1. A GYÓGYSZER NEVE

Metformin Sandoz 500 mg retard tabletta

Metformin Sandoz 750 mg retard tabletta

Metformin Sandoz 1000 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként, ami 390 mg metforminnak felel meg.

750 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként, ami 585 mg metforminnak felel meg.

1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként, ami 780 mg metforminnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Törtfehér színű, ovális, mindkét oldalán domború, sima felszínű filmtabletta.

Mérete megközelítőleg 15 mm × 8,5 mm.

Törtfehér színű, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, sima felszínű filmtabletta.

Mérete megközelítőleg 19,1 mm × 9,3 mm.

Törtfehér színű, ovális, mindkét oldalán domború, sima felszínű filmtabletta.

Mérete megközelítőleg 20,4 mm × 9,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• a 2-es típusú diabetes mellitus kockázatának csökkentésére vagy kialakulásának késleltetésére csökkent glükóztoleranciával (IGT*) és/vagy emelkedett az éhomi vércukorszinttel (IFG*) és/vagy emelkedett a HbA_1c‑szinttel rendelkező felnőtt, túlsúlyos betegeknél, akiknél:

- nagy a kockázata a manifeszt 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának (lásd 5.1 pont), továbbá

- akiknél a 3–6 hónapos intenzív életmódbeli változás ellenére is nagy a kockázata a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának.

A Metformin Sandoz retard tabletta-kezelésnek olyan kockázati pontszámon kell alapulnia, amely magában foglalja a glykaemiás kontroll megfelelő mérési eredményeit, valamint a magas cardiovascularis kockázat bizonyítékait is (lásd 5.1 pont).

Az életmódbeli változást folytatni kell a metformin-kezelés bevezetésével, kivéve, ha a beteg ezt egészségügyi okok miatt nem tudja teljesíteni.

*IGT [Impaired Glucose Tolerance]: csökkent glükóztolerancia; IFG [Impaired Fasting Glucose]: emelkedett éhomi vércukorszint

• 2-es típusú diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem biztosítja a megfelelő glykaemiás kontrollt. A Metformin Sandoz retard tabletta alkalmazható monoterápiában, más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva.

A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszes betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

A 2-es típusú cukorbetegség kockázatának csökkentése vagy kialakulásának késleltetése

A metformin alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha az intenzív életmódbeli változások 3–6 hónap után sem eredményeztek megfelelő glykaemiás kontrollt.

A terápiát naponta egyszer egy Metformin Sandoz 500 mg retard tablettával kell kezdeni, amit az esti étkezés közben kell bevenni.

10–15 nap után a dózist a vércukorszintmérések eredményei alapján kell módosítani (a terheléses vércukor vizsgálat [Oral Glucose Tolerance Test, OGTT] és/vagy az éhomi szérum glükóz [Fasting Plasma Glucose, FPG] és/vagy a HbA_1c értékek a normál tartományon belül legyenek). A dózisok lassú emelése javíthatja a gastrointestinalis toleranciát. A javasolt maximális adag napi 4 tabletta (2000 mg) egyszer, esti étkezés közben bevéve.

A glykaemiás státuszt (OGTT és/vagy FPG és/vagy HbA_1c érték) és a kockázati tényezőket rendszeresen monitorozni kell, annak felmérése érdekében, hogy szükséges-e a kezelés folytatása, módosítása vagy abbahagyása.

A terápia újraértékelését akkor is meg kell tenni, ha a beteg eredményesebb diétát tart és/vagy testmozgást folytat, vagy ha az egészségi állapotában bekövetkezett változás lehetővé teszi az intenzívebb életmódbeli változtatásokat.

2-es típusú diabetes mellitusban monoterápiában vagy egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy Metformin Sandoz 500 mg retard tabletta.

10-15 nap után a dózist a vércukorszint‑mérések eredménye alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javíthatja a gastrointestinalis toleranciát. A javasolt maximális dózis napi 2000 mg (4 tabletta).

