METADON EP 5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Metadon EP 5 mg tabletta

Metadon EP 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Metadon EP 5 mg tabletta

5 mg metadon-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 79,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

Metadon EP 10 mg tabletta:

10 mg metadon-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 158,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Metadon EP 5 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, 7 mm átmérőjű, korong alakú, lapos, metszett élű, egyik oldalán mélyített bemetszéssel, másik oldalán „M5” jelzéssel ellátott tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Metadon EP 10 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, 9 mm átmérőjű, korong alakú, lapos, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán „M10” jelzéssel ellátott tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Metadon EP tabletta felnőtt betegek esetében a következők kezelésére javallott:

• opioid függőség;

• súlyos, krónikus fájdalom, amelynek csillapítására opioidok alkalmazására van szükség.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Opioid függőség

A Metadon EP kizárólag fekvő- vagy járóbeteg (Drogambulancia) intézeten belüli kezelésre használható.

A Metadon EP tabletta nem adható közvetlenül a beteg kezébe orvosi vagy szakszemélyzet felügyelete nélkül. Az adagolásnak minden nap meg kell történnie, beleértve az ünnepnapokat és a munkaszüneti napokat is, orvosi felügyelet mellett. A kezelés ideje alatt a beteget folyamatos ellenőrzés alatt kell tartani. A Metadon EP tabletta kizárólag a Drogambulancián, biztonságosan zárható helyen tárolható.

Adagolás

Felnőttek opioid függőségének kezelésére

A dózis egyedi beállítást igényel. A gyógyszer kezdő adagja általában 10 mg. A dózis a kívánt hatás eléréséhez szükséges legkisebb fenntartó adagig emelhető. A szokásos napi adag: 20-120 mg egyszerre vagy két részre elosztva.

Ha a folyamatos ellenőrzés eredménye lehetővé teszi, a metadon napi dózisa fokozatosan csökkenthető, ill. alkalmazása megszüntethető. A dóziscsökkentés mértékét és ütemét a beteg állapotának figyelembevételével kell megállapítani.

Súlyos, krónikus fájdalom

A fájdalom erőssége és az egyéni reakció alapján az adagolás individuális.

Adagolás

Felnőttek

Opioid-naív betegek esetében a szokásos kezdő adag 5 mg naponta 1-3-szor, amely lassan, több héten keresztül emelhető a terápiás válasz eléréséig. Az opioid-toleráns betegek esetében, a szokásos kezdő adag 5-20 mg naponta 2-3-szor, amely fokozatosan emelhető a 100 mg maximális dózisig.

A megfelelő fájdalomcsillapító hatás fenntartása érdekében a metadonnal történő kezelés kezdetekor gyakoribb alkalmazásra lehet szükség. A kezelés hatásosságának ellenőrzése, valamint a túladagolás megelőzése érdekében ilyen esetben, figyelembe véve a metadon hosszú felezési idejét, fokozott óvatossággal kell eljárni.

Az ismételt adagolás kapcsán a súlyos mellékhatások megjelenésének kockázata fokozott, különösen az opioiddal korábban nem kezelt betegek esetén.

A metadon napi adagja általában nem haladhatja meg a napi 100 mg-ot, mivel a nagyon súlyos kardiovaszkuláris mellékhatások előfordulásának kockázata dózisfüggő. Magasabb adagolással történő kezelést csak a metadon-terápiában széleskörű tapasztalattal rendelkező kezelőorvos végezhet.

Idősek

Időskorúak kezelése esetén fokozott óvatossággal kell eljárni és alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Metadon EP biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a metadonnal történő kezelés fokozott elővigyázatosságot igényel.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor fokozott óvatossággal kell eljárni. Súlyos májkárosodás esetén a metadon plazmakoncentrációjának növekedésével és kiürülésének elhúzódásával kell számolni, ezért alacsonyabb kezdő és fenntartó dózis alkalmazása javasolt.

A kezelés időtartama

A kezelés maximális időtartamára vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, a kezelés szükséges időtartama nagy individuális különbséget mutathat. Tartós alkalmazás esetén a kifejlődő tolerancia miatt a dózis emelésére, illetve a gyógyszer cseréjére lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A készítmény kizárólag szájon át történő alkalmazásra való, és injekcióban történő beadása tilos.

