1. A GYÓGYSZER NEVE

Meramyl 2,5 mg tabletta

1. Meramyl 5 mg tabletta

2. Meramyl 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Meramyl 2,5 mg: 2,5 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként

Ismert hatású segédanyag:

158,8 mg laktóz‑monohidrát tablettánként

Meramyl 5 mg: 5 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként

Ismert hatású segédanyag:

96,47 mg laktóz‑monohidrát tablettánként

Meramyl 10 mg: 10 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként

Ismert hatású segédanyag:

193,2 mg laktóz‑monohidrát tablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

1. Tabletta

Meramyl 2,5 mg tabletta: Sárga, hosszúkás, bevonat nélküli, lapos felületű tabletta. Egyik oldalán és az oldalsó részen bemetszéssel és „R 2” jelzéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Meramyl 5 mg tabletta: Rózsaszínű, hosszúkás, bevonat nélküli, lapos felületű tabletta. Egyik oldalán és az oldalsó részen bemetszéssel és „R 3” jelzéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Meramyl 10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, bevonat nélküli, lapos felületű tabletta. Egyik oldalán és az oldalsó részen bemetszéssel és „R 4” jelzéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hypertonia kezelése

- Cardiovascularis prevenció: cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél:

• manifeszt atherothromboticus cardiovascularis megbetegedés (koszorúér-betegség vagy stroke vagy perifériás érbetegség az anamnézisben) vagy

• legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral kísért diabetes (lásd 5.1 pont).

• Vesebetegség kezelése

• Microalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabeteses glomerularis nephropathia

• Macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, diabeteses glomerularis nephropathia, legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek esetén (lásd 5.1 pont)

• ≥ 3 g/nap macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, nem‑diabeteses glomerularis nephropathia (lásd 5.1 pont)

• Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése

• Másodlagos prevencióként akut myocardialis infarctust követően: klinikai tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a mortalitás csökkentésére a myocardialis infarctus akut fázisától kezdve, ha a kezelés az akut myocardialis infarctust követő 48 órán belül elkezdődik.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Egyéb ramipriltartalmú gyógyszerek állnak rendelkezésre olyan esetekre, amikor az adagolás Meramyl tablettával nem megoldható.

Felnőttek

Diuretikum‑kezelés alatt álló betegek

A Meramyl‑terápia megkezdését követően hypotonia jelentkezhet, aminek előfordulása valószínűbb az egyidejűleg diuretikum‑kezelésben részesülő betegeknél. Ezért óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék‑ vagy sóhiány következhet be.

Amennyiben lehetséges, a diuretikumot 2‑3 nappal a Meramyl‑kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikumot nem állítják le, a Meramyl‑kezelést 1,25 mg‑os dózissal kell kezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A Meramyl további adagjainak meghatározását a vérnyomás célértéke alapján kell elvégezni.

Hypertonia

Az adagolást egyénenként kell meghatározni a beteg állapota alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomásnak megfelelően.

A Meramyl alkalmazható monoterápiaként vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb csoportjaival kombinációban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Kezdő dózis

A Meramyl‑kezelést fokozatosan kell elkezdeni, a javasolt kezdő dózis naponta 2,5 mg.

Előfordulhat, hogy az erősen aktivált renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél jelentős vérnyomásesés tapasztalható az első adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 1,25 mg‑os kezdő dózis javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni (lásd 4.4 pont).

Titrálás és fenntartó adagolás

A dózis 2‑4 hetenként megkétszerezhető a vérnyomás célérték fokozatos elérése érdekében; a Meramyl megengedett maximális napi adagja 10 mg. Az adagot általában naponta egyszeri alkalommal kell bevenni.

Cardiovascularis prevenció

Kezdő adag

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 2,5 mg Meramyl.

Az adag beállítása és a fenntartó adag

A beteg hatóanyaggal szembeni toleranciájától függően az adagot fokozatosan kell emelni. Egy vagy két hét elteltével az adag kétszeresre, majd – további 2‑3 hét múlva – a célként kitűzött, naponta egyszer 10 mg Meramyl fenntartó adagra emelése ajánlott. Lásd még a diuretikum‑kezelés alatt álló betegekre vonatkozó adagolási ajánlás.

Vesebetegség kezelése

Diabeteses és microalbuminuriás betegek

Kezdő dózis

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 1,25 mg Meramyl.

Titrálás és fenntartó dózis

A beteg hatóanyaggal szembeni toleranciájától függően a dózis a későbbiekben emelhető. Két hét után a naponta egyszeri kezdő adagot a kétszeresére, 2,5 mg‑ra, majd további két hét elteltével napi egyszer 5 mg‑ra javasolt emelni.

