1. A GYÓGYSZER NEVE

Meramyl HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta

Meramyl HCT 5 mg/25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg ramipril és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Tablettánként 61,3 mg laktózt tartalmaz.

5 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Tablettánként 122,5 mg laktózt tartalmaz

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Meramyl HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta:

Fehér vagy krémszínű, kapszula alakú, filmbevonat nélküli, lapos felületű, 4,0 mm×8,0 mm méretű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán „12,5” jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Meramyl HCT 5 mg/25 mg tabletta:

Fehér vagy krémszínű, kapszula alakú, filmbevonat nélküli, lapos felületű, 5,0 mm×10,0 mm méretű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, oldalsó bemetszéssel, valamint „25” jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia kezelése.

A fix dózisú kombináció azon felnőtt betegek számára javallott, akiknek vérnyomása csak ramiprillel vagy csak hidroklorotiaziddal nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A dózist egyénre szabottan kell beállítani a beteg kórtörténetének (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomás értékeknek megfelelően. A ramipril és hidroklorotiazid állandó kombinációjának alkalmazása általában az összetevők egyikével elvégzett dózisbeállítást követően ajánlott.

A Meramyl HCT‑kezelést az elérhető legkisebb dóziskombinációval kell kezdeni. Amennyiben szükséges, a dózist fokozatosan lehet emelni a kitűzött vérnyomás‑érték eléréséig. A maximális megengedett dózis naponta 10 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid.

Különleges betegcsoportok:

Diuretikumokkal kezelt betegek

Az egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegeknél kellő körültekintés ajánlott, mivel hypotonia következhet be a terápia elindítását követően. Megfontolandó a diuretikum dózisának csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése a Meramyl HCT‑kezelés elindítása előtt.

Amennyiben a diuretikumot nem lehet leállítani, a kezelést a lehető legkisebb (napi 1,25 mg) ramipril dózissal kell elkezdeni, szabad kombinációban. A továbbiakban a beteg átállítása javasolt a 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroklorotiazid hatáserősségnél nem nagyobb napi kezdő dózisra.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A hidroklorotiazid összetevő miatt a Meramyl HCT súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A károsodott veseműködésű betegeknél a Meramyl HCT csökkentett dózisainak alkalmazása válhat szükségessé. Azokat a betegeket, akinél a kreatinin‑clearance 30 és 60 ml/perc közötti érték, a legalacsonyabb dózisú ramipril és hidroklorotiazid állandó kombinációval szabad csak kezelni, a monoterápiában alkalmazott ramipril‑kezelést követően. A megengedett maximális dózis napi 5 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a Meramyl HCT‑kezelést csak szoros orvosi felügyelet mellett lehet elkezdeni, ilyen esetekben a maximális napi dózis 2,5 mg ramipril és 12,5 mg hidroklorotiazid.

A Meramyl HCT súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Idősek

A kezdő dózisnak az általában alkalmazottnál alacsonyabbnak kell lennie és a dózisemeléseket lassabb ütemben kell végrehajtani, mivel nagyobb a mellékhatások jelentkezésének kockázata, főként a nagyon idős, illetve elesett betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Meramyl HCT alkalmazása a biztonságossági és hatásossági adatok elégtelensége miatt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Meramyl HCT‑t naponta egyszer javasolt bevenni, a nap ugyanazon szakában, lehetőleg reggel.

A Meramyl HCT étkezés előtt, alatt és után is bevehető, mivel a táplálékbevitel nem befolyásolja a biohasznosulást (lásd az 5.2 pont).

A Meramyl HCT‑t folyadékkal kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló enzim) gátlóval, hidroklorotiaziddal, más tiazid-típusú diuretikumokkal, szulfonamidokkal vagy a Meramyl HCT 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Angiooedema a kórtörténetben (örökletes, idiopathiás, előző ACE‑gátlókkal vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistákkal [AIIRA‑k] végzett kezelés következtében kialakult angiooedema).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelés, melynek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd a 4.5 pont).

• Jelentős mértékű, bilateralis arteria renalis stenosis vagy egyetlen működő vese esetén az arteria renalis szűkülete.

• Terhesség második vagy harmadik trimesztere (lásd a 4.4 és 4.6 pont).

• Szoptatás (lásd a 4.6 pont).

• 30 ml/perc kreatinin-clearance alatti, dializálatlan súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek.

