeloma multiplex, valamint gyermekkori neuroblastoma kezelésére javallott.

A Melphalan Koanaa regionális artériás perfúzióban beadva a végtagokon kialakult lokalizált melanoma malignum és a végtagokon kialakult lokalizált lágyszöveti sarcoma kezelésére javallott.

A fenti javallatokban a Melphalan Koanaa önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A melfalánnal végzett kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

A melfalán myelosuppressiv hatóanyagot tartalmaz, emiatt a kezelés ideje alatt a vérsejtszámot ellenőrizni kell. Szükség esetén a kezelést fel kell függeszteni vagy a dózist kell csökkenteni.

A melfalánt csak szoros hematológiai kontroll mellett lehet alkalmazni. Ha a fehérvérsejtszámban vagy a thrombocytaszámban szokatlanul nagymértékű esés következik be, átmenetileg fel kell függeszteni a kezelést (lásd 4.4 pont)

Adagolás

Parenterális alkalmazás

A Melphalan Koanaa kizárólag intravénásan és regionális artériás perfúzióban alkalmazható.

140 mg/m²-nél nagyobb dózisokban haemopoeticus őssejt‑transzplantáció nélkül nem adható.

Myeloma multiplex 

A melfalánt váltakozva alkalmazzák önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel. A prednizonnal történő együttadása számos protokollnak is részét képezi.

Önmagában alkalmazva a melfalán szokásos adagolási rendje 0,4 mg/testtömeg kg (16 mg/testfelület m²) megfelelő időközönként (pl. 4 hetente) ismételve, feltéve, hogy a perifériás vérkép ez idő alatt rendeződött.

A nagy dózisú adagolási rendek általában 100 és 200 mg/testfelület m² közötti (körülbelül 2,5‑5,0 mg/testtömeg kg) egyszeri intravénás adagokat alkalmaznak, de 140 mg/testfelület m²‑es dózisok felett az autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció alapvető fontosságúvá válik. Hidratálás és forszírozott diuresis szintén javasolt.

Ovarium adenocarcinoma

A melfalánt monoterápiában intravénásan gyakran alkalmazták 1 mg/testtömeg kg‑os (körülbelül 40 mg/testfelület m²) adagokban 4 hetes időközönként.

Más citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva a melfalánt 0,3 és 0,4 mg/testtömeg kg‑os (12‑16 mg/testfelület m²) intravénás dózisokban alkalmazták 4‑6 hetes időközönként.

Előrehaladott neuroblastoma

Autológ haemopoeticus őssejttranszplantáció mellett 100 és 240 mg/testfelület m² közötti adagokban alkalmazták (néha 3 egymást követő napra egyenlően elosztva), önmagában vagy radioterápiával és/vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban.

Melanoma malignum

Korai stádiumú melanoma malignum műtéti kezelésének kiegészítéseként, illetve előrehaladott, de lokalizált betegség palliatív kezeléseként hyperthermiás regionális melfalán‑perfúziót alkalmaztak. A perfúziós technika és az alkalmazott adagolás tekintetében tanulmányozni kell a tudományos szakirodalmat. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6‑1,0 mg/testtömeg kg‑os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 0,8‑1,5 mg/testtömeg kg‑os dózistartományt alkalmaztak.

Lágyrész sarcoma

A melfalánnal végzett hyperthermiás regionális perfúziót a lokalizált lágyrész sarcoma valamennyi stádiumának kezelésére alkalmazták, általában műtéttel kombinálva. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6‑1,0 mg/testtömeg kg‑os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 1‑1,4 mg/testtömeg kg‑os dózistartományt alkalmaztak.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Szokásos dózisokban a melfalán csak ritkán javallott gyermekeknél, és adagolási irányelvek nem adhatók.

Nagy dózisú melfalánt autológ haemopoeticus őssejt‑transzplantációval együtt alkalmaztak gyermekkori neuroblastoma kezelésére, melyre vonatkozóan a testfelületen alapuló adagolási irányelvek alkalmazhatók.

Idősek

Bár a melfalánt időseknél gyakran alkalmazzák szokásos dózisban, a betegek ezen alcsoportjában történő alkalmazással kapcsolatban konkrét információk nem állnak rendelkezésre.