A tabletta étkezéstől függetlenül bevehető.

A kezelés céljai és a kezelés leállítása

A Metadon EP tabletta-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a betegnek már nincs szüksége metadon-kezelésre, ajánlott a dózis fokozatos csökkentése az elvonási tünetek megelőzése érdekében (lásd 4.4 pont). Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A légzőközpont depressziójával járó állapotok.

• Megnyúlt QTc-intervallum és veleszületett hosszú QT szindróma.

• Paraliticus ileus és a hozzá kapcsolódó akut has.

• Súlyos asthma bronchiale vagy egyéb légúti obstrukcióval járó állapotok.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Metadon EP csak fokozott óvatossággal alkalmazható:

• asthma bronchiale, hypoxia és hypercapnia esetén. A gyógyszer súlyos asthma bronchiale esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

• a centrális légzőreflexet gátló egyéb gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén.

Csökkentett dózis alkalmazandó:

• obstruktív vagy gyulladásos bélbetegség esetén;

• prostata hypertrophia vagy a húgycső szűkülete esetén. A metadon növeli a külső sphincter tónusát és a húgyhólyag térfogatát, a vizeletürítési reflexet gátolja, ezért gyakran okoz vizeletretenciót;

• májkárosodás esetén, valamint időskorúaknál (lásd 4.2 pont).

QTc-intervallum megnyúlást és „torsades de pointes” típusú ritmuszavart jelentettek metadonnal történő kezelés alatt, különösen nagy dózisok alkalmazása esetén (>100 mg/24 óra).

A metadon alkalmazása óvatosságot igényel azon betegeknél, akiknél fokozott a kockázata a QTc‑intervallum megnyúlásának, pl. az alábbi esetekben:

• kórelőzményben ismert QTc-intervallum megnyúlás;

• progrediáló szívbetegség;

• ischaemiás szívbetegség, illetve májbetegség;

• egyidejű kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyek potenciálisan QTc-intervallum megnyúlást provokálhatnak, mint pl. I. és III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek, antipszichotikumok, antidepresszánsok, egyes antibiotikumok (pl. moxifloxacin, levofloxacin) (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A QTc-prolongáció fokozott kockázatának kizárása érdekében a metadon-terápia megkezdése előtt EKG vizsgálatot kell végezni.

Supraventricularis arrhythmiák esetén csak fokozott óvatossággal alkalmazható.

A metadon fokozhatja a koponyaűri nyomást, ezért fejsérülés vagy más okból fennálló koponyaűri nyomásfokozódás esetén a légzésdepresszió fokozódása miatt alkalmazása kerülendő.

A metadon súlyos kimenetelű anafilaxiás shockot, túlérzékenységi reakciót okozhat.

Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség)

A metadon egy opioid fájdalomcsillapító, és önmagában erősen addiktív hatású. Felezési ideje hosszú, ezért akkumulálódhat. Egyetlen, a tüneteket enyhítő dózis naponta történő ismétlődő bevétele akkumulációhoz és halálhoz vezethet.

Más opioidokhoz hasonlóan a metadon ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és/vagy pszichés függőség alakulhat ki.

A metadon addiktív hatású. Az addikció az egyéb opioid agonisták hosszú távú használata során kialakult addikcióval azonos mértékű. A terápia gyors vagy hirtelen megszakítása elvonási tünetekhez (álmatlanság, fájdalom, rhinitis, tüsszögés, könnyezés, étvágytalanság és hasmenés) vezethet. A tünetek súlyossága a morfin által okozott tünetekhez képest enyhébb. Az elvonási tünetek jellemzően a terápia megszakítását követő 24-48 órán belül jelennek meg. Azoknál a betegeknél, akiknél fizikai dependencia alakult ki, a metadon-terápia felfüggesztése csak fokozatosan történhet.

Ha fájdalomcsillapításra használják, a Metadon EP ismétlődő alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (Opioid Use Disorder, OUD) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát.

A Metadon EP-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz.

A Metadon EP-vel való visszaélés vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat.

Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek.

A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt.

Időskorú és cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél a hypotonia és az ájulás kockázata fokozott.