• Klinikailag jelentős elektrolitzavar, ami a Meramyl HCT‑kezelést követően rosszabbodhat (lásd a 4.4 pont).

• Súlyos májfunkció-károsodás,

• Hepaticus encephalopathia.

• A Meramyl HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlóval, mint a ramipril vagy ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Ha csak az ACE-gátlóval/ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE‑gátló/ATII‑receptor‑antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hypotonia fokozott kockázatának kitett betegek

Nagymértékben aktivált renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

A nagymértékben aktivált renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél fennáll az ACE‑gátlás következtében létrejövő jelentős, akut vérnyomásesés és vesefunkció-romlás, főként, amikor az ACE‑gátlót vagy az egyidejűleg adott diuretikumot először alkalmazzák, vagy először emelik azok adagját.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer jelentős aktivációja várható, így a vérnyomás monitorozását is magában foglaló orvosi ellenőrzés szükséges például a következő esetekben:

- súlyos hypertoniában szenvedő betegek,

- dekompenzált, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek,

- hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegek,

- működő második vese melletti egyoldali arteria renalis stenosisban,

- az aktuálisan folyadék‑ vagy sóhiányban szenvedő betegeknél, illetve azoknál, akiknél ez az állapot kialakulhat (beleértve a diuretikumokat szedő betegeket is),

- májcirrózisban és/vagy ascitesben szenvedő betegek,

- nagy műtéti beavatkozáson áteső vagy altatás során hypotoniát előidéző gyógyszereket kapó betegek.

A kezelés elindítása előtt általában javasolt a dehidráció, hypovolaemia vagy sóhiány rendezése (a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél azonban az ilyen korrekciós intézkedéseket alaposan meg kell gondolni és figyelembe kell venni a volumen‑túlterhelés kockázatát).

Akut hypotonia miatt cardialis vagy cerebralis ischaemia kockázatának kitett betegek

A kezelés kezdeti fázisa különleges orvosi felügyeletet igényel.

Primaer hyperaldosteronismus

A ramipril/hidroklorotiazid kombináció nem jelent terápiás lehetőséget a primaer hyperaldosteronismus kezelésére. Amennyiben a ramipril/hidroklorotiazid kombinációt primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeknél alkalmazzák, szükséges a plazma káliumszint monitorozása.

1. Idősek

Lásd 4.2 pont.

1. Májbetegségben szenvedő betegek

A diuretikus‑, többek között hidroklorotiazid‑terápia miatt kialakuló elektrolitzavarok hepaticus encephalopathiát idézhetnek elő a májbetegségben szenvedőknél.

Sebészeti beavatkozás

Az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlókkal, pl ramiprillel folytatott kezelést, ahol az lehetséges, a műtét előtt egy nappal fel kell függeszteni.

A vesefunkció monitorozása

A vesefunkciót ellenőrizni kell a kezelés előtt, illetve alatt és a dózisokat ennek megfelelően kell beállítani, főként a terápia elindításának első heteiben. Különösen körültekintő monitorozás szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd a 4.2 pont). A veseműködés károsodásának kockázata főként pangásos szívelégtelenségben, vesetranszplantáció után vagy renovascularis megbetegedésben áll fenn, beleértve ebbe a hemodinamikailag jelentős unilateralis arteria renalis stenosist is.

Vesekárosodás

Vesebetegségben szenvedő betegeknél a tiazidok uraemiát indukálhatnak. Károsodott veseműködésű betegeknél a hatóanyagok hatása összeadódhat. Amennyiben a nem protein eredetű nitrogénszint emelkedésével jelzett progresszív vesekárosodás igazolható, a kezelés újraértékelése válhat szükségessé, amibe beletartozik a diuretikus terápia estleges felfüggesztése is (lásd 4.3 pont).

Elektrolitegyensúly-zavar

Ahogyan az bármely diuretikus kezelésben részesített betegnél ajánlott, ebben az esetben is megfelelő időközönként el kell végezni a szérum elektrolitok szintjének ellenőrzését. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is, a folyadék‑ vagy elektrolit‑egyensúly zavarát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis) idézhetik elő. Hypokalaemia ugyan felléphet a tiazid diuretikumok alkalmazásakor, az egyidejű ramipril‑terápia azonban csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata a májcirrózisos betegeknél, a gyors diurézisen áteső, valamint a nem megfelelő elektrolitokat kapó betegeknél és az egyidejűleg kortikoszteroid‑ vagy ACTH‑kezelésben részesülő betegeknél a legnagyobb (lásd a 4.5 pont). A szérum kálium szintjének első mérését a kezelés elindítását követő első héten kell elvégezni. Alacsony káliumszint esetén korrekcióra van szükség.