Időseknél a nagy dózisú melfalán alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Ezért idős betegeknél nagy dózisú melfalán alkalmazása előtt oda kell figyelni arra, hogy a teljesítmény státusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen.

Vesekárosodás

A melfalán clearance‑e – bár változó– vesekárosodás esetén csökkent lehet.

A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok nem támasztják alá a melfalán dózisának feltétlen csökkentésére vonatkozó ajánlást vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén, de kezdetben helyénvaló a csökkentett dózis alkalmazása, amíg a toleranciát meg nem határozzák.

Ha a melfalánt szokásos intravénás dózisban alkalmazzák (16‑40 mg/testfelület m²), javasolt a kezdő dózist 50%‑kal csökkenteni, a további dózisokat pedig a hematológiai suppressio fokától függően meghatározni.

Nagy dózisú melfalán (100‑240 mg/testfelület m²) intravénás alkalmazása esetén a dóziscsökkentés szükségessége a vesekárosodás mértékétől, valamint attól függ, hogy történik‑e autológ haemopoeticus őssejttranszplantáció, továbbá a terápiás igénytől. A Melphalan Koanaa 140 mg/m²-nél nagyobb dózisokban haemopoeticus őssejt‑transzplantáció nélkül nem adható.

Irányadásként, a mérsékelten károsodott veseműködésű (kreatinin‑clearance 30‑50 ml/perc) betegek autológ haemopoeticus őssejttranszplantáció nélkül történő nagy dózisú melfalán‑kezelése esetén általában 50%‑os dóziscsökkentést alkalmaznak.

Nagy dózisú melfalánt (140 mg/m²-nél nagyobb) haemopoeticus őssejt‑transzplantáció nélkül súlyosabban károsodott veseműködésű betegeknek nem adható.

Nagy dózisú melfalán‑kezelést haemopoeticus őssejt‑transzplantációval kiegészítve még végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízisfüggő betegeknél is sikeresen alkalmaztak. A részletekért az idevágó szakirodalmat kell tanulmányozni.

Thromboemboliás események

A lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal adott melfalán megnöveli a vénás thromboembolia (elsődlegesen mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) kialakulásának kockázatát

Thromboprophylaxist kell alkalmazni legalább a kezelés első 5 hónapjában, különösen olyan betegeknél, akiknél további kockázati tényezők állnak fenn. Az antithromboticus prophylaxis alkalmazására vonatkozó döntéseket az adott betegnél fennálló kockázati tényezők gondos felmérését követően kell meghozni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, a kezelést abba kell hagyni, és szokásos antikoaguláns terápiát kell megkezdeni. Miután a betegnél stabil antikoaguláns kezelést állítottak be, és kezelték a thromboemboliás események esetleges szövődményeit, a lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal adott melfalán újraindítható az eredeti dózisban az előny‑kockázat felmérése alapján. A betegnek a melfalan‑kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Az alkalmazás módja

Intravénás beadás céljából a Melphalan Koanaa lassú befecskendezése javasolt egy magas cseppszámmal adott infúziós oldatba egy fertőtlenített injekciós csatlakozón keresztül.

Ha a gyors cseppszámú infúzióba történő befecskendezés nem kivitelezhető, a melfalán egy infúziós zsákban hígítva is beadható.

A melfalán nem kompatibilis glukóz (dextróz) tartalmú infúziókkal. Kizárólag 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos infúzió használata javasolt.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és – ha szükséges – hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban

Oldatos infúzióban történő további hígítás esetén a melfalán stabilitása csökkent, és a lebomlás üteme a hőmérséklet emelkedésével gyorsan nő. Amennyiben a Melphalan Koanaa ‑infúziót körülbelül 25°C‑os szobahőmérsékleten adják be, az oldat elkészítésétől az infúzió befejeződéséig eltelő maximális idő nem haladhatja meg a 1,5 órát.

Amennyiben bármilyen látható zavarosság vagy kristályképződés jelenik meg a feloldott és hígított készítményben, az oldatot meg kell semmisíteni.

.

Ügyelni kell a Melphalan Koanaa esetleges extravazációjának elkerülésére, és elégtelen perifériás vénabiztosítás esetén centrális vénakanül használata javasolt.

Nagy dózisú Melphalan Koanaa alkalmazása esetén, autológ csontvelő-transzplantációval vagy anélkül, centrális vénakanül alkalmazása ajánlott.

