1. A GYÓGYSZER NEVE

METHOFILL 50 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldat 50 mg metotrexátot tartalmaz (metotrexát-dinátrium formájában).

Egy 0,15 ml-es előretöltött fecskendő 7,5 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,20 ml-es előretöltött fecskendő 10 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,25 ml-es előretöltött fecskendő 12,5 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,30 ml-es előretöltött fecskendő 15 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,35 ml-es előretöltött fecskendő 17,5 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,40 ml-es előretöltött fecskendő 20 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,45 ml-es előretöltött fecskendő 22,5 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,50 ml-es előretöltött fecskendő 25 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,55 ml-es előretöltött fecskendő 27,5 mg metotrexátot tartalmaz.

Egy 0,60 ml-es előretöltött fecskendő 30 mg metotrexátot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Minden előretöltött fecskendő kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Átlátszó, sárga vagy barna oldat.

pH: 7,0–9,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A metotrexát az alábbi kórképek kezelésére javallott:

• felnőtt betegek aktív rheumatoid arthritise;

• súlyos, aktív, juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formái, amikor a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-ok) adott terápiás válasz elégtelen;

• súlyos, makacs, rokkantságot okozó psoriasis, amely nem reagál megfelelően az egyéb olyan terápiákra, mint a fényterápia, PUVA és retinoidok, továbbá súlyos arthritis psoriatica felnőtt betegek esetén;

• enyhe és közepesen súlyos Crohn-betegség, akár monoterápiában, akár kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazva tiopurinokra nem reagáló vagy tiopurinokat nem toleráló felnőtt betegek esetén.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A metotrexátot csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban, és teljes mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait.

A készítményt általános esetben egészségügyi szakembernek kell beadnia. Amennyiben ezt a klinikai helyzet lehetővé teszi, a kezelőorvos meghatározott esetekben megengedheti, hogy a beteg a subcutan injekciót saját magának adja be. A betegeknek meg kell mutatni és be kell velük gyakoroltatni a megfelelő injekciózási technikát, ha a metotrexátot maguknak fogják beadni. A METHOFILL injekció első beadását közvetlen orvosi felügyelet mellett kell elvégezni.

A metotrexát injekciót hetente egyszer kell beadni.

A betegeket egyértelműen tájékoztatni kell arról a szokatlan tényről, hogy a gyógyszert hetente egyszer kell alkalmazni. Az injekció beadásához tanácsos egy fixen meghatározott, arra alkalmas hétköznapot kijelölni.

A metotrexát eliminációja csökkent mértékű azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér (ascites, pleuralis folyadékgyülem) is jelen van. Ilyen betegeknél különösen szorosan kell monitorozni a toxicitást, továbbá szükség van a dózis csökkentésére, illetve egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítására (lásd 5.2 és 4.4 pont).

Fontos figyelmeztetés a METHOFILL (metotrexát) adagolására vonatkozóan

A METHOFILL-t (metotrexát) rheumatoid arthritis, aktív juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica, psoriasis és Crohn-betegség esetén csak hetente egyszer szabad alkalmazni. Az adagolási hibák a METHOFILL (metotrexát) alkalmazása során súlyos nemkívánatos reakciók kialakulásához vezethetnek, beleértve a halált is. Kérjük, nagyon alaposan olvassa el az alkalmazási előírásnak ezt a pontját.

Adagolás

Adagolás rheumatoid arthritises felnőtt betegeknél

A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, subcutan alkalmazva. A betegség egyénenként változó aktivitásától, illetve attól függően, hogy a beteg mennyire tolerálja, az adag fokozatosan, heti 2,5 mg-onként emelhető. A heti adag általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. A 20 mg/hét dózist meghaladó adagok mellett azonban jelentősen nő a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió mértéke. A kezelésre adott terápiás válasz várhatóan körülbelül 4–8 hét után válik érzékelhetővé. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan kell a legalacsonyabb, még hatásos fenntartó adagra csökkenteni.