Dilúciós hyponatraemia előfordulhat. A nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért elengedhetetlen a rendszeres ellenőrzés. A vizsgálatokat gyakrabban kell elvégezni az idős és cirrotikus betegeknél.

A tiazidok igazoltan fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.

Elektrolitszint- háztartás montirozása: Hyperkaliaemia

Hyperkalaemiát észleltek néhány ACE‑gátlóval, köztük a Meramyl HCT‑vel kezelt betegnél. A hyperkalaemia kialakulásának kockázatát hordozó betegek közé tartoznak a vesekárosodásban szenvedők, az idős betegek (70 éven felüliek), azok, akik kezeletlen diabetes mellitusban szenvednek, vagy káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat, vagy más, olyan hatóanyagokat szednek, amik a szérumkáliumszint emelkedését idézik elő, illetve olyan állapotokban szenvednek (mint például a dehidráció, acut cardialis decompensatio, illetve a metabolikus acidózis), melyeknek szintén ilyen hatásuk van. Amennyiben a fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazása tűnik megfelelőnek, a szérum káliumszint rendszeresen ellenőrzése javasolt (lásd a 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás-szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Hepaticus encephalopathia

A diuretikummal folytatott, többek között a hidroklorotiazid‑kezelés miatt fellépő elektrolitzavarok hepaticus encephalopathiát idézhetnek elő a májbetegeknél. Hepaticus encephalopathia esetén a kezelést azonnal el kell függeszteni.

Hypercalcaemia

A hidroklorotiazid stimulálja a renalis kalcium-reabszorpciót és így hypercalcaemiát okozhat. A mellékpajzsmirigy vizsgálati eredményét befolyásolhatja.

Túlérzékenység/Angiooedema

Angiooedema eseteiről számoltak be az ACE‑gátlókkal, többek között a ramiprillel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzészavarral vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatát észlelték azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel is kezeltek, mint pl. mTOR-gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy neprilizin- (NEP) gátlók (pl. racekadotrillel), melyek angiooedemát okozhatnak. A ramipril szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Angiooedema esetén a Meramyl HCT‑kezelést fel kell függeszteni. Haladéktalanul sürgősségi ellátást kell biztosítani. A beteget legalább 12‑24 órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani és csak a tünetek teljes rendeződése után lehet elbocsátani.

Intestinalis angiooedema eseteit jelentették az ACE‑gátlókkal, többek között a Meramyl HCT‑vel kezelt betegeknél (lásd a 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (hányingerrel, hányással vagy anélkül). Az intestinalis angiooedema tünetei az ACE‑gátló leállítása után megszűntek.

Deszenzibilizáció alatt bekövetkező anaphylaxiás reakciók

ACE‑gátlás alatt fokozódik a rovarméregre és egyéb allergénekre adott anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók bekövetkeztének valószínűsége, illetve azok súlyossága. Megfontolandó a Meramyl HCT‑kezelés átmeneti szüneteltetése a deszenzibilizáló kezelés előtt.

Neutropenia/agranulocytosis

Neutropenia/agranulocytosis ritkán tapasztalható, emellett csontvelő‑depresszióról is beszámoltak. Az esetleg bekövetkező leukopenia észlelésének érdekében javasolt a fehérvérsejtszám monitorozása. Gyakoribb ellenőrzés ajánlott a kezelés kezdeti szakaszában, illetve a vesekárosodásban, vagy egyidejű kollagén‑érbetegségben (pl. lupus erythematosus vagy scleroderma) szenvedőknél, továbbá az olyan betegeknél, akiket a vérkép megváltozását előidéző gyógyszerkészítményekkel kezelnek (lásd a 4.5 és 4.8 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség‑csökkenés vagy a szemfájdalom, amelyek jellemzően a gyógyszerszedés elkezdése után, akár órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Elsődleges teendőként a lehető leggyorsabban le kell állítani a hidroklorotiazid‑kezelést. Sürgős orvosi vagy sebészeti beavatkozás is szükségessé válhat, ha az intraocularis nyomás továbbra sem normalizálható. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.