A regionális artériás perfúzió részletes módszertana tekintetében el kell olvasni a szakirodalmat.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont)

• Súlyos myelosuppressio (leukocytaszám <2000 / mm³, thrombocytaszám <50,000 / mm³).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A melfalán citotoxikus gyógyszer, amely az alkiláló szerek általános csoportjába tartozik. Kizárólag a malignus betegségek kezelésében gyakorlott orvosok írhatják fel.

Mint minden nagy dózisú kemoterápia esetében, óvintézkedésekre van szükség a tumorlízis‑szindróma megelőzésére.

Az élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció a legyengült immunrendszerű gazdaszervezetben fertőzést képes előidézni. Ezért az élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció nem javasolt.

Mivel a melfalán myelosuppressiv hatóanyag, a terápia alatt alapvetően fontos a vérkép gyakori ellenőrzése, és szükség esetén el kell halasztani vagy módosítani kell a dózist.

Amennyiben extravazáció lép fel, a melfalán helyi szövetkárosodást okozhat, ezért közvetlenül perifériás vénába adott injekcióként nem alkalmazható. A Melphalan Koanaa lassú befecskendezése javasolt egy magas cseppszámmal adott infúziós oldatba egy fertőtlenített injekciós csatlakozón keresztül.

Figyelembe véve az ezzel járó kockázatokat és a szükséges szupportív ellátás szintjét, a nagy dózisú melfalán alkalmazását megfelelő infrastruktúrával rendelkező, szakosodott központokra kell korlátozni, és kizárólag gyakorlott orvosok végezhetik.

Nagy dózisú melfalán‑kezelésben részesülő betegeknél megfontolandó a fertőzés elleni szerek profilaktikus adása, valamint szükség esetén vérkészítmények alkalmazása.

Nagy dózisú melfalán alkalmazása előtt figyelni kell arra, hogy a teljesítmény státusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen. A Melphalan Koanaa 140 mg/m²-nél nagyobb dózisokban haemopoeticus őssejt‑transzplantáció nélkül nem adható.

Mint minden citotoxikus kemoterápia esetében, megfelelő fogamzásgátlási óvintézkedésekre van szükség, ha a pár bármelyik tagja Melphalan Koanaa -t kap.

A Melphalan Koanaa biztonságos kezelése

A Melphalan Koanaa készítményt a citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárásrend szerint kell kezelni.

Monitorozás

Mivel a melfalán erős myelosuppressiv hatású hatóanyag, alapvetően fontos odafigyelni a vérsejtszámok monitorozására a túlzott myelosuppressio lehetőségének és az irreverzibilis csontvelő‑aplasia kockázatának elkerülésére. A vérsejtszámok esése a kezelés leállítása után is folytatódhat, ezért a kezelést a fehérvérsejtszámban vagy a thrombocytaszámban észlelt, kórosan nagymértékű esés első jelére átmenetileg fel kell függeszteni. A melfalán a fokozott csontvelő‑toxicitásra tekintettel körültekintően alkalmazandó olyan betegeknél, akik a közelmúltban radioterápián vagy kemoterápián estek át.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a melfalán‑clearance, egyúttal uraemiás csontvelő‑suppressio is előfordulhat. Ezért szükség lehet az adag csökkentésére (lásd 4.2 pont). A vér karbamidszintjének emelkedését illetően lásd 4.8 pont.

Mutagenitás

A melfalán állatoknál mutagénnek bizonyult, és a gyógyszerrel kezelt betegeknél kromoszóma‑aberrációkat figyeltek meg.

Karcinogenitás

Beszámoltak a melfalán leukaemiát előidéző hatásáról, ami a többi alkiláló szerre is jellemző. A melfalán különböző betegségek, például amyloidosis, melanoma malignum, myeloma multiplex, macroglobulinaemia, hideg agglutinin‑szindróma és ovarium carcinoma kezelésére történt alkalmazása után akut leukaemiás esetek előfordulásáról számoltak be.

Amikor összehasonlították az alkiláló szerekkel kezelt ovarium carcinomás betegeket azokkal, akik alkiláló szereket nem kaptak, azt tapasztalták, hogy az alkiláló szerek ‑ köztük a melfalán ‑ alkalmazása jelentősen növelte az akut leukaemia előfordulási gyakoriságát.