Adagolás 16 éves kor alatti, a juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formájában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

0,75 m²-nél kisebb testfelülettel rendelkező gyermekek nem kezelhetők ezzel a gyógyszerrel. Ha 7,5 mg-nál kisebb adag szükséges, akkor másik gyógyszert kell alkalmazni.

A javasolt adag 10–15 mg/testfelület m² hetente egyszer, subcutan alkalmazva. A terápiára nem reagáló esetekben a heti dózis legfeljebb heti egyszeri 20 mg/testfelület m² mennyiségre emelhető. A dózis emelésekor azonban a beteget gyakrabban szükséges ellenőrizni.

Juvenilis idiopathiás arthritisben (JIA) szenvedő gyermekek/serdülők kezelésekor a betegeket mindig reumatológus szakorvoshoz kell irányítani.

A gyógyszer alkalmazása 3 éves kor alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel ebben a populációban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan csupán elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Adagolása psoriasis vulgarisban és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél

A terápia előtt egy héttel ajánlott egy 5–10 mg-os tesztdózis beadása parenteralisan, hogy észlelni lehessen az esetleges idioszinkráziás mellékhatásokat. A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, subcutan alkalmazva. Az adagot fokozatosan emelni kell, de általában nem haladhatja meg a heti 25 mg-ot a metotrexát dózist. A 20 mg/hét dózist meghaladó adagok összefüggésbe hozhatók jelentősen megnövekedett toxicitással, különösen csontvelő-szuppresszióval. A kezelésre adott terápiás válasz általában körülbelül 2–6 hét után válik érzékelhetővé. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan kell a legalacsonyabb, még hatásos fenntartó adagra csökkenteni.

Maximális heti dózis

A dózist szükség szerint kell emelni, de a heti 25 mg ajánlott maximális adagot általában nem szabad túllépni. Néhány kivételes esetben klinikailag indokolt lehet magasabb adag is, de a heti 30 mg metotrexát maximális adagot nem szabad túllépni, mivel jelentős mértékben megnő a toxicitás.

Adagolása Crohn-betegségben szenvedő betegeknél

• Indukciós kezelés:

25 mg/hét subcutan alkalmazva.

A kezelésre adott válasz körülbelül 8–12 hét után várható.

• Fenntartó kezelés:

15 mg/hét subcutan alkalmazva.

Gyermekeknél és serdülőknél nincs elegendő tapasztalat ahhoz, hogy a metotrexátot Crohn-betegség kezelésére lehessen ajánlani ebben a populációban.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metotrexát fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. Az adagot a következők szerint kell módosítani:

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Dózis
> 60	100%
30 –59	50%
< 30	Tilos metotrexátot alkalmazni.

Lásd 4.3 pont.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Már meglévő vagy korábbi súlyos májbetegség – különösen alkohol okozta májkárosodás – esetén metotrexát csak fokozott körültekintéssel alkalmazható, illetve előfordulhat, hogy egyáltalán nem alkalmazható. Ha a bilirubinkoncentráció  5 mg/dl (85,5 mikromol/l), a metotrexát alkalmazása ellenjavallt.

Az ellenjavallatok teljes listáját lásd a 4.3 pontban.

Alkalmazás idős betegeknél

Idős betegeknél a kor előrehaladtával kialakuló csökkent máj- és vesefunkció, illetve csökkent foláttartalékok következtében mérlegelni kell az adag csökkentését.

Alkalmazása harmadik folyadéktérrel (pleuralis folyadékgyülem, ascites) rendelkező betegeknél

Mivel a metotrexát felezési ideje a normál érték 4‑szeresére is megnyúlhat azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér is jelen van, szükségessé válhat a dózis csökkentése, vagy egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása (lásd 5.2 és 4.4 pont).

Az alkalmazás időtartama és módja

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát be kell adni az alkalmazás során.

A metotrexát oldatos injekció subcutan adható be.

A kezelés teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg.

