1. A GYÓGYSZER NEVE

Metformin Stada XR 500 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Metformin Stada XR 500 mg retard tabletta

500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz (ami megfelel 389,938 mg metformin bázisnak) retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Metformin Stada XR 500 mg retard tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „500” bevéséssel, a másik oldal sima. A tabletták körülbelül 12,15 mm átmérőjűek.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2‑es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőttek esetén, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem eredményezi a szénhidrát-anyagcsere megfelelő kontrollját.

• A Metformin Stada XR alkalmazható monoterápiában, valamint más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva.

A diabeteses szövődmények csökkenését mutatták ki túlsúlyos, 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsőként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

2‑es típusú diabetes mellitusban monoterápiaként és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva

• A szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy Metformin Stada XR 500 mg retard tabletta.

• 10‑15 nap után a dózist a vércukorszintmérések eredményei alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális dózis napi 4 Metformin Stada XR 500 mg retard tabletta.

• A dózist 10‑15 naponként 500 mg‑mal javasolt emelni, legfeljebb napi egyszer 2000 mg‑ig, az esti étkezés közben történő bevétellel. Amennyiben a Metformin Stada XR tabletta napi egyszeri 2000 mg‑os dózisával nem érhető el a glykaemiás kontroll, akkor a Metformin Stada XR 1000 mg retard tabletta napi kétszeri adagolását kell megfontolni, mindkét dózis étkezés közben történő bevételével. Ha a glykaemiás kontroll továbbra sem érhető el, a betegeket át lehet állítani standard azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettára, legfeljebb napi 3000 mg‑os dózisig.

• Amennyiben a beteg már metformint szed, a Metformin Stada XR kezdő dózisának azonosnak kell lennie az azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi dózisával.

• A 2000 mg napi dózisnál nagyobb dózissal kezelt betegek esetén nem javasolt az átállítás Metformin Stada XR‑re.

• Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást, a másik gyógyszert el kell hagyni, és el kell kezdeni a metformin szedését a fent leírt dózisban.

Inzulinnal együtt történő alkalmazás

A metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiaként a vércukorszint jobb beállítása érdekében.

A Metformin Stada XR szokásos kezdő dózisa napi egyszer egy 500 mg-os tabletta az esti étkezés közben bevéve, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszintmérések alapján kell megállapítani.

Idősek

A vesekárosodás lehetősége miatt időseknél a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

GFR (ml/perc)	Maximális napi összdózis	További megfontolások
60‑89	2000 mg	A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése.
45‑59	2000 mg	A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30‑44	1000 mg
< 30	-	A metformin ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Adatok hiányában a metformin-hidroklorid retard tabletta alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Metformin Stada XR retard tablettát az esti étkezés közben kell bevenni.

A tablettát egészben, kevés vízzel kell lenyelni. Nem szabad összetörni vagy szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis),

• diabeteses prekóma,

• súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc),

• akut állapotok, melyek megváltoztathatják a veseműködést, mint pl.:

• dehidráció,

• súlyos infekció,

• sokk.

• olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.:

• dekompenzált szívelégtelenség,

• légzési elégtelenség,

• nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus,

• sokk.

• májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban akut vesekárosodás esetén, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. Akut vesekárosodás esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és NSAID‑ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

A kezelőorvosnak figyelmeztetnie kell a beteget a laktátacidózis kockázatára és tüneteire.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell, lásd 4.2 pont. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek módosítják a veseműködést, lásd 4.3 pont.

Szívműködés

Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a veseelégtelenség fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával, és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó eljárást megelőzően vagy annak idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult, lásd 4.2 és 4.5 pont.

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Egyéb óvintézkedések

Minden betegnek folytatnia kell a nap során megfelelően elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiaszegény diétát.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B₁₂-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B₁₂-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével, és/vagy azoknál a betegeknél, akiknél olyan kockázati tényezők állnak fenn, melyekről ismert, hogy B₁₂-vitamin-hiányt okoznak. B₁₂-vitamin-hiány gyanúja esetén (például anaemia vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B₁₂-vitamin szérumszintjét. Rendszeres B₁₂-vitamin-szint ellenőrzésre lehet szükség azoknál a betegeknél, akiknél a B₁₂-vitamin-hiány kockázati tényezői fennállnak. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B₁₂-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

A tabletta külső bevonata megjelenhet a székletben. Javasolt a beteget felvilágosítani arról, hogy ez normális jelenség.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó eljárást megelőzően vagy annak idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult, lásd 4.2 és 4.4 pont.

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2‑inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin‑II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok)

Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén.

Organikus kationtranszporterek (OCT)

A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja.

Együttadás metforminnal:

• az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát

• az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát

• az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet

• az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját.

Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát.