A melfalán alkalmazásanak megfontolásakor mérlegelni kell a leukaemogén kockázatot szemben a terápiától várható potenciális előnnyel.

Termékenységre gyakorolt hatás

A melfalán premenopauzában lévő nőknél a petefészek működésének gátlását idézi elő, ami nagy számú betegnél okoz amenorrhoeát.

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a melfalán káros hatást fejthet ki a spermatogenesisre. Ezért lehetséges, hogy a melfalán átmeneti vagy maradandó káros hatást fejthet ki a férfibetegek nemzőképességére.

Ismert hatású segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer 2,3 mmol (53 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2.7%‑ának felnőtteknél.

Alkohol

Ez a gyógyszer 5%, vagyis 0,4 g etanolt (alkohol) tartalmaz injekciós üvegenként, ami 10 ml sörrel vagy 4,2 ml borral megegyező adag.

Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó.

Propilén‑glikol

Ez a gyógyszer 6,00 ml propilén-glikolt tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként.

Együttadása bármilyen alkohol-dehidrogenáz szubsztrátot tartalmazó anyaggal, például alkohollal, mellékhatások előfordulásához vezethet az 5 éves kor alatti gyermekeknél.

Bár nem bizonyított, hogy a propilén-glikol állatokban vagy emberben reprodukciós vagy fejlődési toxicitást okoz, a magzatba bekerülhet és megtalálható az anyatejben. Következésképpen a propilén-glikol alkalmazását terhes vagy szoptató betegeknél egyedi alapon kell mérlegelni. Károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél orvosi ellenőrzés szükséges tekintettel arra, hogy a propilén-glikolnak tulajdonított különféle mellékhatásokról, például veseműködési zavarról (akut tubuláris nekrózis), akut veseelégtelenségről és májműködési zavarról számoltak be.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinák alkalmazása legyengült immunrendszerű egyéneknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A nalidixsav nagy dózisú intravénás melfalánnal együtt alkalmazva gyermekeknél haemorrhagiás enterocolitis okozta haláleseteket idézett elő.

A gyermekgyógyászati populációban alkalmazott buszulfán‑melfalán protokollal kapcsolatban arról számoltak be, hogy befolyásolhatja a toxicitás kialakulását, ha a melfalánt az utolsó orális buszulfán‑adag alkalmazását követő 24 órán belül adják be.

Azoknál a csontvelő‑transzplantáción átesett betegeknél, akik intravénás melfalánt, majd a graft‑versus‑host betegség megelőzésére ciklosporint kaptak, beszűkült veseműködésről számoltak be.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és fogamzóképes korú nőknél

Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a melfalánt alkalmazó férfiaknak és nőknek is hatékony és megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés befejeződése után még hat hónapig.

Terhesség

A melfalán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A kockázat emberre nézve nem ismert, de mutagén jellemzői és egyéb, ismerten teratogén vegyületekkel fennálló szerkezeti hasonlósága miatt lehetséges, hogy a melfalán veleszületett fejlődési rendellenességeket képes előidézni a kezelt betegek utódainál.

A melfalán alkalmazását kerülni kell terhesség alatt, különösen az első trimeszterben. Esetenként mérlegelni kell, hogy az anya kezelésének lehetséges előnyei felülmúlják-e a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a melfalán vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe.

Melfalán-kezelés alatt az anya nem szoptathat.

Termékenység

A melfalán premenopauzában lévő nőknél a petefészek működésének gátlását idézi elő, ami nagy számú betegnél okoz amenorrhoeát.

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a melfalán káros hatást fejthet ki a spermatogenesisre (lásd 5.3 pont). Ezért lehetséges, hogy a melfalán átmeneti vagy maradandó káros hatást fejthet ki a férfibetegek nemzőképességére. Ezért a melfalán‑kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. A melfalán-terápia következtében esetlegesen irreverzibilis nemzőképtelenség alakulhat ki, ezért férfiak számára a kezelés előtt javasolt a spermakonzerválásra vonatkozó tanácsadáson részt venni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs adat a melfalán‑kezelés gépjárművezetésre és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról.

A farmakológiai profil alapján ilyen hatás nem várható. Malignus betegség miatt kezelt betegeknél a tanácsadás során figyelembe kell venni az általános egészségi állapotot.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A készítményre vonatkozóan nem áll rendelkezésre modern klinikai dokumentáció, amely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározásához. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága a javallattól és az alkalmazott dózistól, illetve az együtt adott egyéb terápiás hatóanyagoktól függően változó lehet.