Szedatív hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazásának kockázata

A Metadon EP és szedatív hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen szedatív hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a Metadon EP és szedatív hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni.

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Mellékvesekéreg-elégtelenség, hypothyreosis, shock, myasthenia gravis fennállása esetén alkalmazása körültekintést igényel.

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Az opioidok monitorozást és glükokortikoidpótló-kezelést igénylő, reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak. A mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei a következőek lehetnek: hányinger, hányás, étvágycsökkenés, fáradtság, gyengeség, szédülés, alacsony vérnyomás.

Csökkent nemihormon-szint és emelkedett prolaktinszint

Az opioid fájdalomcsillapítók hosszú távú alkalmazása csökkent nemihormon-szinttel és megnövekedett prolaktinszinttel járhat. A tünetek között szerepel a csökkent libidó, az impotencia vagy az amenorrhea.

A Metadon EP közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Hypoglikaemia

Hypoglikaemiát figyeltek meg a metadon-túladagolás vagy a dózis emelése kapcsán. A vércukorszint rendszeres ellenőrzése javasolt a dózis növelése során (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Alvással összefüggő légzészavarok

Az opioidok alvással összefüggő légzési rendellenességeket okozhatnak, beleértve a centrális alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alvással összefüggő hypoxaemiát. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon növeli a CSA kockázatát. A CSA-ban szenvedő betegeknél meg kell fontolni az opioidok összdózisának csökkentését.

A Metadon EP tabletta laktózt tartalmaz

A Metadon EP tabletta laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A metadon legnagyobb mértékben a CYP3A4 izoenzimen, kisebb mértékben a CYP2B6 és a CYP2C19 izoenzimeken metabolizálódik. Az ugyanezen enzimeken metabolizálódó egyéb gyógyszerek metadonnal való együttes alkalmazása esetén ezeket a kölcsönhatásokat figyelembe kell venni.

A citokróm P450 izoenzimek gátlószerei (azol típusú antifungális szerek, pl. vorikonazol, flukonazol, ketokonazol; szelektív szerotonin visszavétel gátló antidepresszánsok, pl. szertralin, paroxetin, fluvoxamin, fluoxetin; makrolid és ketolid antibiotikumok, pl. klaritromicin, telitromicin) jelentősen emelhetik a metadon plazmakoncentrációját.

A citokróm P450 izoenzimek induktorai (fenitoin, rifampicin, karbamazepin, valproát, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) jelentősen csökkenthetik a metadon plazmakoncentrációját. Klinikai vizsgálatokban a fenitoin együttadása miatt a betegek egy részénél opiát elvonási tünetek alakultak ki.

HIV-ellenes gyógyszerek

Nukleozid típusú reverz transzkriptáz gátlók

Zidovudin

Tartós adagolás esetén a metadon feltehetőleg a metabolizmus gátlásával jelentősen növeli a zidovudin plazmakoncentrációját, így az együttes adagolás során nagyobb eséllyel alakulhatnak ki a zidovudinra jellemző toxikus mellékhatások.

Didanozin + sztavudin

Klinikai vizsgálatokban a metadon jelentősen csökkentette mind a didanozin, mind a sztavudin biohasznosulását.

Nem-nukleozid típusú reverz transzkriptáz gátlók

Klinikai vizsgálatokban az efavirenz, valamint a nevirapin jelentősen csökkentette a metadon maximális plazmakoncentrációját, mely a betegek egy részében elvonási tüneteket okozott, míg a delavirdin jelentősen növelte a metadon plazmakoncentrációját.

Proteáz gátlók

Amprenavir

Klinikai vizsgálatokban az amprenavir jelentősen csökkentette a metadon maximális plazmakoncentrációját és növelte a maximális plazmakoncentráció kialakulásához szükséges időt, ugyanakkor nem okozott elvonási tüneteket.

Amprenavir kombinációk

Abacavirrel történő kombinációban, az amprenavir csökkentette a metadon plazmakoncentrációját és opioid elvonási tüneteket okozott.

Ritonavir

Klinikai vizsgálatokban a ritonavir mind rövid, mind hosszútávon jelentősen csökkentette a metadon plazmakoncentrációját, a biohasznosulást ugyanakkor nem befolyásolta.