Etnikai különbségek

Az ACE‑gátlók feketebőrűeknél gyakrabban okoznak angiooedemát, mint nem-feketebőrűek esetében.

Más ACE‑gátlókhoz hasonlóan a ramipril is kevésbé hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyulhat a feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrűeknél, valószínűleg azért, mert a feketebőrű hypertoniás betegcsoportnál gyakrabban fordul elő alacsony reninszinttel járó hypertonia.

Metabolikus és endokrin hatások

A tiazid‑terápia ronthatja a glükóztoleranciát. Cukorbetegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális vércukorcsökkentő készítmények dózisának módosítására. A látens diabetes mellitus manifesztálódhat a tiazid‑kezelés alatt.

A tiazid diuretikus terápia összefüggésbe hozható a koleszterin‑ és trigliceridszintek emelkedésével. Egyes tiazid‑terápiában részesülő betegeknél előfordulhat hyperuricaemia vagy köszvény jelentkezhet.

Köhögés

ACE‑gátlók alkalmazásakor beszámoltak köhögés megjelenéséről. A köhögés jellegzetesen nem‑produktív, perzisztáló és a kezelés felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnosztikája során gondolni kell az ACE‑gátló által kiváltott köhögésre.

Egyebek

Érzékenységi reakciók előfordulhatnak olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, illetve azoknál is, akik nem szenvednek ezekben az elváltozásokban. Beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus exacerbációjáról vagy aktiválódásáról is.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem melanómatípusú bőrrák

A nem melanómatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Meramyl HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyag(ok):

Laktóz

Ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban, vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Nátrium

Ez a gyógyszer tablettánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

A ramipril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán alkalmazását tilos elkezdeni a Meramyl HCT utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül.

Olyan extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, vagyis a nagy átáramlási sebességű (pl. poliakrilonitril) membránokkal végzett dialízis vagy hemofiltráció, dextrán‑szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein-aferezis a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata miatt (lásd a 4.3 pont). Amennyiben az ilyen kezelés mégis szükséges, meg kell fontolni egy másik típusú dialízismembrán vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazását.

Az alkalmazással kapcsolatos elővigyázatossági intézkedések

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, heparin, és egyéb, a szérum káliumtartalmát megnövelő hatóanyagok (angiotenzin II-antagonisták, trimetoprim és a fix dózisú kombinációja szulfametoxazollal (ko‑trimoxazol), takrolimusz, ciklosporin): Hyperkalaemia kialakulhat, ezért a szérum káliumszint szoros monitorozása szükséges.

Antihipertenzív szerek (pl diuretikumok) és egyéb olyan készítmények, amelyek csökkenthetik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, anesztetikumok, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamzulozin, terazozin): Számítani kell a hypotonia fokozott kockázatára (lásd a 4.2 pont, diuretikumok rész).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb olyan készítmények (adrenalin), amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: Javasolt a vérnyomás monitorozása. Továbbá a vazopresszor szimpatomimetikumok hatását a hidroklorotiazid csökkentheti.

Allopurin, immunszuppresszánsok, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és más, a vérképet esetleg módosító vegyületek: A hematológiai reakciók előfordulásának fokozott a valószínűsége (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: Az ACE‑gátlók csökkenthetik a lítium kiválasztását és ezzel fokozhatják a lítiumtoxicitást. A lítiumszintet monitorozni kell. Tiazid-diuretikumok egyidejű alkalmazása növelheti a lítiumtoxicitás rizikóját és tovább fokozza az ACE‑gátlók miatt már egyébként is fennálló lítiumtoxicitás veszélyét. A ramipril és hidroklorotiazid kombináció valamint lítium együttes adása ezért nem ajánlott.

Antidiabetikumok, beleértve az inzulint is: Hypoglykaemiás reakciók előfordulhatnak. A hidroklorotiazid csökkentheti az antidiabetikus gyógyszerek hatását. Ezért különösen szigorú vércukorszint-ellenőrzés szükséges az egyidejű alkalmazás kezdeti periódusában.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és acetilszalicilsav: A Meramyl HCT antihipertenzív hatásának csökkenése várható. Ezen felül az ACE‑gátlók és NSAID‑ok egyidejű alkalmazása fokozza a vesefunkció romlásának és a káliumszint emelkedésének kockázatát.