A gyakoriság besorolására a következő kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszeri osztály	Gyakoriság	Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	leukopeniához, thrombocytopeniához, neutropeniához és anaemiához vezető csontvelő‑depresszió
Ritka	haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	allergiás reakciók1 (lásd: a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Ritka	interstitialis pneumonitis és tüdőfibrózis (köztük fatális kimenetelű is)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hányinger, hasmenés és hányás2, stomatitis nagy dózis mellett
Ritka	stomatitis szokásos dózis esetén
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	a kóros májfunkciós vizsgálati eredményektől a klinikai megjelenési formákig ‑ például hepatitis és icterus ‑ terjedő májbetegségek, illetve tünetek; nagy dózisú terápiát követő veno‑occlusiv betegség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	alopecia nagy dózis mellett
Gyakori	alopecia szokásos dózis mellett
Ritka	maculopapularis bőrkiütés és pruritus (lásd még: immunrendszeri betegségek és tünetek)
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei2	Nagyon gyakori	izomatrófia, izomfibrózis, myalgia, emelkedett kreatin‑foszfokináz‑szint a vérben
Gyakori	kompartment szindróma
Nem ismert	izomnekrózis, rhabdomyolysis
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	átmeneti, jelentősen emelkedett karbamidszint a vérben3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	szubjektív és átmeneti melegség‑érzés és/vagy bizsergés

¹A melfalánra adott allergiás reakciókról, például urticariáról, oedemáról, bőrkiütésről és anaphylaxiás sokkról a „nem gyakori” kategóriába eső gyakorisággal számoltak be az első adag vagy további adagok beadása után, különösen intravénás beadást követően. Ilyen események kapcsán ritka esetekben szívmegállást is jelentettek.

² Azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú intravénás melfalánt kapnak autológ csontvelő‑transzplantáció mellett, a hasmenés, a hányás és a stomatitis előfordulása lesz a dóziskorlátozó toxicitás. Úgy tűnik, hogy az előzetes ciklofoszfamid‑kezelés csökkenti a nagy dózisú melfalán által előidézett gastrointestinalis károsodás súlyosságát. Erre vonatkozóan a részleteket el kell olvasni a szakirodalomban.

³A vér karbamidszintjének átmeneti jelentős megemelkedését észlelték vesekárosodásban szenvedő myelomás betegek melfalán‑kezelésének korai szakaszaiban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Panaszok és tünetek

Az akut orális túladagolás legvalószínűbb jelei a gyomor‑bélrendszeri hatások, köztük hányinger, a hányás és a hasmenés. Az akut intravénás túladagolás azonnali hatásai a hányinger és a hányás. A gyomor‑bélrendszeri nyálkahártya károsodása is bekövetkezhet, és hasmenést ‑ néha haemorrhagiás hasmenést ‑ jelentettek túladagolás után. A fő toxikus hatás a csontvelő‑szuppresszió, ami leukopeniához, thrombocytopeniához és anaemiához vezet.

Kezelés

Általános szupportív intézkedéseket kell megkezdeni – szükség esetén megfelelő vér‑ és thrombocyta‑transzfúziókkal kiegészítve –, valamint megfontolandó a hospitalizáció, az antibiotikus védelem és haematológiai növekedési faktorok alkalmazása.

Nincs specifikus antidotum. A vérképet szorosan monitorozni kell a túladagolás után legalább négy hétig, amíg a vérkép regenerálódása nem észlelhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek. Alkiláló szerek. Mustárnitrogén‑analógok; ATC kód: L01AA03

Hatásmechanizmus

A melfalán egy kétfunkciós alkiláló szer. A két bisz‑2‑kloroetil csoportról származó egy‑egy karbónium intermedier képződése lehetővé teszi az alkilálást kovalens kötéssel kapcsolódva a DNS‑en található guanin 7‑nitrogénjéhez, ezáltal a két DNS‑lánc között keresztkötést kialakítva, ami a sejtosztódás megakadályozásához vezet.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az orális melfalán felszívódása a gyógyszer plazmában történő első megjelenéséig eltelő idő és a plazma‑csúcskoncentráció tekintetében egyaránt igen változékony.