Ritonavir kombinációk

Atanazavirrel, lopinavirrel, fozamprenavirrel, szakvinavirrel és darunavirrel a ritonavir csökkentette a metadon plazmakoncentrációját. Jelentős csökkentés a lopinavir-ritonavir és a darunavir-ritonavir kombinációk esetében volt megfigyelhető. Opioid elvonási tünetek csak a darunavir-ritonavir kombináció és metadon együttes alkalmazása után jelentkeztek.

Nelfinavir

Klinikai vizsgálatokban a nelfinavir jelentősen csökkentette a metadon maximális plazmakoncentrációját.

Hepatitis C elleni szerek

PEG-interferon alfa-2a/2b

Klinikai vizsgálatokban a PEG-interferon alfa-2a/2b nem befolyásolta a metadon farmakokinetikáját.

Telaprevir

Klinikai vizsgálatokban a telaprevir jelentősen csökkentette a metadon maximális plazmakoncentrációját.

A központi idegrendszerre ható gyógyszerek

Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, centrálisan ható gyógyszerek/KIR-depresszánsok, beleértve az alkoholt és a KIR-depresszáns narkotikumokat

Az opioidok és szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, más központi idegrendszeri depresszánsok (beleértve egyéb opioidokat, nyugtatókat, altatókat, általános érzéstelenítőket, fenotiazinokat, trankvillánsokat, szedatív antihisztaminokat, alkoholtartalmú italokat és KIR-depresszáns narkotikumokat), valamint vázizomrelaxánsok egyidejű alkalmazása növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont).

Az opioidok és gabapentinoidok (gabapentin és pregabalin) egyidejű alkalmazása növeli az opioid-túladagolás, a légzésdepresszió és a halál kockázatát.

Kannabidiol

A kannabidiol egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja.

MAO-gátlók

A metadon gyenge szerotonin reuptake inhibitor hatással rendelkezik, ezért MAO-gátlókkal (moklobemid, szelegilin) történő együttes alkalmazása – különösen nagy dózisban vagy arra érzékeny egyéneknél – fokozott elővigyázatosságot igényel.

Opioid antagonisták/parciális agonisták

Antagonisták

A naloxon és a naltrexon, mint az opioid receptorok kompetitív antagonistája a megvonási tünetek azonnali megjelenését idézi elő.

Parciális agonista gyógyszerek

A nalbufin és buprenorfin részlegesen növelheti a metadon neurológiai, légzésdepressziós és hipotenzív hatását. Az agonista/antagonista hatás függ a metadon dózisától; alacsony vagy közepes metadon dózisok alkalmazásakor gyakrabban fordul elő. Ezen gyógyszerek krónikus alkalmazása megvonási tüneteket okozhat.

Szerotonerg gyógyszerek

A petidin, a monoamino-oxidáz- (MAO-) inhibitorok és a szerotoninra ható szerek, mint pl. a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI), a szerotonin-norepinefrin visszavétel gátlók (SNRI) vagy a triciklusos antidepresszánsok (TCA) metadonnal történő együttes alkalmazásakor szerototnin szindróma jelentkezhet. A szerotonin szindróma tünete lehet a mentális állapot változása, a vegetatív instabilitás, a neuromuszkuláris rendellenességek és/vagy emésztőrendszeri tünetek.

A vizelet aciditását befolyásoló gyógyszerek

Az ammónium-klorid és az aszkorbinsav a vizelet pH-t 6 alá csökkentik, ezáltal növelik a metadon clearance-ét és csökkentik a plazmakoncentrációját.

Az interakció egyéb formái

QTc-intervallum megnyúlást okozó gyógyszerek

Az I. és III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid, illetve amiodaron, szotalol), számos antipszichotikum (pl. fenotiazinok, haloperidol, szertindol, ziprazidon), antidepresszáns (pl. szertralin, paroxetin) és antibiotikum (pl. klaritromicin, levofloxacin, moxifloxacin) QTc-megnyúlást okozhatnak. Metadonnal történő együttadásuk csak fokozott óvatossággal történhet, QT-megnyúlás esetén a metadon alkalmazását fel kell függeszteni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A metadon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) alapján a metadonnak nincs malformatív vagy föto-/neonatális toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Metadon EP terhes nőknek csak kivételes esetekben, az előny/kockázat gondos mérlegelése mellett adható.