Orális antikoagulánsok: Az antikoaguláns hatás csökkenhet a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása miatt.

Kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, nagymennyiségű édesgyökér, laxatívumok (tartós alkalmazáskor) és egyéb kaliuretikus vagy a plazma káliumszintjét csökkentő készítmények: Fennáll a hypokalaemia fokozott kockázata.

Digitálisz készítmények, olyan hatóanyagok, amelyek igazoltan a QT-szakasz megnyúlását idézik elő, továbbá antiaritmikumok: Az elektrolitzavarok fennállása (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia) esetén fokozódhat az arrhythmiát elősegítő toxicitásuk vagy csökken az antiaritmiás hatásuk.

Metildopa: Hemolízis előfordulhat.

Kolesztiramin vagy egyéb enterálisan alkalmazott ioncserélők: Csökken a hidroklorotiazid abszorpciója. A szulfonamid diuretikumokat legalább egy órával az ilyen készítmények előtt vagy négy‑hat órával utánuk kell bevenni.

Kuráre‑típusú izomrelaxánsok: Lehetséges, hogy az izomlazító hatás fokozódik vagy meghosszabbodik.

Kalciumsók és a plazma kalciumszintjét emelő készítmények: Hidroklorotiaziddal egyidejű alkalmazáskor a szérum kalcium koncentrációjának emelkedése várható, ezért a szérum kalcium szoros monitorozása ajánlott.

Karbamazepin: A hidroklorotiaziddal egyidejű alkalmazáskor létrejövő additív hatás miatt fennáll a hyponatraemia kockázata.

Jódtartalmú kontrasztanyagok: Diuretikumok, többek között hidroklorotiazid által előidézett dehidrációban fokozott az akut vesekárosodás kockázata, főként akkor, ha nagydózisú jódozott kontrasztanyagot alkalmaznak.

Penicillin: A hidroklorotiazid a disztális tubulusokon keresztül választódik ki és csökkenti a penicillin‑kiválasztást.

Kinin: A hidroklorotiazid csökkenti a kinin kiválasztását.

Heparin: A káliumkoncentráció emelkedése a szérumban előfordulhat.

mTOR-inhibitorok vagy vildagliptin : Az angiooedema kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-gátlókat (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptint szednek. AÍ kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP)gátlók: Az angiooedema fokozott kockázatát jelentették az ACE-gátlók és NEP‑gátló-, mint pl. a racekadotril, egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont)

Szakubitril/valzartán

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Meramyl HCT a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/AT II-receptor-antagonisták második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni a hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Amennyiben a hidroklorotiazidot a terhesség harmadik trimeszterében hosszan adják, foetoplacentaris ischaemiát és a növekedési rendellenesség veszélyét okozza. Ezen felül, ritkán, az újszülöttekben hypoglykaemiát és thrombocytopaeniát jelentettek, ha kevéssel a szülést megelőzően alkalmazták. A hidroklorotiazid csökkentheti a plazmatérfogatot, valamint az uteroplacentaris keringést.

Szoptatás

A Meramyl HCT szoptatás alatt ellenjavallt. Mind a ramipril, mind a hidroklorotiazid olyan mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy a szoptató nőnek adott terápiás ramipril és hidroklorotiazid dózisok hatással lehetnek a szoptatott csecsemőre. Mivel csupán elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre a ramipril szoptatás alatti alkalmazására vonatkozóan (lásd az 5.2 pont), ilyen esetekben a Meramyl HCT nem javasolt és olyan alternatív kezelést kell választani, amelynek biztonságossági profilja a szoptatás alatt is jobban megalapozott, főként, ha az anya az újszülött vagy koraszülött gyermekét szoptatja.

A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás alatt az anyának adott tiazidok csökkentik vagy akár meg is szüntetik a tejelválasztást. Szulfonamid-származék hatóanyagokkal szembeni túlérzékenységi reakció, hypokalaemia és magicterus fordulhat elő.