A melfalán abszolút biohasznosulását értékelő vizsgálatokban az átlagos abszolút biohasznosulás 56 és 85% között mozgott.

Myeloablatiós kezelés során intravénás beadás alkalmazható a felszívódás változékonyságának kiküszöbölésére.

Eloszlás

A melfalán közepes mértékben kötődik plazmafehérjékhez, a jelentett százalékos kötődési aránya 69% és 78% között mozog. Igazolták, hogy a standard dózisú terápia mellett általában elért plazmakoncentrációk tartományában a fehérjekötődés lineáris, de nagy dózisú terápia mellett koncentrációfüggővé válhat a kötődés. A legfőbb kötőfehérje a szérum albumin, amely a kötődés körülbelül 55‑60%‑áért felelős, 20% pedig α1‑savi glikoproteinhez kötődik. Ezenkívül a melfalán‑kötődési vizsgálatok során kimutatták egy irreverzibilis komponens jelenlétét, ami a plazmafehérjékkel lezajló alkilálási reakciónak tulajdonítható.

Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23 mg/testfelület m² (körülbelül 0,1‑0,6 mg/testtömeg kg) közötti adagban, két perc alatt beadott infúziók után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat 29,1 ± 13,6 liter, a centrális kompartment pedig 12,2 ± 6,5 liter volt.

28, különféle malignus daganatokban szenvedő betegnél, akik 70 és 200 mg/testfelület m² közötti adagokat kaptak 2‑20 perces infúzióban, az átlagos eloszlási térfogat 40,2 ± 18,3 liter, a centrális kompartment pedig 18,2 ± 11,7 liter volt dinamikus egyensúlyi állapotban.

A melfalán korlátozott mértékben jut át a vér‑agy gáton. Számos vizsgálóorvos vett mintát a cerebrospinalis folyadékból, amelyben a gyógyszer mérhető koncentrációban nem volt kimutatható. Gyermekeknél, egyszeri nagy dózis alkalmazásával végzett vizsgálatban alacsony koncentrációkat (a plazma kb. 10%‑a) figyeltek meg.

Biotranszformáció

In vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy emberben a gyógyszer felezési idejét főként a spontán lebomlás, és nem az enzimatikus metabolizmus határozza meg.

.

Elimináció

Tizenhárom, 0,6 mg/testtömeg kg dózisban adott orális melfalánnal kezelt betegnél az átlagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában 90 ± 57 perc volt, és a gyógyszer 11%‑át nyerték vissza a vizeletből 24 óra alatt.

Nyolc betegnél, akik 0,5‑0,6 mg/testtömeg kg‑os egyszeri bólus adagot kaptak, a jelentett kompozit kezdeti felezési idő 7,7 ± 3,3 perc, míg a kompozit terminális felezési idő 108 ± 20,8 perc volt. Melfalan beadását követően a monohidroxi‑melfalán és a dihidroxi‑melfalán metabolitot kimutatták a plazmában, előbbi 60 perc után, utóbbi pedig 105 perc után érte el a csúcskoncentrációját

Hasonló felezési idő 126 ± 6 perc volt mérhető, ha a melfalánt in vitro adták a beteg szérumához (37°C), feltételezve, hogy a spontán lebomlás nagyobb szerepet játszik a humán felezési idő kialakításában, mint az enzimatikus metabolizmus.

Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23 mg/testfelület m² (körülbelül 0,1‑0,6 mg/testtömeg kg) közötti adagban, két perc alatt beadott infúziók után a kezdeti felezési idő 8,1 ± 6,6 perc, a terminális felezési idő pedig 76,9 ± 40,7 perc volt az összevont adatok alapján. A regisztrált átlagos clearance 342,7 ± 96,8 ml/perc volt.

Nagy dózisú (140 mg/testfelület m²) intravénás melfalánnal kezelt, forszírozott diurézis alatt álló 15 gyermeknél és 11 felnőttnél az átlagos kezdeti felezési idő 6,5 ± 3,6 perc, a terminális felezési idő pedig 41,4 ± 16,5 perc volt. 28, különféle malignus daganatokban szenvedő betegnél, akik 70 és 200 mg/testfelület m² közötti adagokat kaptak 2‑20 perces infúzióban, az átlagos kezdeti felezési idő 8,8 ± 6,6 perc, míg az átlagos terminális felezési idő 73,1 ± 45,9 perc volt. Az átlagos clearance 564,6 ± 159,1 ml/perc volt.

