1. A GYÓGYSZER NEVE

Metformin Stada 1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz (ami megfelel 780 mg metformin bázisnak) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "003", másik oldalán "1000" benyomattal, mindkét oldalán felezővonallal. A tabletta egyenlő adagokra osztható. A tabletta körülbelül 19 mm hosszú és 10 mm széles.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A 2‑es típusú diabetes mellitus kezelése, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta, illetve a testmozgás önmagában nem biztosítja a vércukorszint megfelelő szabályozását.

• A Metformin Stada alkalmazható monoterápiában vagy más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva, felnőtteknél.

• 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél a Metformin Stada monoterápiában vagy inzulinnal kombinálva alkalmazható.

A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki túlsúlyos, 2‑es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Monoterápiaként és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva

Szokásos kezdő dózisa naponta 2‑szer vagy 3‑szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után.

10‑15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani.

A dózis lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát.

Nagy dózisú (napi 2‑3 g) metformin-hidrokloriddal kezelt betegeknél lehetőség van arra, hogy két 500 mg‑os filmtablettát egy 1000 mg‑os filmtablettával helyettesítsenek.

A metformin-hidroklorid maximális javasolt dózisa naponta 3 g, 3 adagra elosztva.

Egy másik orális antidiabetikumról történő átállás esetén a másik gyógyszert el kell hagyni, és el kell kezdeni a metformin szedését a fent leírt dózisban.

Inzulinnal együtt történő alkalmazás

A metformin és az inzulin alkalmazható kombinációban, a jobb vércukorszintkontroll elérése céljából. A metformin-hidroklorid szokásos kezdő dózisa naponta 2‑szer vagy 3‑szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a vércukorszint mérésének eredménye alapján kell módosítani.

Idősek

A csökkent veseműködés lehetősége miatt időseknél a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

GFR ml/perc	Maximális napi összdózis (2‑3 részre elosztva)	További megfontolások
60‑89	3000 mg	A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése.
45‑59	2000 mg	A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30‑44	1000 mg
< 30	-	A metformin ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Monoterápiaként vagy inzulinnal kombinálva

• A Metformin Stada 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknek, illetve serdülőknek adható.

• A szokásos kezdő dózis 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid naponta egyszer, étkezés közben vagy után.

10‑15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális dózis naponta 2 g metformin-hidroklorid, 2‑3 részre elosztva.

A Metformin Stada 1000 mg filmtablettával kisebb (500 mg-os, vagy 850 mg-os) hatáserősségű metformin hidroklorid adagolása nem biztosítható, így, más, megfelelő hatáserősségű készítményt kell alkalmazni az 500 mg-os, vagy 850 mg-os dózisokhoz.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis),

• diabéteszes prekóma,

• súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc),

• vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például dehidráció, súlyos fertőzés, sokk,

• olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl. dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, sokk,

• májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges.

A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májműködési zavar, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Veseműködés

A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell, lásd 4.2 pont. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják, lásd 4.3 pont.

Szívműködés

Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a veseelégtelenség fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-monitorozás mellett adható.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával, és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult, lásd 4.2 és 4.5 pont.

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Gyermekek és serdülők

A 2‑es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell.

A metformin egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatai során nem észleltek a növekedésre és a pubertásra gyakorolt hatást, de erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ebből következően a metforminnal kezelt gyermekeknél – különösen prepubertáskort megelőzően – a gyógyszer ilyen jellegű hatásának nyomonkövetése javasolt.

10 és 12 év közötti gyermekek

A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó kontrollos klinikai vizsgálatokba mindössze 15 főt vontak be, akik 10 és 12 év közöttiek voltak. Habár a metformin hatásossága és biztonságossága ezen gyermekek esetében nem különbözött az idősebb gyermekeknél és serdülőknél tapasztaltaktól, a készítmény 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő felírásakor különös óvatosság ajánlott.