Az adagot 10-15 naponként 500 mg-mal javasolt emelni, a maximális napi egyszer 2000 mg-ig, amit az esti étkezés közben kell bevenni. Amennyiben a glykaemiás kontroll nem érhető el a Metformin Sandoz retard tabletta napi egyszeri, 2000 mg dózisával, akkor megfontolandó napi kétszer 1000 mg Metformin Sandoz retard tabletta adagolása, amely esetben mindkét adagot étellel, a reggeli és az esti étkezés során kell bevenni. Ha a glykaemiás kontroll még mindig nem érhető el, a betegeket standard (azonnali hatóanyagleadású) metformin tablettára kell átállítani 3000 mg maximális napi dózisig.

Amennyiben a beteget már kezelik metformin tablettával, a Metformin Sandoz retard tabletta kezdő dózisának azonosnak kell lennie az azonnali hatóanyag-leadású metformin tabletta napi mennyiségével. A 2000 mg‑nál nagyobb napi dózissal kezelt betegeknél nem javasolt az átállítás Metformin Sandoz retard tablettára.

Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást: a másik gyógyszert le kell állítani, és el kell kezdeni a Metformin Sandoz retard tabletta szedését a fent javasolt dózisban.

A Metformin Sandoz 750 mg és a Metformin Sandoz 1000 mg retard tabletta olyan betegek számára javasolt, akiket már kezeltek (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) metformin tablettával.

A Metformin Sandoz 750 mg, illetve a Metformin Sandoz 1000 mg retard tabletták esti étkezés közben bevett dózisának egyenértékűnek kell lennie a (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) metformin tablettákkal bevett maximum 1500 mg vagy 2000 mg napi adaggal.

Inzulinnal kombinált alkalmazás

A metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiában a vércukorszint jobb beállítása érdekében. A Metformin Sandoz retard tabletta szokásos kezdő dózisa napi egyszer egy 500 mg‑os tabletta, míg az inzulin adagját a vércukorszint mérések alapján kell beállítani.

A metformin és inzulin kombinációjával már kezelt betegek esetében Metformin Sandoz 750 mg vagy Metformin Sandoz 1000 mg retard tablettákkal az esti étkezés során bevett dózisnak egyenértékűnek kell lennie a metformin tablettában adott 1500 mg vagy 2000 mg maximális napi adaggal, míg az inzulin dózisát a vércukorszint-mérések alapján kell beállítani.

Idősek

Az idős betegeknél előforduló vesekárosodás lehetősége miatt a metformin dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

A 2-es típusú diabetes mellitus kockázatának csökkentésében vagy kialakulásának késleltetésében biztosított előnyöket nem igazolták a 75 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.1 pont), ezért a metformin‑kezelés megkezdése ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

GFR ml/perc	Maximális napi összdózis	További megfontolások
60–89	2000 mg	A vesekárosodás csökkenéséhez mérten megfontolható a dózis csökkentése.
45–59	2000 mg	A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30–44	1000 mg
< 30	-	A metformin ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok, a Metformin Sandoz retard tabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat nem szabad elrágni, eltörni vagy összetörni, egészben, egy pohár vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A metforminnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis).

• Diabeteses prekóma.

• Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc).

• A vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

• dehidráció;

• súlyos fertőzés;

• sokk.

• Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.:

• dekompenzált szívelégtelenség;

• légzési elégtelenség;

• nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus;

• sokk.

• Májelégtelenség, akut alkohol-intoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis:

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, cardiorespiratoricus megbetegedésben vagy sepsisben lép fel. A vesefunkció akut romlása esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin szedését átmenetileg le kell állítani, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés:

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és az alkalmazást átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-monitorozás mellett adható.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Idősek

A 75 éves és idősebb betegeknél a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának csökkentésére vagy kialakulásának késleltetésére vonatkozó terápiás hatékonysági adatok korlátozott elérhetősége miatt a metformin‑kezelés nem javasolt.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása:

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások:

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Egyéb óvintézkedések:

Minden betegnek folytatnia kell a nap során megfelelően elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiaszegény diétát.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B₁₂-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B₁₂-vitaminszint kockázata növekszik a metformin dózisának növelésével, a kezelés időtartamával és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B₁₂-vitaminhiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B₁₂-vitaminhiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) monitorozni kell a B₁₂-vitamin szérumszintjét. Rendszeres B₁₂-vitamin-szint ellenőrzésre lehet szükség azoknál a betegeknél, akiknél a B₁₂-vitamin-hiány kockázati tényezői fennállnak. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B₁₂-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani az érvényben lévő klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilurea-származékokkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

A tabletta külső bevonata megjelenhet a székletben. A beteget tájékoztatni kell arról, arról, hogy ez normális jelenség.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), köztük a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoszteroidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok)

Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén.