A subcutan alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Megjegyzés:

Szájon át történő beadásról parenteralis beadási módra váltva szükségessé válhat az adag csökkentése, mivel a metotrexát szájon át történő alkalmazása után a gyógyszer biohasznosulása megváltozik.

Az érvényes kezelési irányelveknek megfelelően mérlegelhető a folsavpótlás.

4.3 Ellenjavallatok

A metotrexát az alábbi esetekben ellenjavallt:

• a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység;

• súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2 pont);

• alkoholabúzus;

• súlyos fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc, lásd 4.2 és 4.4 pont);

• meglévő vérdyscrasiák, így például csontvelő-hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy jelentős anaemia;

• súlyos akut vagy krónikus fertőzések, például tuberkulózis és HIV-fertőzés, illetve egyéb immunhiányos szindrómák;

• szájüregi fekélyek, illetve ismert, aktív gastrointestinalis fekélyek;

• terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont);

• élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő, egyidejűleg végzett oltás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a gyógyszert hetente egyszer, és nem naponta kell alkalmazni.

A kezelésben részesülő betegeket megfelelő megfigyelés alatt kell tartani, mivel így az esetleges toxikus hatások vagy mellékhatások észlelése és értékelése a lehető legrövidebb időn belül megtörténhet. Ezért a metotrexát kizárólag az antimetabolitokkal történő kezelési technikában jártas és tapasztalt szakorvos által vagy annak felügyelete mellett alkalmazható. A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók lehetősége miatt a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kezelés kockázataival és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban.

Javasolt vizsgálatok és biztonsági óvintézkedések

A metotrexát-kezelés megkezdése vagy a gyógyszermentes időszak utáni ismételt adása előtt:

Teljes vérkép, kvalitatív vérkép, illetve thrombocyta-, májenzim-, bilirubin- és szérumalbuminszintek meghatározása, mellkasröntgen és vesefunkciós vizsgálatok. Amennyiben klinikailag indokolt, a tuberkulózis és a hepatitis lehetőségét ki kell zárni.

A kezelés során

Az első két hét során az alábbi vizsgálatokat hetente kell elvégezni; majd a következő hónapban kéthetente; ezt követően – a leukocytaszámtól és a beteg állapotának stabilitásától függően – a következő hat hónapban legalább havonta egyszer, majd ezt követően legalább háromhavonta.

A dózis emelésekor szintén meg kell fontolni a beteg gyakoribb ellenőrzését is. Különösen az idősebb betegeket szükséges a toxicitás korai jeleit keresve rövidebb időközönként vizsgálni.

1. A száj- és a toroknyálkahártya vizsgálata a változások megfigyelése érdekében.

2. Teljes vérkép, kvalitatív vérképpel, illetve thrombocytaszám-meghatározással. A metotrexát látszólag biztonságos adag esetén is okozhat hirtelen vérképzőszervi szuppressziót. Nagymértékű fehérvérsejtszám- vagy thrombocytaszám-csökkenés esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal be kell szüntetni, és meg kell kezdeni a megfelelő támogató kezelést. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzen minden fertőzésre utaló tünetet. A haematotoxikus gyógyszerekkel (pl.: leflunomid) egyidejűleg kezelt betegek vérképét és thrombocytaszámát állandó megfigyelés alatt kell tartani.

3. Májfunkciós vizsgálatok: Nem szabad elkezdeni, illetve le kell állítani a kezelést, ha tartós vagy szignifikáns mértékű kóros eredmények jelentkeznek a májfunkciós tesztekben, a májfibrosis nem invazív vizsgálataiban vagy a májbiopsziákban.

A betegek 13‑20%‑ánál számoltak be a transzaminázok szintjének a normálérték felső határának két- vagy háromszorosára történő átmeneti emelkedéséről. A májenzimszintek tartós emelkedése és/vagy a szérumalbuminszint tartós csökkenése a súlyos hepatotoxicitás jele lehet. Ha a májenzimszintek tartósan megemelkednek, mérlegelni kell az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását.