Mivel mindkét hatóanyag potenciálisan súlyos reakciókat válthat ki a szoptatott csecsemőnél, dönteni kell a szoptatás vagy a terápia felfüggesztéséről, természetesen figyelembe véve azt, hogy mennyire fontos a kezelés az anya számára.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Bizonyos mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés olyan tünetei, mint a szédülés) ronthatják a beteg koncentráló és reagáló képességét, ezért kockázatot jelentenek azokban a helyzetekben, ahol ezek a képességek kiemelten fontosak (pl. gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor). Ez főként a kezelés elején vagy más gyógyszerre való átálláskor következhet be. Az első dózis bevétele, illetve dózisemelések után, több órán keresztül nem javasolt a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril/hidroklorotiazid biztonságossági profilja alapján mellékhatásként többek között a fokozott diurézis által előidézett hypotonia és/vagy folyadékhiány szerepel. A ramipril hatóanyag perzisztáló száraz köhögést idézhet elő, míg a hidroklorotiazid hatóanyag a glükóz, lipid‑ és húgysav‑metabolizmus romlását okozhatja. A két hatóanyag ellentétes hatást gyakorol a plazma káliumszintjére. A súlyos mellékhatások között szerepel az angiooedema, az anaphylaxiás reakció, vese‑ vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók, valamint neutropenia/agranulocytosis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások gyakorisága az alábbi konvenciók szerint kerül megállapításra:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)				Nem-melanómatípusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Csökkent fehérvérsejtszám, csökkent vörösvérsejtszám csökkent hemoglobinszint, haemolyticus anaemia, csökkent thrombocytaszám		Csontvelő-elégtelenség, neutropenia, beleértve az agranulocytosist, pancytopeniát, eosinophiliát is A folyadékhiány miatt kialakuló hemokoncentráció
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók a ramiprilre, vagy anaphylaxiás reakció a hidroklorotiazidra, emelkedett antinukleáris antitest‑titer.
Endokrin betegségek és tünetek				Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás-szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	A hidroklorotiazid miatt bekövetkező, nem megfelelően kontrollálható diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett vércukorszint, a vér emelkedett húgysavszintje, köszvény súlyosbodása, a vér emelkedett koleszterin‑ és/vagy trigliceridszintje	Anorexia, étvágytalanság. A hidroklorotiazid miatt bekövetkező, káliumszint-csökkenés a vérben, szomjúság	A ramipril miatt létrejövő káliumszint-emelkedés a vérben	Csökkent szérum nátriumszint A hidroklorotiazid miatt bekövetkező, glycosuria, metabolikus alkalosis, hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypercalcaemia, dehidráció
Pszichiátriai kórképek		Nyomott hangulat, apathia, szorongás, idegesség, alvászavarok, többek között somnolencia		Zavart állapot, nyugtalanság, figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, tremor, egyensúlyzavar, égő érzés, dysgeusia, ageusia		Cerebralis ischaemia, beleértve az ischaemiás stroke‑ot és a tranziens ischaemiás rohamot is, a pszichomotoros képességek károsodása, parosmia
Szembetegségek és szemészeti és tünetek		Látászavarok, többek között homályos látás, conjunctivitis		Xanthopsia, csökkent könnytermelés, a hidroklorotiazid miatt bekövetkező choroidealis effusio, akut myopia és akut, zárt zugú glaucoma
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Tinnitus		Halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, többek között angina pectoris, tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás ödéma		Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia, orthostaticus vérnyomásesés, syncope, kipirulás		A súlyos folyadékhiány miatti thrombosis, érszűkület, hypoperfusio, Raynaud jelenség, vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz, ingerlő köhögés, bronchitis	Sinusitis, dyspnoe, orrdugulás	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)	Bronchospasmus, beleértve az asthma súlyosbodását. Allergiás alveolitis, a hidroklorotiazid miatt bekövetkező, nem kardiogén eredetű pulmonalis oedema
Emésztőrendsze-ri betegségek és tünetek		Gastrointestinalis gyulladás, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, gastritis, hányinger, obstipatio A hidroklorotiazid miatt kialakuló gingivitis	Hányás, aftás stomatitis, glossitis, hasmenés, a has felső részében jelentkező fájdalom, szájszárazság	Pancreatitis (az ACE‑gátlókkal kapcsolatosan nagyon kivételes esetekben fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak), emelkedett pancreas enzimek, a vékonybél angiooedemája A hidroklorotiazid miatt bekövetkező sialoadenitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Cholestaticus vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételes esetekben fatális kimenetellel), emelkedett májenzimek és/vagy konjugált bilirubin A hidroklorotiazid miatt bekövetkező, epeköves cholecystitis		Akut májelégtelenség, epepangásos sárgaság, hepatocellularis károsodás
A bőr és bőr alatti szövetek betegségei és tünetei		Angiooedema: igen kivételes esetekben az angiooedema miatti légúti elzáródás fatális kimenetelű lehet; psoriasiform dermatitis, hyperhidrosis, főként maculo-papulosus bőrkiütés, pruritus, alopecia		Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson szindróma, erythema multiforme, pemphigus, a psoriasis súlyosbodása, exfoliativ dermatitis, fényérzékenységi reakció, onycholysis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema, illetve enanthema, urticaria. A hidroklorotiazid miatt bekövetkező szisztémás lupus erythematosus
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia		Arthralgia, izomgörcs. A hidroklorotiazid miatt bekövetkező izomgyengeség, csont-izomrendszeri merevség, tetania
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás, többek között akut veseelégtelenség, fokozott vizeletürítés, emelkedett vér ureaszint, emelkedett vér kreatininszint		Meglévő proteinuria rosszabbodása. A hidroklorotiazid miatt bekövetkező interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti erektilis diszfunkció		Csökkent libidó, gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradékonyság, gyengeség	Mellkasi fájdalom, láz