Diabeteses és legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek

Kezdő dózis

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 2,5 mg Meramyl.

Titrálás és fenntartó dózis

A beteg hatóanyaggal szembeni toleranciájától függően a dózis a későbbiekben emelhető. Egy vagy két hét után a Meramyl adagját a kétszeresére, 5 mg‑ra, majd további két-három hét elteltével 10 mg‑ra javasolt emelni. A céldózis naponta egyszer 10 mg.

≥ 3 g/nap macroproteinuriával társuló, nem‑diabeteses nephropathia

Kezdő dózis

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 1,25 mg Meramyl.

Titrálás és fenntartó dózis

A beteg hatóanyaggal szembeni toleranciájától függően a dózis a későbbiekben emelhető. Két hét után a naponta egyszeri kezdő adagot a kétszeresére, 2,5 mg‑ra, majd további két hét elteltével napi egyszeri 5 mg‑ra javasolt emelni.

Tünetekkel járó szívelégtelenség

Kezdő dózis

Diuretikum‑kezeléssel stabilizált betegeknél a javasolt kezdő dózis naponta 1,25 mg.

Titrálás és fenntartó adagolás

A Meramyl dózisát egy vagy kéthetenként kell a kétszeresére emelni, egészen a maximális, napi 10 mg adagig. Ajánlott a napi kétszeri adagolás.

Másodlagos prevenció, szívelégtelenséggel társuló akut myocardialis infarctust követően

Kezdő dózis

Klinikailag és hemodinamikailag stabil betegeknél a myocardialis infarctust követő 48 órán belül a kezdő dózis napi kétszer 2,5 mg, három napon keresztül. Ha a beteg a kezdeti, 2,5 mg‑os adagot nem tolerálja, akkor két napon keresztül napi kétszeri 1,25 mg‑ot kell alkalmazni, mielőtt az adagot napi kétszer 2,5 mg‑ra, majd kétszer 5 mg‑ra emelik. Ha a dózis nem emelhető napi kétszer 2,5 mg‑ra, a kezelést abba kell hagyni.

Lásd még a diuretikummal kezelt betegekre vonatkozó ajánlott adagolást a fentiekben.

Titrálás és fenntartó dózis

A napi dózist – az adag egy‑három naponta történő kétszerezésével – fokozatosan kell emelni a napi kétszer 5 mg fenntartó céldózis eléréséig.

Amennyiben lehetséges, a fenntartó dózist két adagra osztva javasolt bevenni.

Ha a dózis nem emelhető a napi kétszeri 2,5 mg‑ra, a kezelést abba kell hagyni. Nincs elegendő tapasztalat a súlyos (NYHA IV) szívelégtelenségben szenvedő betegek myocardialis infarctusát követő, azonnali kezeléssel kapcsolatban. Amennyiben ilyen beteg kezelése mellett döntenek, a terápiát napi egyszer 1,25 mg‑mal javasolt kezdeni és fokozott óvatosság szükséges minden adagemelés esetén.

Különleges betegcsoportok

Károsodott veseműködésű betegek

Károsodott veseműködésű betegeknél a napi dózist a kreatinin‑clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):

• ha a kreatinin‑clearance ≥ 60 ml/perc, nem szükséges a kezdő dózis (2,5 mg/nap) módosítása; a maximális napi adag 10 mg,

• ha a kreatinin‑clearance 30‑60 ml/perc, nem szükséges a kezdő dózis (2,5 mg/nap) módosítása; a maximális napi adag 5 mg,

• ha a kreatinin‑clearance 10‑30 ml/perc, a javasolt kezdő dózis 1,25 mg, a maximális napi adag pedig 5 mg,

• hemodializált, hypertoniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható; a javasolt kezdő dózis napi 1,25 mg, a maximális napi adag 5 mg; a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.

Károsodott májműködésű betegek (lásd 5.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek Meramyl‑kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, a maximális napi dózis 2,5 mg Meramyl.

Idősek

A mellékhatások előfordulásának nagyobb valószínűsége miatt alacsonyabb kezdő dózisokat és fokozatosabb dózisemelést kell alkalmazni, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. Meg kell fontolni az 1,25 mg‑os, csökkentett kezdő dózis alkalmazását.