A hisztológiai elváltozásokat, fibrosist és ritkábban májcirrhosist nem feltétlenül előzi meg a májfunkciós tesztek kóros eredménye. Előfordulnak olyan esetek, amelyben a cirrhosis normál transzaminázszintekkel jár. Ezért a májfunkciós tesztek mellett meg kell fontolni a máj állapotának noninvazív diagnosztikai módszerekkel való monitorozását is. Egyénenként kell dönteni a májbiopsziáról, figyelembe véve a beteg társbetegségeit, kórtörténetét és a biopszia kockázatait. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartoznak a korábbi nagymértékű alkoholfogyasztás, a májenzimek tartósan emelkedett szintje, májbetegség a kórelőzményben, örökletes májbetegségek a családi kórelőzményekben, a diabetes mellitus, az elhízás, a korábbi expozíció hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal, valamint hosszas metotrexát-kezelés.

A metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem adható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Kerülni kell az alkoholfogyasztást (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell monitorozni a májenzimek szintjét.

Fokozott óvatosság szükséges azon betegeknél, akik inzulindependens diabates mellitusban szenvednek, mivel a metotrexát-kezelés alatt elszigetelt esetekben májcirrhosis alakult ki a transzaminázszintek emelkedése nélkül.

4. A veseműködést vesefunkciós tesztekkel és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, veseelégtelenség esetén várhatóan megemelkedik a szérumkoncentrációja, ami súlyos nemkívánatos mellékhatások kialakulásához vezethet.

Amennyiben a betegnél csökkent vesefunkcióra lehet számítani (például idős betegek esetén), gyakoribb ellenőrzésre van szükség. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát kiválasztását, vesekárosodást okoznak (például nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. A kiszáradás szintén felerősítheti a metotrexát toxikus hatását.

5. A légzőrendszer vizsgálata: Figyelni kell a légzésfunkció romlására utaló tünetekre, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. Pulmonalis érintettség esetén gyors diagnózisra van szükség, és abba kell hagyni a metotrexát alkalmazását. A metotrexát-kezelés során kialakuló pulmonalis tünetek (különösen a száraz, improduktív köhögés) vagy az aspecifikus pneumonitis potenciálisan veszélyes elváltozásra utalhat, és a kezelés megszakítását, valamint alapos kivizsgálást tesznek indokolttá. Gyakran eosinophiliával kísért, akut vagy krónikus interstitialis pneumonitis alakulhat ki, illetve jelentettek ezzel összefüggésben bekövetkezett haláleseteket is. Bár a tünetek klinikailag változatosak lehetnek, a metotrexát által okozott tüdőbetegség jellemző tünetei a láz, köhögés, dyspnoe, hypoxaemia és infiltrátum a mellkasröntgenen; a fertőzést ki kell zárni. A metotrexát indukálta tüdőbetegségek nem mindig voltak teljesen reverzibilisek. Ez az elváltozás bármilyen adagolás mellett előfordulhat.

Ezenfelül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése megfontolandó.

6. Az immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és befolyásolhatja az immunológiai tesztek eredményét. Különös óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberkulózis, hepatitis B vagy C) esetén is, mivel ezek aktiválódhatnak. A metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt tilos élő kórokozót tartalmazó vakcinával beoltani a betegeket.

Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél malignus lymphomák alakulhatnak ki; ez esetben a kezelést azonnal abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell kezdeni.

Metotrexát- és folsav-antagonisták, például trimetoprim/szulfametoxazol együttes alkalmazásakor ritka esetekben akut megaloblastos pancytopenia fellépését jelentették.

Fényérzékenység

Néhány metotrexátot szedő egyénnél túlzott napégési reakcióban megnyilvánuló fényérzékenységet figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az intenzív napfénynek vagy UV-sugaraknak való kitettséget kerülni kell, kivéve, ha orvosilag indokolt. A betegeknek megfelelő fényvédelmet kell alkalmazniuk, hogy megvédjék magukat az intenzív napfénytől.