Organikus kationtranszporterek (OCT)

A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja.

A metformin együttadása

• OCT1‑inhibitorokkal (mint például a verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát.

• OCT1‑induktorokkal (mint például a rifampicin) fokozhatja a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát.

• OCT2‑inhibitorokkal (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkentheti a metformin vesén keresztül történő kiválasztását, ami a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

• olyan gyógyszerekkel, amelyek mind OCT1‑, mind OCT2‑inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatja a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját.

Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT‑inhibitorok/‑induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát.

4.6 Termékenyég, terhesség és szoptatás

Terhesség

A fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt fennálló, nem kontrollált hyperglykaemia a congenitalis anomalia, a vetélés, a terhességi magas vérnyomás, a preeclampsia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár.

Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát a perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyíték áll rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek/csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metforminnal való kezelés ideje alatt. A szoptatás befejezéséről hozott döntés során számításba kell venni a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát.

Termékenység

Hím és a nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta a metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a javasolt, testfelülethez viszonyított maximális humán dózisnak. (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin monoterápiában alkalmazva nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A beteget figyelmeztetni kell azonban a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilurea-származékokkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollos klinikai vizsgálatok során nyert adatok alapján a metforminnal kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellegüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak azokhoz, amelyekről az azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettával kezelt betegek esetében beszámoltak.

A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a dózis fokozatos emelése.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek Metformin Sandoz retard tabletta-terápia során.

Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori: (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori: (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka: (< 1/10 000);

Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori:

• csökkent B₁₂-vitamin szint/B₁₂-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont);

Nagyon ritka:

• laktátacidózis (lásd 4.4 pont);

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

• ízérzés zavara;

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

• gastrointestinalis zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A megelőzésükhöz a metformint étkezés közben vagy után javasolt bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka:

• májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek;

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka:

• bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem észleltek hypoglykaemiát a metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig, habár ilyen esetben előfordult laktátacidózis. A jelentős túladagolás, vagy a metforminnal együtt járó rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok. Biguanidok.

ATC kód: A10BA02

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet.

A metformin számos mechanizmuson keresztül fejtheti ki antihyperglykaemiás hatását:

• A metformin csökkenti a máj glükóztermelését.

• A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást; részben az inzulinhatás fokozása révén.

• A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját.

A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben.

Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte.

A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását.

Klinikai hatásosság:

A 2‑es típusú diabetes mellitus kockázatának csökkentése, illetve kialakulásának késleltetése

A Diabetes Prevenciós Program (DPP) egy olyan, felnőttekkel lefolytatott, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben azt értékelték, hogy az intenzív életmódbeli változás vagy a metformin adása milyen hatékonyan képes a 2‑es típusú diabetes kialakulását megelőzni, vagy késleltetni. A beválasztási kritériumok a következők voltak: életkor ≥ 25 év, BMI ≥ 24 kg/m² (ázsiai-amerikaiak esetében ≥ 22 kg/m²), csökkent glükóztolerancia, valamint 95–125 mg/dl éhomi plazma glükóz (vagy ≤ 125 mg/dl amerikai indiánok esetében). A betegeket vagy intenzív életmódbeli változtatással, 2 × 850 mg metforminnal és standard életmódváltással, vagy placebóval plusz standard életmódváltással kezelték.

A DPP-ben részt vevők (n = 3234, 2,8 éven keresztül) átlagos kiindulási értékei a következők voltak: életkor 50,6±10,7 év, 106,5±8,3 mg/dl éhomi plazma glükóz, 164,6±17,0 mg/dl plazma glükóz két órával orális glükózterhelés után, és 34,0±6,7 kg/m² BMI. Az intenzív életmódbeli változtatás, és a metformin is szignifikánsan csökkentette a manifeszt diabetes kialakulásának kockázatát a placebóhoz képest, sorrendben 58%-kal (95%‑os CI 48–66%), illetve 31%‑kal (95%‑os CI 17–43%).