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

A ramiprilre vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1, 5.2 és 5.3 pontban kerülnek ismertetésre, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatók speciális ajánlások.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Meramyl‑t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni. A Meramyl bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont). A Meramyl‑t folyadékkal kell lenyelni.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy bármely más ACE (angiotenzin‑konvertáló enzim)‑gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Anamnézisben szereplő (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE‑gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA‑k) hatására kialakult angiooedema.

• Extrakorporális kezelés, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosis vagy szoliter vese arteria stenosisa (lásd 4.5 pont).

• Terhesség második vagy harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A ramiprilt tilos alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil betegnél.

• A Meramyl egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú gyógyszerekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

- Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

3. Különleges betegcsoportok

5. Terhesség

6. ACE‑gátló, pl. ramipril‑ vagy angiotenzin II‑receptor-antagonista (AIIRA)‑kezelést terhesség alatt nem szabad megkezdeni. Hacsak a folyamatos ACE‑gátló/AIIRA‑kezelés nem nélkülözhetetlen, a terhességet tervező beteget olyan alternatív vérnyomáscsökkentő terápiára kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben is bizonyított. Terhesség megállapításakor az ACE‑gátló/AIIRA‑kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő, alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

8. Hypotonia fokozott kockázatának kitett betegek

• Erősen aktivált renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek ki vannak téve az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának, különösen az ACE‑gátló vagy az együtt adott diuretikum első dózisának alkalmazásakor, illetve az első dózisemeléskor.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer jelentős aktiválódása várható, ezért orvosi felügyelet, többek között a vérnyomás ellenőrzése is szükséges például a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegek,

• dekompenzált kongesztív szívelégtelenségben szenvedő betegek,

• hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta vagy mitrális billentyű stenosis) szenvedő betegek,

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisában szenvedő betegek,

• fennálló vagy potenciális folyadék‑ és sóhiányban szenvedő betegek (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve),

• májcirrózisos és /vagy asciteses betegek,

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

• Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

• Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek.

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

• Idősek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Ahol lehetséges, javasolt az angiotenzin‑konvertáló enzimgátló, így a ramipril‑kezelés megszakítása, a beavatkozás előtt egy nappal.

Veseműködés monitorozása

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben ellenőrizni kell a veseműködést és a dózist ennek megfelelően kell beállítani. Különösen gondos monitorozás szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A veseműködési zavar kockázata főként szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE‑gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Angiooedema esetén a Meramyl‑kezelést le kell állítani.

Haladéktalanul sürgősségi ellátást kell kezdeni. A betegeket legalább 12‑24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsáthatók el.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a ramipril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin‑kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE‑gátlókkal, többek között Meramyl‑lel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (hányingerrel, hányással vagy anélkül).

Deszenzibiláló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibiláló kezelés és ACE‑gátlás során. Megfontolandó a Meramyl‑kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibiláló terápia megkezdése előtt.

Szérum káliumszint

ACE‑gátlókkal – beleértve a Meramyl‑t is – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kockázatának kitett betegek többek között a veseelégtelenségben szenvedők, az idősek (70 év felettiek), a kezeletlen diabetes mellitusban szenvedők, vagy az olyan állapotokban szenvedők, mint a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis.

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Amennyiben a fenti gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, javasolt a szérum káliumszint rendszeres monitorozása (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám monitorozása a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, vesekárosodásban, egyidejű kollagén betegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Etnikai különbségek

Az ACE‑gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegek esetében.

Más ACE‑gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

ACE‑gátlók alkalmazásakor beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően száraz, hosszantartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE‑gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciál diagnózisakor figyelembe kell venni.

Segédanyag(ok)

Laktóz

Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimus) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet. A terápia megkezdésekor óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerek (RAAS) kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Szakubitril/valzartán

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A ramipril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán alkalmazását tilos elkezdeni a ramipril utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül.

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl.poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszély miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes ramiprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a ramipril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a ramipril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Tacrolimus

Előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros monitorozása szükséges.

Vérnyomáscsökkentők (pl.diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont, diuretikumokra vonatkozó része).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin) melyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás monitorozása.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan vegyületek, amelyek megváltoztathatják a vérsejtszámot: fokozott a hematológiai reakciók valószínűsége (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: Az ACE‑gátlók csökkentik a lítium kiválasztását, ami növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet monitorozni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint monitorozása.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és acetilszalicilsav: számítani kell a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenésére. Ezen felül az ACE‑gátlók és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A ramipril alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont), és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Az ACE‑gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE‑gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Amennyiben a terhesség megállapításra kerül, az ACE‑gátló‑kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő alternatív kezelést kell megkezdeni.