Korábbi besugárzás okozta dermatitis és napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés során („recall reakciók”). A psoriasisos bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazásának idején súlyosbodhatnak.

A metotrexát eliminációja csökkent mértékű azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér (ascites, pleuralis folyadékgyülem) is jelen van. Ilyen betegeknél különösen szorosan kell monitorozni a toxicitást, továbbá szükség van a dózis csökkentésére, illetve egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítására. A metotrexát-kezelés bevezetése előtt le kell csapolni a pleuralis folyadékgyülemet és az ascitest (lásd 5.2 pont).

A kezelés toxikus hatásai miatt hasmenés és stomatitis ulcerosa alakulhat ki, ami a terápia megszakítását teszi szükségessé, ellenkező esetben haemorrhagiás enteritis és bélperforáció okozta halál következhet be.

A folsavat, folinsavat vagy ezek származékait tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatásosságát.

Psoriasisban csak az egyéb terápiákra nem megfelelően reagáló, súlyos, makacs, rokkantságot okozó kórképek kezelhetők metotrexáttal, és csak abban az esetben, ha a diagnózist biopszia eredménye és/vagy bőrgyógyászati konzílium alapján állították fel.

Encephalopathia/leukoencephalopathia eseteit jelentették metotrexát-kezelésben részesülő onkológiai betegeknél, ezek a kórképek azonban nem zárhatók ki a metotrexáttal kezelt, nem onkológiai betegeknél sem.

Progresszív multifokális leucoencephalopathia (PML)

Progresszív multifokális leucoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be metotrexáttal kezelt betegeknél, különösen más immunszuppresszánsokkal való egyidejű kezelés esetén. A PML halálos kimenetelű lehet, ezért figyelembe kell venni azon immunszuppresszált betegek differenciáldiagnózisánál, akiknek újonnan megjelenő vagy súlyosbodó neurológiai tüneteik vannak.

Termékenység és reprodukció

Termékenység

A metotrexátról azt jelentették, hogy a kezelés során és a kezelés leállítását követő rövid időszakban embernél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza, valamint csökkenti a termékenységet, így alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére – a jelek szerint e hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatóak.

Teratogenitás – reproduktív kockázat

A metotrexát embernél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nőbetegekkel meg kell beszélni a gyermekvállalásra, a vetélésre, és a veleszületett fejlődési rendellenességekre irányuló hatások lehetséges kockázatait (lásd 4.6 pont). A METHOFILL alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni.

A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást.

Nátrium

A gyógyszer adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők

A METHOFILL nem javasolt 3 év alatti gyermekek számára, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nincs elegendő adat (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Alkohol, hepatotoxikus gyógyszerek, hematotoxikus gyógyszerek

A metotrexát májkárosító hatásának valószínűségét fokozza a rendszeres alkoholfogyasztás, illetve egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg hepatotoxikus gyógyszerekkel (például leflunomiddal) is kezelt betegeket különös gondossággal kell monitorozni. Figyelembe kell venni ugyanezt a hematotoxikus gyógyszerek (például leflunomid, azatioprin, retinoidok, szulfaszalazin) egyidejű alkalmazásakor is. Leflunomid és metotrexát együttes alkalmazása esetén növekedhet a pancytopenia és a hepatotoxicitás előfordulási gyakorisága. További hematotoxikus gyógyszerek alkalmazása növeli a metotrexát alkalmazásához köthető súlyos hematotoxikus mellékhatások kialakulásának valószínűségét. Metamizol és metotrexát egyidejű alkalmazása fokozhatja a metotrexát hematotoxikus hatását, különösen idős betegek esetén, ezért az egyidejű alkalmazás kerülendő.

Dinitrogén-oxid

A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folátra gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, mint például súlyos, előre nem jelezhető myelosuppressio és stomatitis. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a dinitrogén-oxid és a metotrexát egyidejű alkalmazása kerülendő.

A metotrexáttal és retinoidokkal (például acitretinnel, etretináttal) végzett kombinációs kezelés fokozza a hepatotoxicitás kockázatát.