Egyéb óvintézkedések

Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiaszegény diétát.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B₁₂‑vitamin szérumszintjét. Az alacsony B₁₂‑vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével, és/vagy azoknál a betegeknél, akiknél ismerten B₁₂‑vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B₁₂‑vitamin-hiány gyanúja (például anaemia vagy neuropátia) esetén monitorozni kell a B₁₂‑vitamin szérumszintjét. A B₁₂‑vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél időszakos B₁₂‑vitamin-szint moniorozásra lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B₁₂‑vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal, vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban alkalmazzák.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)‑2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin‑II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok)

Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén.

Organikus kationtranszporterek (OCT)

A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadás metforminnal:

• az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát,

• az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát,

• az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet,

• az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját.

Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT- inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a terhesség alatt a vércukorszint a lehető legközelebb legyen a normális szinthez, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anyára és gyermekére nézve.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve.

Egy regiszter-alapú kohorszvizsgálatból, és publikált adatokból (meta-analízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) származó, terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 expozíciós kimenetel) azt mutatja, hogy a perikoncepciós szakaszban és/vagy a terhesség alatt a metformin expozíciót követően nem emelkedett sem a veleszületett rendellenességek, sem a magzati/újszülöttkori toxicitás kockázata.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy 4 éves korig a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metformin kezelés ideje alatt. El kell dönteni, hogy a felfüggesztik-e szoptatást, figyelembe véve a szoptatás előnyeit, és a gyermeknél előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát.

Termékenység

A metformin 600 mg/ttkg/nap dózisban, ami a testfelületeket összehasonlítva a maximális ajánlott humán dózis háromszorosa, nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin monoterápia formájában alkalmazva nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A beteget figyelmeztetni kell azonban a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben spontán rendeződnek. Az ilyen mellékhatások elkerülése érdekében ajánlatos a metformin napi dózisát 2‑3 részre elosztani és lassan emelni a dózisokat.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett.

Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 – < 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 – < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000.

Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori

• csökkent B₁₂‑vitamin-szint vagy B₁₂‑vitamin-hiány (lásd 4.4 pont)

Nagyon ritka

• laktátacidózis (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

• megváltozott ízérzés.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

• gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos hatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A megelőzésükhöz javasolt a metformint napi 2‑3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka

• májfunkciós eltérések, valamint hepatitisz izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek.

A bőr- és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka

• bőrreakciók, mint eritéma, pruritusz, urtikária.

Gyermekek és serdülők

A szakirodalmi és a forgalomba hozatalt követő adatok, valamint a kontrollos klinikai vizsgálatok alapján, amelyek a 10‑16 év közötti, 1 évig kezelt gyermekekre korlátozódtak, a mellékhatások természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem észleltek hypoglykaemiát a metformin 85 g‑os dózisáig, habár ilyen esetben előfordult laktátacidózis. A metformin jelentős túladagolása, vagy egyidejűleg fennálló rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszintet csökkentő gyógyszerek. Biguanidok, ATC kód: A10BA02

Hatásmechanizmus

A metformin egy biguanid, mely antihyperglykaemiás hatással bír mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulin szükségletet.

A metformin több mechanizmuson keresztül fejti ki antihyperglykaemiás hatását:

A metformin csökkenti a máj glükóztermelését.

A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és –felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén.

A metformin megváltoztatja a glükóz-forgalmat a bélben: a vérkeringésből való felvétel fokozódik, a táplálékból történő felszívódás pedig csökken. A bélnek tulajdonított további mechanizmusok közé tartozik a glükagonszerű peptid 1 (GLP‑1) felszabadulásának fokozódása és az epesav felszívódásának csökkenése.

A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomot.

A metformin javíthatja a lipidprofilt a hyperlipidaemiás egyéneknél.

Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazása vagy testtömeg-stabilizálódással, vagy kismértékű testtömeg-csökkenéssel járt.

A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és növeli a membrán glükóztranszporterek (GLUT) minden típusának transzportkapacitását.

Klinikai hatásosság

Egy prospektív, randomizált vizsgálatban (UKPDS) megállapították a 2‑es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását.

Olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a csak diétás kezelés eredménytelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta:

• bármilyen, a diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétát tartó csoportéval (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, valamint összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034,

• szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017,

• szignifikáns csökkenés az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 esemény/1000 betegév, míg a csak diétát tartó csoportban 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), illetve a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021),

• szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoportban 11 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01).

Másodvonalbeli terápiaként, szulfonilureához kombinációként adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás.

Az 1‑es típusú diabéteszben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott létszámú, 10‑16 év közötti gyermekek bevonásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatok egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló szénhidrát anyagcsereválaszt mutattak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A metformin-hidroklorid tabletta orális alkalmazását követően a maximum plazmakoncentrációt (C_max) 2,5 órán belül éri el (t_max). Egészséges egyéneknél az abszolút biohasznosulás 500 mg‑os vagy 850 mg‑os metformin-hidroklorid tablettánál megközelítőleg 50‑60%. Egyszeri orális dózis bevételét követően a nem abszorbeálódott rész a székletben 20‑30% volt.

Orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris.

A javasolt metformin dózisok és adagolási rend mellett a steady state plazmakoncentrációk 24‑48 órán belül érhetők el, és ezek rendszerint kevesebbek 1 μg/ml‑nél. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszintek (C_max) nem haladták meg az 5 μg/ml‑t, még maximális dózisnál sem.

A táplálék enyhén elnyújtja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mennyiségét. A 850 mg‑os tabletta bevételét követően 40%‑kal alacsonyabb plazmakoncentrációt, 25%‑os AUC- (görbe alatti terület) csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perces meghosszabbodását lehetett észlelni. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek valószínűleg másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (V_d) 63 és 276 l közé esik.

Metabolizmus

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható.

Elimináció

A metformin vese-clearance‑e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő mintegy 6,5 óra.

Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin clearance arányában csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A rendelkezésre álló adatok közepes fokú vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Egyszeri dózisú vizsgálat: egyszeri dózisú 500 mg metformin-hidroklorid adását követően gyermekeknél és serdülőknél hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél.

Többszöri dózisokkal végzett vizsgálat: az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. 7 napon át, naponta kétszer 500 mg‑os dózisok alkalmazása gyermekgyógyászati betegeknél 33%‑kal, illetve 40%‑kal alacsonyabb plazmakoncentrációt (C_max) és szisztémás felszívódást (AUC_0-t) eredményezett, a 14 napig, napi kétszer 500 mg‑os dózist szedő diabéteszes felnőtteknél észlelt értékekhez viszonyítva. Tekintettel arra, hogy az dózisokat egyedileg, a vércukorszint alakulásához kell igazítani, a fentiek klinikai jelentősége korlátozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

magnézium-sztearát

povidon (E1201)

Filmbevonat:

hipromellóz 2910 (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

HDPE tartály: A tartály első felbontása után 90 napig használható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

18 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 120 db, 180 db és 1500 db filmtabletta (PVC/alumínium) buborékcsomagolásban.

100 db filmtabletta fehér, átlátszatlan, gyermekbiztonsági záras polipropilén kupakkal, áttetsző belső kupakkal és betéttel ellátott HDPE tartályban.

500 db filmtabletta fehér, átlátszatlan, csavarmenetes polipropilén kupakkal, áttetsző belső kupakkal és betéttel ellátott HDPE tartályban.

Az 500 db filmtablettát (HDPE tartályban) és az 1500 db filmtablettát (buborékfóliában) tartalmazó kiszerelések csak kórházi felhasználásra és gyógyszeradagolókban történő használatra szolgálnak.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-24160/09 18× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/10 30× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/11 50× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/12 60× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/13 90× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/14 100× HDPE tartály gyerekbiztonsági

záras kupakkal

OGYI-T-24160/15 120× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/16 180× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/17 500× HDPE tartály csavarmenetes

polipropilén kupakkal

OGYI-T-24160/18 1500× PVC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 25.