A második és harmadik trimeszter alatt bekövetkezett ACE‑gátló/angiotenzin II‑receptor-antagonista (AIIRA)‑kezelés által előidézett expozíció igazoltan humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, koponyacsontosodási retardáció) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) (lásd 5.3 pont) okoz. Amennyiben az ACE‑gátló‑expozicíó a második trimesztertől következett be a veseműködés és a koponyacsontok ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE‑gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell ellenőrizni a hypotonia, oliguria és hyperkalaemia terkintetében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril‑kezelés nem javasolt, és olyan alternatív kezelésre kell átállni, melyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomás‑csökkenés olyan tünetei, mint a szédülés) ronthatják a koncentráló‑ és a reakcióképességet, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első dózis bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az járművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások között szerepel az angiooedema, hyperkalaemia, vese‑ vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások gyakorisága az alábbi konvenciók szerint került meghatározásra:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Eosinophilia	Csökkent fehér-vérsejtszám, (beleértve a neutropeniat vagy agranulo-cytosist is), csökkent vörös-vértestszám, csökkent hemoglobinszint, csökkent thrombocyta-szám		Csontvelő-elégtelenség, pancytopenia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek					Anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitestszint
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus hormonszekréciós szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	A vér kálium-szintjének emelkedése	Anorexia, étvágy-csökkenés			A vér nátrium-szintjének csökkenése
Pszichiátriai kórképek		Depressziós hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság alvászavarok, többek között somnolentia	Zavart állapot		Figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia	Tremor, egyensúlyzavar		Cerebralis ischaemia beleértve az ischaemiás stroke‑ot és a tranziens ischaemiás rohamot is, pszichomotoros képességek károsodása, égő érzés, parosmia
Szembetegségek és szemészeti és tünetek		Látászavarok többek között homályos látás	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Hallás-csökkenés, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, többek között angina pectoris, myocardialis infarctus, tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás ödéma
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia, ortho-staticus vérnyomás-esés, syncope	Bőrpír	Érszűkület, hypoperfusio, vasculitis		Raynaud-betegség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz, csiklandozó köhögés, bronchitis, sinusitis, dyspnoe	Bronchospas­mus, ideértve az asthma fellángolását is, orrdugulás
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	Gastro-intestinalis gyulladás, emésztési zavarok, hasi diszkom-fort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás	Pancreatitis (az ACE‑gátlók­kal kapcsolato­san nagyon kivételes esetekben fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak) emelkedett pancreas enzimek, vékonybél angiooedema, gyomortáji fájdalom, többek között gastritis obstipatio, szájszárazság	Glossitis	Aftás stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett májenzimek és/vagy konjugált bilirubin	Sárgaság, epepangásos, hepatocellu­laris károsodás		Akut májelégtelenség, cholestaticus vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételes esetekben fatális kimenetellel)
A bőr és bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Főként maculo-papularis bőrkiütés	Angiooedema: igen kivételes esetekben az angiooedema miatti légúti elzáródás fatális kimenetelhez vezetett; pruritus, hyperhidrosis	Exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis	Fényérzékeny­ségi reakció	Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, psoriasis fellángolása, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema, illetve enanthema, alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcs, myalgia	Arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás, többek között akut veseelégte­lenség, fokozott vizeletürítés, meglévő proteinuria rosszabbo­dása, a vér emelkedett ureaszintje, emelkedett kreatininszint a vérben
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti, merevedési zavarral járó impotencia, csökkent libidó			Gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom	Láz	Asthenia

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát 325, 2‑16 év közötti gyermek és serdülő bevonásával elemezték, 2 klinikai vizsgálatban. Míg a mellékhatások természete és súlyossága hasonló ahhoz, amit a felnőtteknél tapasztaltak, az alábbi mellékhatások gyakrabban fordultak elő gyermekeknél:

• A tachycardia, orrdugulás és rhinitis „gyakori” (vagyis az előfordulás ≥ 1/100‑< 1/10) a gyermek‑ és „nem gyakori” (vagyis ≥ 1/1000‑< 1/100) a felnőtt populációban.

• A conjunctivitis „gyakori” (vagyis az előfordulás ≥ 1/100‑< 1/10) a gyermek‑ és „ritka” (vagyis ≥ 1/10 000 ‑< 1/1000) a felnőtt populációban.

• A tremor és az urticaria „nem gyakori” (vagyis az előfordulás ≥ 1/1000‑< 1/100) a gyermekek és serdülők és „ritka” (tehát ≥ 1/10 000‑< 1/1000) a felnőttek körében.