Orális antibiotikumok

Az orális antibiotikumok, például a tetraciklinek, a klóramfenikol és a nem felszívódó, széles spektrumú antibiotikumok a bélflóra baktériumainak gátlásával, illetve a bakteriális anyagcsere gátlásával befolyásolhatják a metotrexát enterohepatikus körforgását.

Antibiotikumok

Az antibiotikumok, például a penicillinek, a glikopeptidek, a szulfonamidok, a ciprofloxacin és a cefalotin egyedi esetekben olyan mértékben csökkenthetik a metotrexát renalis clearance-ét, hogy a megnövekedett szérumkoncentráció mellett hematológiai és gastrointestinalis toxicitás alakulhat ki.

Plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek

A metotrexát kötődik a plazmafehérjékhez, így más, ugyancsak fehérjékhez kötődő gyógyszerek (például szalicilátok, antidiabetikumok, diuretikumok, szulfonamidok, difenil-hidantoinok, tetraciklinek, klóramfenikol, p-amino-benzoesav és a savas kémhatású gyulladáscsökkentők) kiszoríthatják a fehérjekötésből, ezért együttes alkalmazásuk fokozott toxicitáshoz vezethet.

Probenecid, gyenge szerves savak, pirazolok és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A probenecid és a gyenge szerves savak, például kacsdiuretikumok és pirazolok (fenilbutazon) csökkenthetik a metotrexát kiválasztását, ezáltal várhatóan nő a szérumkoncentrációja, és fokozódik a hematológiai toxicitás. Kis dózisú metotrexát és nem-szteroid gyulladáscsökkentők vagy szalicilátok együttes alkalmazása esetén is fennáll a lehetősége a fokozott toxicitásnak.

Csontvelőt érintő mellékhatásokat okozó gyógyszerek

Csontvelőt érintő mellékhatásokat okozó gyógyszerekkel (például szulfonamidokkal, trimetoprim-szulfametoxazollal, klóramfenikollal, pirimetaminnal) történő kezelés esetén figyelembe kell venni a kifejezett vérképzési zavarok kialakulásának lehetőségét.

Foláthiányt okozó gyógyszerek

Foláthiányt okozó gyógyszerek (például szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) együttes alkalmazása a metotrexát megnövekedett toxicitásához vezethet. Ezért fokozott körültekintés javasolt, amennyiben már eleve folsavhiány áll fenn.

Folsavat vagy folinsavat tartalmazó készítmények

A folsavat, folinsavat vagy ezek származékait tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatásosságát.

Reuma elleni egyéb gyógyszerek

Általánosságban nem várható a metotrexát toxicitásának fokozódása a Methofill egyéb reuma elleni gyógyszerekkel (például aranyvegyületekkel, penicillaminnal, hidroxiklorokinnal, szulfaszalazinnal, azatioprinnal) történő együttes alkalmazásakor.

Ciklosporin

A ciklosporin fokozhatja a metotrexát hatásosságát és toxicitását. Fokozott a renalis diszfunkció kockázata. Emellett fennáll a túlzott immunszuppresszió és az ehhez társuló szövődmények kialakulásának biológiai valószerűsége.

Szulfaszalazin

A metotrexát és szulfaszalazin együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát hatásosságát, ugyanakkor a mellékhatások előfordulását is növeli, mivel a szulfaszalazin gátolja a folsav szintézisét. Ilyen mellékhatásokat azonban, több vizsgálat lefolytatása során csak ritka, egyedi esetekben figyeltek meg.

Merkaptopurin

A metotrexát növeli a merkaptopurin plazmaszintjét. Ezért metotrexát és merkaptopurin együttes alkalmazása esetén dózismódosításra lehet szükség.

Protonpumpagátlók

Protonpumpagátlók, például omeprazol vagy pantoprazol metotrexáttal történő együttes alkalmazása gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet. Metotrexát és omeprazol egyidejű alkalmazása késlelteti a metotrexát vesén keresztül történő kiválasztását. A pantoprazollal történő kombinációs alkalmazás egyetlen jelentett esetben gátolta a 7-hidroxi-metotrexát metabolit vesén keresztül történő kiválasztását, ezt izomfájdalom és hidegrázás kísérte.