Az alsó végtag 1,75 mg/testtömeg kg dózisú hyperthermiás (39°C) perfúziója után a kezdeti átlagos felezési idő 3,6 ± 1,5 perc, a terminális átlagos felezési idő pedig 46,5 ± 17,2 perc volt, amit 11, előrehaladott melanoma malignumban szenvedő betegnél regisztráltak. A regisztrált átlagos clearance 55,0 ± 9,4 ml/perc volt.

Speciális betegpopulációk

Vesekárosodás

A melfalán clearance‑e vesekárosodás esetén csökkent lehet (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idősek

Az életkor és a melfalán‑clearance vagy a melfalán terminális eliminációs felezési ideje között korrelációt nem mutattak ki (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás

A melfalán állatokban mutagén.

Reproduktív toxicitás

Az egereken végzett reproduktív vizsgálatok, amelyekben 0.48-szoros Maximálisan Ajánlott Emberi Dózisban (MAED) alkalmazták a melfalán egyszeri intraperitoneális injekcióját magzati letális és teratogén hatásokat mutattak ki. A veleszületett rendellenességek közé tartoztak az agyi rendellenességek (alulfejlettség, deformáció, meningocele és encephalocele), a szem rendellenességei (anophtalmia és microphtalmia), a kisebb állkapocs, rövidebb farok és hepatocele. Nagyfokú magzati veszteségek jelentkeztek és magzati rendellenségek voltak megfigyelhetőek a 6. és 9. napi 0.48-szoros és 0,81-szeres MAED minimális dózisok hatására. A 12-14. napokon, az egyszeri 2,42-szeres MAED dózis magzati letalitást igen (30%), de magzati rendellenességeket nem okozott (lásd a 4.6. részt).

Fertilitási vizsgálatok

Az egerek esetén a 7,5 mg/kg dózisú intraperitoneális melfalán, a specifikus hím csírasejt fázisok citotoxicitásának tulajdoníthatóan reproduktív hatásokat mutatott és domináns letális mutációkat illetve a posztmeiotikus csírasejtekben öröklődő transzlokációkat okozott, különösen a középső és késői fázisú spermatidok esetében.

A nőstények klinikailag releváns expozíciós mennyiségekben kapták meg a melfalánt, ezután a reproduktív élettartamuk jelentős részére egy kezeletlen hímmel együtt helyezték el őket. Az utódok számának jelentős csökkenése az első kezelés utáni időszakban bekövetkezett, melyet szinte egy teljes fellendülés követett. Ezután fokozatosan csökkent az utódok száma. Ezzel egyidejűleg a termékeny nőstények aránya csökkent, amely az előidézett kis follikulusok számcsökkenésével kapcsolatos megállapítással párosult (lásd a 4.6. részt).

Genotoxicitás

Mind in vitro és in vivo, a melfalánt számos rövid lefutású vizsgálatban ellenőrizték a genotoxicitás céljából. Az egerekben a 0,10-3,25-szörös MAED dózisú intraperitoneális melfalán megnövelte a domináns letális mutációk, a kromatikus aberrációk, a testvérkromatidák kicserélődésének, a mikronukleusok és a DNS-szál töréseinek gyakoriságát. A megfigyelt mutációk elsősorban a posztspermatogonialis sejtek nagy delécióiból származtak, míg a spermatogonialis sejtekben más típusú mutagén mechanizmusok domináltak. Ezeket az in vivo adatokat az in vitro vizsgálatok is alátámasztják, amelyek kimutatták, hogy a sejttenyészet melfalánnal való kezelése (0,1 és 25 mikromol közötti koncentrációkban) szintén DNS károsodást okozott. Továbbá a Drosophila esetében aneuploidiát és nemhez kötött recesszív letális mutációkat és baktérium mutációkat idézett elő. Az Ames tesztben, 200 mikrogram/táplemez és e feletti koncentrációkon minden törzs esetén pozitív volt. A melfalán mutagén aktivitása a máj S9 metabolizáló készítmények jelenlétében a háromszorosára nőtt, amely meglepő, mivel a melfalán citotoxikus hatásához a máj aktiválását nem tartják szükségesnek.