A ramipril összesített biztonságossági profilja gyermekgyógyászati betegek esetében nem különbözik szignifikáns mértékben a felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profiltól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE‑gátló túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotoniával, shockkal) bradycardia, elektrolitzavarok és veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros monitorozása szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa₁‑adrenerg‑agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja csak kismértékben távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyszerű ACE‑gátlók

ATC kód: C09A A05

Hatásmechanizmus

A ramiprilát, a prodrug ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil‑karboxi‑peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin‑konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II‑vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron-felszabadulást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE‑gátlókra adott átlagos terápiás válasz kisebb mértékű volt a fekete bőrszínű (afro‑karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulusfiltrációs rátában. Hypertoniás betegeknél alkalmazva a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomást is csökkenti a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A vérnyomáscsökkentő hatás a legtöbb betegnél az egyszeri, szájon át történő beadást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3‑6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril‑kezelés esetén 3‑4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás hosszantartó, 2 éves, kezelés alatt is fennmarad.

A ramipril‑kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki gyors és túlzott kiugrást (rebound) a vérnyomásban.

Szívelégtelenség

A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New York Heart Associacion II‑IV funkcionális csoportjába tartozó betegeknél. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal‑ és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a cardialis output‑ot és javította a szívindexet). Csökkentette a neuroendokrin aktivációt is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Cardiovascularis prevenció/vesevédelem

Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatot (a HOPE-vizsgálat) végeztek, amelyben a ramiprilt a standard kezelés mellé, kiegészítésként adták több, mint 9200 betegnek. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél vagy egy atherothromboticus eredetű cardiovascularis betegség után (az anamnézisben szereplő koszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség) vagy diabetes mellitus mellett legalább még egy kockázati tényező (igazolt microalbuminuria, hypertonia, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony nagy sűrűségű lipoprotein [high-density lipoprotein] koleszterinszint vagy dohányzás) miatt magasabb volt a cardiovascularis megbetegedés kockázata.

A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril önmagában és kombinációban is (elsődleges összetett végpont) statisztikailag szignifikáns módon csökkenti a myocardialis infarctus, a cardiovascularis eredetű halálozás és a stroke előfordulási gyakoriságát.

A HOPE-vizsgálat: A legfontosabb eredmények

	Ramipril	Placebo	Relatív kockázat (95%-os konfidencia intervallum)	p-érték
	%	%
Összes beteg	n = 4645	N = 4652
Elsődleges összetett végpontok	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
Myocardialis infarctus	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Cardiovascularis eredetű halálozás	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Másodlagos végpontok
Bármilyen okból bekövetkező halál	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revaszkularizáció szükségessége	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Diabetesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

A MICRO‑HOPE vizsgálatban a betegek aktuális gyógyszereléséhez hozzáadott 10 mg ramipril hatását vizsgálták a placebóhoz viszonyítva, 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2‑es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117‑nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149‑nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%‑os relatív kockázatcsökkenésnek (Relative Risk Reduction/RRR) felel meg; 95%-os CI [3‑40], p = 0,027.

A REIN vizsgálat, egy multicenteres, randomizált kettős vak, parallelcsoportos, placebokontrollos vizsgálat, melynek célja az volt, hogy kiderítse, miként hat a ramipril‑kezelés a glomerulus filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére, a vizsgálatba bevont 352 normotenziós vagy hypertoniás (18‑70 éves kor közötti), krónikus, nem diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje ürítés > 1 g és < 3 g/24 óra) vagy súlyos (≥ 3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegnél. Mindkét alpopulációt előzetesen csoportokba bontották.

A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramipri csoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramiprilcsoportban, mint a placebocsoportban; -0,54 (0,66) vs.-0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 [0,03‑0,65] volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot, - a szérum kreatininszint alapértékének megkétszereződését és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) – a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%‑a, a placebót szedők 45,5%‑a (p = 0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovacularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös‑e a standard ACE‑gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba, több mint 2000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril‑kezelést a myocardialis infarctust követően 3‑10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos, 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%‑os csökkenését és 27% relatív kockázatcsökkenést (95%-os CI [11-40%]) jelent.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, 244, hypertoniában (73% primer hypertoniában) szenvedő, 6‑16 év közötti korú gyermekgyógyászati beteg kapott alacsony‑, közepes‑ vagy nagydózisú ramiprilt annak érdekében, hogy elérhető legyen a felnőttek dózistartományának megfelelő, testtömeg‑kilogrammra számított 1,25 mg, 5 mg és 20 mg plazmakoncentráció. A 4 hetes periódus végén a ramipril hatástalannak bizonyult a szisztolés vérnyomás csökkentését célzó végpontban, bár a legnagyobb dózisban csökkentette a diasztolés vérnyomást. A ramipril mind közepes, mind magas dózisokban szignifikáns mértékben csökkentette a szisztolés, illetve diasztolés vérnyomást az igazolt hypertoniában szenvedő gyermekeknél.