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanómatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE‑gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhat a túlzott mértékű perifériás értágulat (jelentős hypotoniával, shockkal) bradycardia, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, szívritmuszavar, a tudatállapot károsodása beleértve a comát, cerebralis convulsiók, paresisek és paralyticus ileus.

Az erre hajlamos betegeknél (pl. prostata hyperplasia) a hidroklorotiazid-túladagolás akut vizeletretenciót okozhat.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa–1–adrenerg agonisták vagy angiotenzin II (angiotenzin-amid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja kismértékben távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, ACE-gátlók és diuretikumok

ATC kód: C09BA05

Hatásmechanizmus

Ramipril

A ramiprilát, a ramipril előanyag aktív metabolitja, gátolja a dipeptidil‑karboxi‑peptidáz I enzimet (szinonim elnevezések: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív vazokonstriktor hatású angiotenzin II‑vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron-felszabadulást is, így a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. A monoterápiában alkalmazott ACE‑gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a feketebőrű (afro-karibi) hypertoniás betegeknél (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Gátolja a distalis tubulusokban a nátrium és a klorid visszaszívását. Ezeknek az ionoknak a vesén keresztüli fokozott kiválasztása fokozott vizeletürítéssel jár (a víz ozmotikus kötődése miatt). A kálium‑ és magnézium‑kiválasztás növekszik, a húgysav‑kiválasztás csökken. A hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő mechanizmusának oka lehet: a megváltozott nátrium‑egyensúly, az extracelluláris víz‑ és plazmatérfogat csökkenése, a megváltozott vese-érellenállás és a noradrenalinra, illetve angiotenzin II‑re adott csökkent válasz.

Farmakodinámiás hatások

Ramipril

Ramipril alkalmazása a perifériás artériás rezisztencia kifejezett csökkenését idézi elő. Általában nem következnek be jelentős változások a vese plazma‑átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését idézi elő a szívritmus kompenzációs emelkedése nélkül.

A vérnyomáscsökkentő hatás a legtöbb betegnél az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 óra múlva jelentkezik. Per os adott egyszeri adag után a csúcshatás 3‑6 óra múlva alakul ki. Egyszeri adag beadását követően a vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkenés folyamatos ramipril‑kezelés esetén 3‑4 hét után érzékelhető. A vérnyomáscsökkentő hatás igazoltan fennmarad hosszú távú, 2 éves, kezelés alatt is.

A ramipril‑kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást (rebound) a vérnyomásban.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid esetén a vizeletürítés 2 órán belül megindul, a csúcshatást nagyjából 4 óra múlva éri el, a hatás kb. 6‑12 órán át fennmarad.

Az antihipertenzív hatás 3‑4 nap múlva jelentkezik és a kezelés felfüggesztése után akár egy hétig is fennmarad.