Az újszülöttben légzésdepresszió kialakulása várható, ha a metadont 2-3 órával a születés előtt alkalmazzák. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség ideje alatt metadon hatásnak voltak kitéve, neonatális absztinencia szindróma tapasztalható, amely alacsony születési testtömeggel, sárgasággal, thrombocytosissal és elvonási tünetekkel jár.

Szoptatás

A metadon alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a szoptatás előnyeit a csecsemőnél jelentkező lehetséges mellékhatásokkal szemben.

Az anyatejben megjelenő metadon nem elegendő az újszülöttben esetlegesen jelentkező elvonási tünetek mérséklésére.

A metadon kismértékben kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás ajánlására vonatkozó döntés során figyelembe kell venni a szakorvos tanácsát, és mérlegelni kell, hogy a nő állandó fenntartó adagban kapja-e a metadont, valamint hogy továbbra is használ-e tiltott anyagokat. Ha a szoptatás mellett döntenek, a metadon adagjának a lehető legalacsonyabbnak kell lennie. A készítményt rendelő orvosnak javasolnia kell a szoptató nőknek, hogy figyeljék a csecsemőt a szedáció és a légzési nehézségek szempontjából, és ha ezek bármelyike bekövetkezik, azonnal forduljanak orvoshoz. Bár az anyatejbe kiválasztódó metadon mennyisége nem elegendő a szoptatott csecsemőnél jelentkező megvonási tünetek teljes elnyomásához, ugyanakkor enyhítheti az újszülöttkori absztinencia szindróma súlyosságát. Ha a szoptatás felfüggesztésére van szükség, akkor azt fokozatosan kell megtenni, mivel a hirtelen elválasztás fokozhatja az elvonási tüneteket a csecsemőknél.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Metadon EP befolyásolja a pszichomotoros funkciót, a koncentrációt és a reakcióidőt, és szedációt okoz. Előfordulhatnak látászavarok, tudatzavar, szédülés. Azoknak a betegeknek, akik a metadon kezelés időtartama alatt hasonló mellékhatásokat vagy egyéb központi idegrendszeri zavarokat (aluszékonyság, forgó jellegű szédülés) tapasztalnak, gépjárművet vezetni, gépeket kezelni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni nem szabad.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A metadon mellékhatásai a morfinéhoz hasonlóak. A leggyakoribb mellékhatások a hányinger és hányás (a betegek 20%-ánál), székrekedés, álmosság és confusio. Hosszú távú kezelés során ezekre a mellékhatásokra (a székrekedés kivételével) tolerancia alakul ki. Nagy dózisok alkalmazása során előfordulhat légzésdepresszió és hypotonia.

A mellékhatások gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	anorexia
Nem ismert	hypoglikaemia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori	euphoria, dysphoria, agitatio, insomnia
Ritka	hallucinációk
Nem ismert	függőség
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	tudatzavar, szédülés
Nem gyakori	fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	miosis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	bradycardia,
Ritka	QTc-prolongáció, torsades de pointes
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	az arc kipirulása
Nem gyakori	orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	légzésdepresszió, pulmonáris oedema (nagy dózisok alkalmazását követően)
Nem ismert	centrális alvási apnoe szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	megnövekedett gyomorürülési idő
Gyakori	hányinger, hányás, székrekedés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori	biliaris dyskinesia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	pruritus, hyperhydrosis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	vizelet retenció a gátolt vizeletürítési reflex, a külső sphincter megnövekedett tónusa és a húgyhólyag térfogatának növekedése miatt
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	gynecomastia (hosszú távú kezelés után)
Gyakori	szexuális dysfunctio (impotencia és korai vagy megkésett ejaculatio és/vagy az ejaculatio hiánya)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	letargia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A metadon toxicitása nagy individuális különbségeket mutathat. Még a szubsztitúciós kezelésben alkalmazottnál kisebb adagok mellett is életveszélyes mérgezés fordulhat elő, főleg azoknál, akiknél nincs kialakult tolerancia (különösen a gyermekeknél). A nem toleráns felnőttek esetében egyetlen 50 mg‑os adag bevétele után toxikus tünetek alakulhatnak ki, míg opioid függőségben szenvedő betegeknél a kifejlődő tolerancia miatt ezt az adagot gyakran túllépve sem jelennek meg súlyos mellékhatások.