4.6 Termékenyég, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában és a terhesség alatt a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztése, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a terhesség alatt a vércukorszint a lehető legközelebb legyen a normál szinthez, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai koncentrációkkal azonos szinteket elérve.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálatból, és publikált adatokból (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) származó, terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 expozíciós kimenetel) azt mutatja, hogy a perikoncepciós szakaszban és/vagy a terhesség alatt a metformin-expozíciót követően nem emelkedett sem a veleszületett rendellenességek, sem a magzati/újszülöttkori toxicitás kockázata.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy 4 éves korig a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt és a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt a metformin-kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás felfüggesztését, figyelembe véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát.

Termékenység

Hím és a nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta a metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a javasolt, testfelülethez viszonyított maximális humán dózisnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin monoterápia formájában alkalmazva nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A beteget figyelmeztetni kell azonban a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollos klinikai vizsgálatok során a retard metformin tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellegüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak, mint amiket az azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettával kezelt betegeknél jelentettek.

A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Az ilyen mellékhatások elkerülése érdekében lassú dózisnövelés ajánlott.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-hidroklorid retard tabletta alkalmazásakor.

Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 – < 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 – < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert:a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori:

• csökkent B₁₂-vitamin-szint, vagy B₁₂-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

• laktátacidózis (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

• megváltozott ízérzés.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

• gyomor-bél rendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos hatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka:

• májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka:

• bőrreakciók, mint például erythema, pruritus, urticaria.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem észleltek hypoglykaemiát a metformin 85 g‑os dózisáig, habár ilyen esetben előfordult laktátacidózis. A metformin jelentős túladagolása, vagy egyidejűleg fennálló rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok; biguanidok

ATC kód: A10BA02

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

Hatásmechanizmus

A metformin három módon fejtheti ki a hatását:

• csökkenti a máj glükóztermelését, gátolva a glükoneogenezist és a glikogenolízist,

• az izomban növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és ‑felhasználást,

• késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását.

A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz befolyásolásán keresztül.

A metformin fokozza az összes típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállítókapacitását.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai vizsgálatokban a metformin legjelentősebb, nem glykaemiás hatása a testtömeg stabilizálása, illetve mérsékelt csökkentése.

Embernél – a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül – az azonnali hatóanyag-leadású metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Ezt terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták: az azonnali hatóanyag-leadású metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és trigliceridszinteket. Hasonló hatásokat a retard tabletta gyógyszerformára vonatkozóan nem igazoltak, valószínűleg az esti adagolás miatt, és a trigliceridszint emelkedése is bekövetkezhet.

Klinikai hatásosság

A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta a 2‑es típusú diabetesben szenvedő, túlsúlyos betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú előnyeit az elsővonalbeli terápiaként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású metforminnal, miután a diéta nem volt elégséges.

A csak diétás kezelés elégtelensége után metforminnal kezelt, túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:

• bármilyen, a diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétán levő csoportéval (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, valamint összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034,

• szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017,

• szignifikáns csökkenés az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 esemény/1000 betegév, míg a csak diétát tartó csoportban 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), illetve a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021),

• szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoportban 11 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01),

• másodvonalbeli terápiaként, szulfonilureához kombinációként adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás.

Az 1‑es típusú diabetes mellitusban a metformin és inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnye hivatalosan nem igazolódott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egy 500 mg‑os retard tabletta orális alkalmazását követően a metformin felszívódása jelentősen megnyúlt az azonnali hatóanyag-ledású tablettával összehasonlítva, a t_max 7 óra (az azonnali hatóanyag‑leadású tablettánál t_max 2,5 óra).

Egyensúlyi (steady state) állapotban, hasonlóan az azonnali hatóanyag-leadású tablettához, a C_max és az AUC nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkedik. Az AUC egyszeri 2000 mg metformin retard tabletta per os alkalmazása után hasonló az 1000 mg azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi kétszeri bevételének megfelelő eredményéhez.

A retard metformin tabletta C_max és AUC értékeinek intraindividuális variabilitása hasonló az azonnali hatóanyag‑leadású tablettáéhoz.

Amikor két 500 mg‑os metformin retard tablettát étkezés után adtak be, az AUC körülbelül 70%‑kal nőtt (a C_max 18%‑kal emelkedett, a t_max pedig enyhén, körülbelül 1 órával meghosszabbodott) az éhomi beadásnál látott értékekhez képest.

A retard gyógyszerformából történő metformin felszívódás átlagértékét az ételek összetétele alig befolyásolja.

Ismételten alkalmazott retard metformin tabletta esetén napi 2000 mg‑ig nem figyelhető meg akkumuláció.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek valószínűleg másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (V_d) 63 és 276 l közé esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható.

Elimináció

A metformin renalis clearance‑e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítően 6,5 óra.

Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin clearance arányában csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reproduktív toxicitási – vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon K‑90F

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-karboximetil-cellulóz (2500-3500 mPa.s)

hipromellóz (100 000 cPs)

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 60 vagy 100 db retard tabletta PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-24160/01 30× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/02 60× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24160/03 100× PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. november 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 26.