Az életmódbeli változtatás előnye a metforminnal szemben nagyobb volt az idősebbeknél.

A metformin-kezelés a legnagyobb előnyt azon betegek számára biztosította, akik 45 éves kor alattiak voltak, BMI értékük 35 kg/m² vagy annál nagyobb, 2 órás kiindulási glükózszintjük 9,6‑11,0 mmol/l, kiindulási HbA_1C értékük 6,0% vagy több volt, vagy terhességi cukorbetegség szerepelt az anamnézisükben.

A DPP teljes populációjában a három év alatt az intenzív életmódváltoztatás csoportban minden 6,9, a metformin csoportban pedig minden 13,9 résztvevő betegenként sikerült megelőzni egy manifeszt diabeteses eset kialakulását. A cukorbetegség 50%-os kumulatív incidenciájának elérése körülbelül három évvel később következett be a metformin csoportban a placebóval összehasonlítva.

A Diabetes Prevenciós Program Kimenetelének Vizsgálata (Diabetes Prevention Program Outcome Study, DPPOS) a DPP hosszú távú utánkövetéses vizsgálata, amelybe a DPP vizsgálat eredeti populációjának több mint 87%-át vonták be a hosszú távú utánkövetéshez.

A DPPOS-ben részt vevők (n = 2776) körében a cukorbetegség kumulatív előfordulása a 15. évben 62% volt a placebocsoportban, 56% a metformin-csoportban és 55% az intenzív életmódváltoztatást folytató csoportban. A nyers diabetes arányszám sorrendben 7,0, 5,7 és 5,2 eset/100 személyév volt a placebót, illetve a metformint szedők és az intenzív életmódváltoztatást folytatók körében. A cukorbetegség kockázata 18%‑kal (relatív hazárd [hazard ratio, HR] 0,82, 95%‑os CI; 0,72‑0,93; p = 0,001) csökkent a metformin-csoportban és 27%‑kal (HR 0,73, 95%‑os CI 0,65–0,83; p< 0,0001) az intenzív életmódváltoztatást folytató csoportnál, a placebocsoporttal összehasonlítva. A nephropathia, retinopathia és neuropathia összesített microvascularis végpontja szempontjából az eredmény nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között, de azoknál a résztvevőknél, akiknél nem alakult ki cukorbetegség a DPP/DPPOS során, az aggregált microvascularis végpont prevalenciája 28%-kal alacsonyabb volt, mint akiknél diabetes alakult ki (relatív kockázat [Risk Ratio]) 0,72, 95%‑os CI 0,63–0,83; p< 0,0001). A metforminnal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre prospektív összehasonlító adatok a macrovascularis kimenetelre vonatkozóan a csökkent glükóztoleranciájú (IGT*) és/vagy emelkedett éhomi vércukorszinttel (IFG*) és/vagy emelkedett HbA_1C‑szinttel rendelkező betegeknél.

A 2-es típusú diabetes közzétett kockázati tényezői a következők: ázsiai származás vagy fekete bőrű betegek, 40 év feletti életkor, dyslipidaemia, hypertonia, elhízás vagy túlsúly, életkor, 1-es típusú diabetes a családban, terhességi diabetes mellitus és policisztás petefészek szindróma (polycystic ovary syndrome, PCOS) a kórtörténetben.

Figyelembe kell venni a prediabetes meghatározására vonatkozó, érvényben lévő nemzeti iránymutatást.

A magas kockázatú betegeket validált kockázatértékelési módszerrel kell azonosítani.

A 2-es típusú diabetes kezelése

A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) az elsővonalbeli terápiaként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású metformin intenzív vércukorkontrolljára gyakorolt hosszú távú kedvező hatását mutatta ki a 2-es típusú diabetesben szenvedő, túlsúlyos felnőtt betegeknél, akiknél a diéta nem volt elégséges. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

• a diabetessel összefüggő bármilyen szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétát tartó csoportéval (43,3 eset/1000 betegév), p = 0,0023, illetve összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034.

• szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017.

• szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin‑csoportban 13,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011). A kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 betegév (p = 0,021).

• szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01).

A második vonalbeli terápiaként alkalmazott metformin szulfonilureával kombinálva a klinikai kimenetel tekintetében nem mutatott előnyt.

Az 1‑es típusú diabetes mellitusban a metformin és inzulin kombinációját alkalmazták egyes kiválasztott esetekben, de a kombináció klinikai előnye hivatalosan nem igazolódott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A metformin retard tabletta orális alkalmazását követően a felszívódás jelentősen megnyúlik az azonnali hatóanyag-ledású tablettával összehasonlítva, a t_max ideje 7 óra (az azonnali hatóanyag‑leadású tablettánál t_max 2,5 óra).

Dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban, hasonlóan az azonnali hatóanyag-leadású tablettához, a C_max és az AUC nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkedik. Az AUC értéke egyszeri 2000 mg metformin retard tabletta orális alkalmazása után hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer adott, 1000 mg‑os azonnali hatóanyag-leadású tabletta esetében megfigyeltek.

A metformin retard tabletta C_max és AUC értékeinek intra-individuális variabilitása hasonló az azonnali hatóanyag‑leadású tablettáéhoz.

Ha a retard tablettát éhgyomorra adják, az AUC 30%-kal csökken (a C_max és a t_max változatlan marad).

A retard gyógyszerformából történő metformin felszívódás átlagértékét az ételek összetétele alig befolyásolja.

Ismételten alkalmazott retard metformin tabletta esetén napi 2000 mg-ig nem figyeltek meg akkumulációt.

A 750 mg metformin retard tablettákkal beadott egyszeri 1500 mg orális dózist követően az átlagos plazma csúcskoncentráció 5 óra (medián érték, 4‑12 óra tartományban) elteltével alakult ki, ami 1193 ng/ml volt.

1500 mg dózis alkalmazásakor a 750 mg‑os metformin retard tabletta és az 500 mg metformin retard tabletta a C_max és az AUC tekintetében bioekvivalensnek bizonyult az egészséges alanyoknál, mind étkezés utáni, mind éhomi bevételt követően.

1000 mg metformin retard tabletta étkezés utáni egyszeri orális beadását követően 5 óra alatt (medián érték, 4–10 óra tartományban) érte el a 1214 ng/ml-es átlagos plazma csúcskoncentrációt

1000 mg dózis alkalmazásakor az 1000 mg és az 500 mg metformin retard tabletta a C_max és az AUC tekintetében bioekvivalensnek bizonyult az egészséges alanyoknál, mind étkezés utáni, mind éhomi bevételt követően.

Ha az 1000 mg-os retard tablettát étkezés közben adják be, az AUC 77%-kal növekszik (a C_max 26%‑kal nő, a t_max pedig kismértékben, körülbelül 1 órával megnyúlik).

Eloszlás

A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek nagy valószínűséggel az eloszlás másodlagos megoszlási terét reprezentálják. Az átlagos eloszlási térfogat (V_d) 63 és 276 l közé esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin veseclearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális adagot követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítően 6,5 óra.

Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin arányában csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó rendelkezésre álló adatok ritkák, ezért a metformin szisztémás expozícióját nem lehet megbízható módon megbecsülni ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell tenni (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat, reprodukciós toxicitás nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

sztearinsav,

shellac,

povidon (kollidon 30),

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát,

Bevonat:

hipromellóz,

hidroxipropil‑cellulóz,

titán‑dioxid (E 171),

propilén-glikol,

makrogol 6000,

talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 30, 60, 90 és 120 db tabletta buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Metformin Sandoz 500 mg retard tabletta

OGYI-T-/24210/01 30× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/02 60× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/03 90× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/04 120× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

Metformin Sandoz 750 mg retard tabletta

OGYI-T-/24210/05 30× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/06 60× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/07 90× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/08 120× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

Metformin Sandoz 1000 mg retard tabletta

OGYI-T-/24210/09 30× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/10 60× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/11 90× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-/24210/12 120× PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. március 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 28.