Ez a hatás nem volt tapasztalható abban a 4 hetes, dóziseszkalációs, randomozált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyet 218, 6‑16 év közötti (75%‑ban primaer hypertoniában szenvedő) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, ahol mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás olyan enyhe rebound hatást mutatott, ami nem jelentett statisztikailag szignifikáns mértékű visszatérést a kiindulási értékre a vizsgált három értéktartományban, vagyis a ramipril testtömegre számított alacsony dózisánál (0,625 mg‑2,5 mg), közepes dózisánál (2,5 mg ‑ 10 mg) vagy a nagy dózisánál (5 mg‑20 mg). A ramipril nem‑lineáris dózisválaszt mutatott a vizsgált gyermekpopulációban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ramipril szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor‑bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor‑béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2‑4 óra alatt alakul ki. A dinamikus egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb 73%, mely a ramiprilát esetén kb 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo‑piperazin észterré, diketo‑piperazinsavvá valamint ramipril‑ és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsőlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE‑hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13‑17 óra között volt 5‑10 mg‑os adagok esetén, míg az alacsonyabb 1,25‑2,5 mg‑os adagok mellett ennél hosszabb időtartam volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztüli kiválasztása károsodott veseműködésű betegeknél csökkent és a ramiprilát vese-clearance aráyos a kreatinin‑clearance‑szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegeknél megemelkednek.

Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ezeknél a betegeknél nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

A ramipril egyszeri orális adagolást követően az anyatejben nem ért el mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Gyermekek és serdülők

A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2‑16 év közötti, 10 kg‑os vagy ezt meghaladó testtömegű, hypertoniás gyermeknél és serdülőnél vizsgálták. A 0,05‑0,2 mg/ttkg dózisok beadása után a ramipril gyorsan és nagymértékben metabolizálódott ramipriláttá. A ramiprilát csúcskoncentráció 2‑3 óra alatt kialakult. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefüggött a testtömeg logaritmusával (p < 0,01) csakúgy, mint a dózissal (p < 0,001). A clearance és az eloszlási térfogat a gyermekek és serdülők életkorával együtt nőtt, minden adagolási csoportban.

A gyermekeknél és serdülőknél a 0,05 mg/ttkg dózis hasonló expozíciós szintet ért el, mint amit az 5 mg ramiprillel kezelt felnőtteknél mértek. Gyermekek és serdülők esetében a 0,2 mg/ttkg dózis magasabb expozíciós szintet eredményezett, mint a felnőtteknél alkalmazott, 10 mg‑os, maximális ajánlott dózis.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálóknál és kutyáknál a szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolit‑értékek eltolódására és vérkép elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyánál és majomnál a juxtaglomeruláris apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/napi dózisokat.

A patkányokkal, nyulakkal és majmokkal elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím sem a nőstény patkányok esetében.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak adott, 50 mg/ttkg, ill. magasabb dózisú ramipril irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódoknál.

Irreverzíbilis vesekárosodást figyeltek meg azoknál a nagyon fiatal patkányoknál, akik egyetlen ramipril dózist kaptak.

A többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramiprilnek nincsenek mutagén vagy genotoxikus tulajdonságai.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium‑hidrogén‑karbonát

Laktóz‑monohidrát

Kroszkarmellóz‑nátrium

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Nátrium‑sztearil‑fumarát

Sárga vas-oxid (csak a 2,5 és 5 mg‑os tablettákban) (E172)

Vörös vas-oxid (csak az 5 mg‑os tablettákban) (E172)

6.2 Inkompatibilitások

1. Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 42 db, 50 db, 98 db, 100 db tabletta átlátszatlan OPA/Al/PVC//PVC/Al/OPA buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk.

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egykeresztes), erős hatású szer

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

3. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1.,

Hafnarfjordur

220-Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10231/01 30× (Meramyl 2,5 mg tabletta)

OGYI-T-10231/02 30× (Meramyl 5 mg tabletta)

OGYI-T-10231/03 30× (Meramyl 10 mg tabletta)

4. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. május 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 03.

5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 22.