Tünetek

A súlyos túladagolás tünetei a görcsrohamok, légzésdepresszió, miosis (tűhegy pupilla) és extrém somnolentia, amelyből stupor vagy coma is kialakulhat. Jellemző a hideg és nyirkos bőr, a hypothermia, veseelégtelenséget kiváltó rhabdomyolysis, izomgyengeség. Időnként bradycardia és hypotonia is előfordulhat. QTc-szakasz megnyúlásról és torsades de pointes-ről is beszámoltak. A súlyos túladagolás apnoéhoz, a keringés összeomlásához, szívmegálláshoz és halálhoz vezethet.

Kezelés

A kezelés tüneti és szupportív. Légzésdepresszió esetén a szabad légutak biztosítása, a légzés és a perfusio támogatása szükséges.

Az opioid hatások naloxonnal antagonizálhatók. Felnőttek esetében a naloxon hatásos dózisa 0,8 mg/ttkg. Intravénás adagolás esetén a hatás 30-60 másodpercen belül várható és 45-60 percig tart. Mivel a metadon-hidroklorid felezési ideje hosszú, a naloxon ismételt adagolása és a beteg állapotának monitorizálása 48 órán keresztül is szükséges lehet.

További támogató kezelés (oxigén adása, intravénás folyadékpótlás, vazopresszorok alkalmazása) folytatható, a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására pedig gyomormosás és aktív szén alkalmazható.

Hypoglikaemiát jelentettek.

A metadon túladagolása esetén toxikus leukoencephalopathiáról számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, Addiktív kórképekben használt gyógyszerek, ATC kód: N07B C02.

Hatásmechanizmus

A metadon egy opioid agonista szintetikus difenilheptán származék.

Hatásait a mű-opioid receptor (MOR) közvetíti, amely a központi idegrendszerben és a periferiális szövetekben is megtalálható. A receptor egyik altípusa, a MOR1 felelős az analgetikus és az euforikus hatásért, míg a MOR2 a légzésdepresszív és szedatív hatásért, valamint a dependenciáért. A metadon minimális affinitást mutat a kappa-opioid receptorokhoz (KOR) és a delta-opioid receptorokhoz (DOR).

Ezen kívül leírták a metadon NMDA-receptor agonista hatását, de ennek farmakológiai relevanciája még nem ismert.

Farmakodinámiás hatások

A metadon farmakológiai hatásai a morfinhoz hasonlóak. Ekvivalens adagokban annál 3-4-szer erősebb és hosszabb hatású. Az agyban szelektíven kötődik az opioid-specifikus receptorokhoz. Az endogén fájdalomcsillapítás rendszerét stimulálva a fájdalomérzékelést és a fájdalomérzet vezetését szabályozza. Fő hatások a supraspinalis analgesia, eufória, szedáció. Fizikai dependencia, illetve absztinencia-szindróma lassabban alakul ki, az opiátokhoz képest kevésbé súlyos tünetekkel. A metadon más opiodok elvonási tüneteit tartósan szupprimálja.

A metadon csökkenti a corticalis lebeny érzékenységét, gátolja az ide futó thalamo-corticalis pályák ingerületvezetését, a poliszinaptikus transzmissziót, csökkenti a perifériás fájdalomérző receptorok ingerlékenységét. Az agytörzsre is gátló hatást gyakorol (szedatív), csökkenti a nyúltvelői vegetatív központok, különösen a köhögési- és légzőközpont ingerlékenységét, légzésdepresszív hatású. További centrális hatásai a miosis, hányinger, hányás, antidiuretikus hatás.

A periférián a metadon fokozott simaizom-tónust hoz létre, ezáltal gátolja a gyomor, az epe és a húgyhólyag ürülését és vizeletretenciót okozhat. A gastrointestinalis motilitás csökken, gyakori az obstipatio.