Teofillin

A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance-ét, ezért metotrexáttal történő együttes adásakor a teofillin szintjét monitorozni kell.

Koffeint vagy teofillint tartalmazó italok

A metotrexát-kezelés idején kerülni kell a koffeint vagy teofillint tartalmazó italok (kávé, koffeintartalmú üdítőitalok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél

A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nőbetegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről.

Fogamzásgátlás férfiaknál

Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen.

Óvintézkedésként a nemi életet élő férfi betegeknek vagy nő partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfi beteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 3 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 3 hónapban nem adományozhatnak spermát.

Terhesség

A metotrexát nem onkológiai javallatokban ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni, a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről.

Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embernél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon).

A metotrexát embernél erőteljes teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a méhen belüli visszamaradott fejlődés, és a veleszületett rendellenességek kockázata.

• A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült, terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal.

• A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány.

A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani.

Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be.

Szoptatás

A metotrexát kiválasztódik a humán anyatejbe. Anyatejjel táplált csecsemők esetén a súlyos mellékhatások kockázata miatt a METHOFILL (metotrexát) adása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Ezért a szoptatást fel kell függeszteni az alkalmazás előtt és annak ideje alatt.

Termékenység

A metotrexát hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embernél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A jelek szerint ezek a hatások a kezelés leállítása után a legtöbb esetben visszafordíthatóak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés során központi idegrendszeri mellékhatások, például fáradtság és szédülés léphetnek fel. A metotrexát kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A metotrexát legsúlyosabb mellékhatásai közé az alábbiak tartoznak: myelosuppressio, pulmonalis toxicitás, hepatotoxicitás, vesetoxicitás, neurotoxicitás, thromboemboliás események, anafilaxiás sokk és Stevens–Johnson-szindróma.

A metotrexát leggyakrabban megfigyelt (nagyon gyakori) mellékhatásai közé az alábbiak tartoznak: gastrointestinalis problémák, pl. stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, hányinger, étvágytalanság és kóros májfunkciós eredmények, pl. a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT), a bilirubin és az alkalikus foszfatáz megnövekedett szintje. Más, gyakran előforduló (gyakori) mellékhatás a leukopenia, anaemia, thrombopenia, fejfájás, fáradtság, álmosság, pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, amelyhez gyakran eosinophilia társul, szájüregi fekélyek, hasmenés, exanthema, erythema és pruritus.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A legfontosabb mellékhatás a vérképzőrendszer szuppressziója és a gastrointestinalis rendellenességek.

A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerinti rendszerezésére az alábbi csoportosítás került alkalmazásra:

nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori: pharyngitis.

Ritka: fertőzés (beleértve az inaktív krónikus fertőzés reaktivációját), sepsis, conjuctivitis.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nagyon ritka: egyedi esetekben lymphomáról számoltak be, amely számos esetben a metotrexát-kezelés megszakítása után visszafejlődött. Egy nemrégiben elvégzett vizsgálat során nem sikerült megállapítani, hogy a metotrexát növeli‑e a lymphomák incidenciáját.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: leukopenia, anaemia, thrombocytopenia.

Nem gyakori: pancytopenia.

Nagyon ritka: agranulocytosis, súlyos csontvelő-depresszió, lymphoproliferativ betegségek (leírását lásd lent).

Nem ismert: eosinophilia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: allergiás reakciók, anafilaxiás sokk, hypogammaglobulinaemia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori: diabetes mellitus kialakulása.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: depresszió, zavartság.

Ritka: hangulatingadozások.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás, fáradtság, álmosság.

Nem gyakori: szédülés.

Nagyon ritka: fájdalom, asthenia vagy paraesthesia/hypaesthesia, az ízérzés zavara (fémes szájíz), görcsrohamok, meningismus, akut asepticus meningitis, paralysis.