Karcinogenicitás

A melfalán egy direkt hatású alkiláló szer, amely genotoxikus mechanizmuson keresztül karcinogén, amit az állatkísérletek megfelelően alátámasztanak . Patkányokban, a 0,15-1,61-szeres MAED dózisú intraperitoneális melfalán után neoplasztikus daganatok kialakulásásról számoltak be, egerekben a karcinogén potenciált a 0,02-1,39-szeres MAED dózisokon figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Liofilizált por

povidon K-12

sósav (a pH beállításához)

Oldószer

nátrium‑citrát‑dihidrát

propilén‑glikol

etanol

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A melfalán nem kompatibilis glukóz (dextróz) tartalmú infúziókkal. KIZÁRÓLAG 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos infúzió intravénás alkalmazásra használata javasolt.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg felhasználhatósága: 2 év

A készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Az oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni.

Elkészített oldat felhasználhatósága:

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása korlátozott, az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt kell elkészíteni. Az elkészített oldatot (5 mg/ml) 30 percen belül infúziós zsákba kell tölteni és az elkészítés idejétől számított 1,5 órán belül az infúziós oldat teljes mennyiségét be kell adni.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználásig az eltartási idő és körülmények a felhasználó felelőssége

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Hűtőszekrényben nem tárolható

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: Színtelen, I. típusú injekciós üveg (15 ml) 20 mm-es szürke színű brómbutil gumidugóval és 20 mm-es lepattintható, világoskék színű alumínium kupakkal lezárva.

Kiszerelés: 1 db 50 mg melfalánt tartalmazó injekciós üveg

Oldószer: Színtelen, I. típusú injekciós üveg (15 ml) 20 mm-es szürke színű brómbutil gumidugóval és 20 mm-es lepattintható, sötétkék színű alumínium kupakkal lezárva.

Kiszerelés: 1 db 10 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Óvintézkedések

A Melphalan Koanaa aktív citotoxikus szer, melyet kizárólag a citotoxikus gyógyszerek kezelésében jártas szakorvos alkalmazhat . A gyógyszer kezelésékor és elkészítésekor fokozott óvatosság szükséges. Megfelelő védőruházatot és védőfelszerelést (védőmaszk, biztonsági szemüveg és gumikesztyűből) kell viselni a készítmény feloldásakor, hogy a szer a bőrrel ne érintkezzen.

A Melphalan Koanaa biztonságos kezelése

A Melphalan Koanaa készítményt a citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárásrend szerint kell kezelni.

A Melphalan Koanaa 50 mg por és oldószer elkészítése oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

A Melphalan Koanaa 50 mg por feloldását és elkészítését szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C‑on) kell végezni)a liofilizált por mellékelt oldószerrel történő feloldásával.

Fontos, hogy a liofilizált port és az oldószert egyaránt szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C‑on) kell tárolni a feloldás megkezdése előtt. Az oldószer ampullát kézzel melegítve elősegíthetjük a por feloldódását. Az oldószer 10 ml‑es mennyiségét egyszerre, gyorsan kell befecskendezni a liofilizált port tartalmazó injekciós üvegbe és azonnal erőteljesen fel kell rázni az injekciós üveg tartalmát (körülbelül 2 percen át), amíg az oldat tiszta színtelen ill.tiszta enyhén barnás színű és látható részecskéktől mentes nem lesz. Mindegyik injekciós üveg tartalmát ugyanilyen módon, egyenként kell feloldani. A keletkező oldat 5 mg/ml melfalánt tartalmaz és a pH-ja megközelítőleg 6,5.

Az elkészített oldatnak tisztának és látható részecskéktől mentesnek kell lennie.

A Melphalan Koanaa oldatnak korlátozott a stabilitása, és közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. 1,5 óra elteltével a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni a citotoxikus gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabványos irányelveknek megfelelően.

Amennyiben bármilyen látható zavarosság vagy kristályképződés jelenik meg a feloldott és hígított készítményben, az oldatot meg kell semmisíteni.

Az elkészített oldatot nem szabad hűteni, mivel ez kicsapódást eredményezhet.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §–ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg–szakellátást vagy fekvőbeteg–szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Koanaa Healthcare GmbH,

Fehrgasse 7, 2401 Fischamend,

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23593/01     1x        egy port tartalmazó I-es típusú injekciós üveg és egy oldószert tartalmazó I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 16.