A metadon hatásaival szemben – a miosis és az obstipatio kivételével – tolerancia alakul ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os jól felszívódik. A maximális plazmakoncentráció az adagolást követően 2-3 óra múlva mérhető. Biohasznosulása kb. 85%.

Eloszlás

A metadon nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata 4 l/ttkg. Átjut a vér-agy gáton, a placentán, és bejut az anyatejbe.

Biotranszformáció és elimináció

A metadon-hidroklorid a májban metabolizálódik, majd inaktív pirrolidon- és pirrolin-származékok formájában kb. 10%-a az epén, 90%-a a vesén keresztül ürül. 20-30%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Felezési ideje: 1-1,5 nap.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókban, kutyákban és majmokban egyszeri, illetve többszöri adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a metadon mű-opioid hatásain kívül egyéb toxicitást nem figyeltek meg. Leggyakrabban légzésdepressziót, központi idegrendszeri depressziót, mydriasist, csökkent gastrointestinalis motilitást és cardiopulmonaris toxicitást figyeltek meg. Egerekben orális adagolás után az LD50 értéke (a szokásos egyszeri humán dózis 100-szorosát meghaladó) 178 mg/ttkg volt. Krónikus adagolás során dependencia és tolerancia alakult ki, valamint endokrin diszfunkciók (csökkent nemi hormon, csökkent pajzsmirigy-hormon és csökkent kortizol elválasztás) is jelentkeztek.

A metadon genotoxicitását in vitro sejtvonalas kísérletekben és in vivo állatkísérletekben vizsgálták, melyek során a metadon nem bizonyult genotoxikusnak, azonban hím egerekben az ivarsejtek numerikus és strukturális kromoszóma aberrációit figyelték meg.

In vitro és in vivo vizsgálatokban a metadon nem volt karcinogén.

Egerekben végzett kísérletekben a metadon a humán dózis 5-szörösét meghaladó parenterális adagolás után idegrendszeri fejlődési rendellenességeket, csontképződési rendellenességeket, valamint a fertilitás csökkenését okozta, viszont ezek a hatások orális adagolás után a humán dózis 10-szeresénél nagyobb adagokban sem jelentkeztek. Más állatfajokon (nyúl, patkány) végzett vizsgálatok a metadon teratogén hatását nem igazolták. A vemhesség ideje alatti metadon expozíció egerekben, patkányokban és majmokban kis születéskori súllyal társult és az utódoknál dependencia, illetve elvonási tünetek alakultak ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, povidon K25, talkum, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Metadon EP 5 mg tabletta

5 év

Metadon EP 10 mg tabletta

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási utasítást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Metadon EP 5 mg tabletta:

50 db és 100 db tabletta tiszta, színtelen PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

180 db tabletta fehér, átlátszatlan PP tartályban, PE kupakkal, biztonsági gyűrűvel lezárva, dobozban.

10 db és 50 db fehér, átlátszatlan HDPE tartályban, fehér, átlátszatlan, gyermekbiztos HDPE kupakkal lezárva, dobozban.

Metadon EP 10 mg tabletta:

50 db és 100 db tabletta tiszta, színtelen PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

140 db tabletta fehér, átlátszatlan HDPE tartályban, PP biztonsági kupakkal lezárva, dobozban.

50 db és 90 db fehér, átlátszatlan HDPE tartályban, fehér, átlátszatlan, gyermekbiztos HDPE kupakkal lezárva, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két üres keresztes szer) – narkotikum

Osztályozás: II./2.a és II./3.b csoport

Külön rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP).

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ExtractumPharma zrt.

1044 Budapest,

Megyeri út 64.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Metadon EP 5 mg tabletta

OGYI-T-22738/01 50× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22738/02 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22738/13 180× PP tartály

OGYI-T-22738/14 10× HDPE tartály + gyermekbiztos HDPE kupak

OGYI-T-22738/15 50× HDPE tartály + gyermekbiztos HDPE kupak

Metadon EP 10 mg tabletta

OGYI-T-22738/04 50× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22738/05 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22738/06 140× HDPE tartály + PP kupak

OGYI-T-22738/16 50× HDPE tartály + gyermekbiztos HDPE kupak

OGYI-T-22738/17 90× HDPE tartály + gyermekbiztos HDPE kupak

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. október 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023.április 04.