A vérnyomáscsökkentő hatást kíséri még a filtrációs frakció, a vese vaszkuláris rezisztenciájának és a plazma renin aktivitásának enyhe emelkedése.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ramipril‑hidroklorotiazid kombináció alkalmazása

Klinikai vizsgálatokban a kombináció nagyobb csökkenést eredményezett a vérnyomásban, mint a külön alkalmazott egyes összetevők. Feltételezhetően a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása révén, a ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása visszafordítja az ilyen típusú diuretikumok által előidézett káliumvesztést. Az ACE‑gátló és a tiazid-diuretikum szinergista hatást eredményez, és csökkenti az önállóan alkalmazott diuretikumnál fennálló hypokalaemia veszélyét is.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös‑e a standard ACE‑gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ramipril

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor‑bélrendszerből, plazma csúcskoncentrációját 1 órán belül éri el. A vizeletből való visszamérés alapján a felszívódás mértéke legalább 56%, amit nem befolyásol jelentős mértékben a gyomor‑béltraktusban lévő táplálék. Per os alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2‑4 óra múlva alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára érhető el.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, a ramipriláté kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril és ramiprilát glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. Az ACE‑hoz való erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát elnyújtott terminális eliminációs fázist mutat igen alacsony koncentrációk mellett is.

A ramipril ismételt, napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció tényleges felezési ideje 13‑17 óra között volt 5‑10 mg‑os adagok esetén, míg az alacsonyabb, 1,25‑2,5 mg‑os dózisoknál ennél hosszabb időtartamú. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát-kötő képességéből következik.

Szoptatás

Egyetlen per os ramipril dózis beadása után a ramipril és metabolitja nem érte el az anyatejben a kimutatható szintet. A többszörös adagok alkalmazásának hatása azonban nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása csökkent a károsodott veseműködésű betegeknél és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance‑szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint az ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében, a máj észterázok erősen csökkent aktivitása miatt késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá, ennek következtében az ilyen betegeknél megemelkedik a plazma ramiprilszint. Ugyanakkor ezeknél a betegeknél a ramiprilát csúcskoncentrációk nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Per os alkalmazást követően a hidroklorotiazid kb 70%‑a szívódik fel az emésztőrendszerből. A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja 1,5‑5 órán belül alakul ki.

Eloszlás

A plazmában a hidroklorotiazid fehérjekötődése kb. 40%.

Biotranszformáció

A hidroklorotiazid elhanyagolható mértékben metabolizálódik a májban.

Elimináció

A hidroklorotiazid csaknem teljes mértékben (> 95%) változatlan formában a veséken keresztül eliminálódik; a per os alkalmazott egyszeri adag 50‑70%‑a 24 órán belül távozik. Az eliminációs felezési idő 5‑6 óra.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Károsodott veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid renalis kiválasztása csökken, a vese hidroklorotiazid clearance‑e arányos a kreatinin-clearance‑szel. Ez a hidroklorotiazid emelkedett plazmakoncentrációját eredményezi, mely lassabban csökken, mint az ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májcirrhosisban szenvedő betegek esetében nem módosul jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikája. A hidroklorotiazid farmakokinetikáját nem vizsgálták szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Ramipril és hidroklorotiazid

Ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása nem befolyásolja a két hatóanyag biohasznosulását. A kombinált készítmény biológiailag a különálló összetevőket tartalmazó készítményekkel egyenértékűnek tekinthető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és egereknél a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja 10 000 mg/ttkg dózisig nem mutatott akut toxikus hatást. Ismételt dózisokat alkalmazó vizsgálatok patkányban és majomban csupán az elektrolit‑egyensúly zavarát mutatták ki.

Nem végeztek mutagenitás és karcinogenitás vizsgálatokat a kombinációval, mivel az egyes összetevőkkel végzett vizsgálatokban nem mutattak ki kockázatot.

Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitás vizsgálatok azt mutatták, hogy a kombináció kissé nagyobb mértékben toxikus, mint az egyes összetevők, de egyik vizsgálat sem jelezte, hogy a kombinációnak teratogén hatása lenne.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1. Segédanyagok felsorolása

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Nátrium-sztearil‑fumarát

Nátrium‑hidrogén-karbonát

Laktóz‑monohidrát

Kroszkarmellóz‑nátrium

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó.

Buborékcsomagolás: Az eredeti csomagolásban tárolandó.

Tartály: A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 42 db, 50 db, 98 db vagy 100 db tabletta Al//Al buborékcsomagolásban vagy nedvességmegkötőt tartalmazó, PE kupakkal lezárt PP tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur

Izland

3. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

4. 1. Meramyl HCT 2,5 mg/12,5 mg tabletta OGYI-T-20037/01 30×

Meramyl HCT 5 mg/25 mg tabletta OGYI-T-20037/02 30×

5. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. január 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 09.

7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 22.