Nem ismert: encephalopathia/leukoencephalopathia.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka: látászavarok.

Nagyon ritka: látáskárosodás, retinopathia.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka: pericarditis, pericardialis folyadékgyülem, pericardialis tamponád.

Érbetegségek és tünetek

Ritka: hypotensio, thromboembóliás események.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, gyakran eosinophilia kíséretében. Potenciálisan súlyos tüdőkárosodásra (interstitialis pneumonitis) utaló tünetek: száraz, improduktív köhögés, légszomj és láz.

Ritka: pulmonalis fibrosis, Pneumocystis jirovecii pneumonia, légszomj és asthma bronchiale, pleuralis folyadékgyülem.

Nem ismert: orrvérzés, pulmonalis alveolaris haemorrhagia.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: stomatitis, dyspepsia, hányinger, étvágytalanság, hasi fájdalom.

Gyakori: szájnyálkahártya-fekélyek, hasmenés.

Nem gyakori: gastrointestinalis fekélyek és vérzés, enteritis, hányás, pancreatitis.

Ritka: gingivitis.

Nagyon ritka: haematemesis, haematorrhea, toxicus megacolon.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek (lásd 4.4 pont)

Nagyon gyakori: kóros májfunkciós eredmények (emelkedett GPT [ALAT], GOT [ASAT], alkalikus foszfatáz és bilirubin).

Nem gyakori: cirrhosis, fibrosis és zsíros májdegeneráció, a szérumalbuminszint csökkenése.

Ritka: akut hepatitis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: exanthema, erythema, pruritus.

Nem gyakori: hajhullás, rheumatoid csomók növekedése, bőrfekély, herpes zoster, vasculitis, dermatitis herpetiformis, urticaria, fényérzékenységi reakciók.

Ritka: fokozott pigmentáció, acne, petechia, ecchymosis, allergiás vasculitis.

Nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma), fokozott pigmentelváltozások a körmökön, akut paronychia, furunculosis, teleangiectasia.

Nem ismert: bőrhámlás / exfoliativ dermatitis.

A csont– és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: arthralgia, myalgia, osteoporosis.

Ritka: fáradásos törés.

Nem ismert: állkapocs-oszteonekrózis (lymphproliferativ betegségek talaján kialakult).

Vese– és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: a húgyhólyag gyulladása és kifekélyesedése, vesekárosodás, vizelési zavar.

Ritka: veseelégtelenség, oliguria, anuria, elektrolitzavarok.

Nem ismert: proteinuria.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: hüvelygyulladás és hüvelyi ulceratio.

Nagyon ritka: libidócsökkenés, impotencia, gynaecomastia, oligospermia, menstruációs zavar, hüvelyi folyás.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Ritka: láz, lassabb sebgyógyulás.

Nagyon ritka: helyi sérülés (steril tályog képződése, lipodisztrófia) az injekció beadásának helyén intramuscularis vagy subcutan alkalmazást követően.

Nem ismert: asthenia, nekrózis az injekció beadásának helyén, oedema.

A mellékhatások megjelenésének gyakorisága és súlyossága az adag nagyságától és az alkalmazás gyakoriságától függ. Tekintettel azonban arra, hogy akár kis adagok mellett is előfordulhatnak súlyos mellékhatások, elengedhetetlen, hogy a beteg rövid időközönként, rendszeresen orvosi kontrollvizsgálaton vegyen részt.

A metotrexát subcutan alkalmazása helyileg jól tolerálható. Csak enyhe fokú helyi bőrreakciók (például égő érzés, erythema, duzzanat, elszíneződés, pruritus, súlyos viszketés, fájdalom) voltak megfigyelhetők, amelyek a kezelés során enyhültek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Lymphoma/lymphoproliferativ betegségek: lymphoma és más lymphoproliferativ betegségek izolált eseteiről számoltak be, amelyek több esetben enyhültek a metotrexát-kezelés leállítása után.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

a) A túladagolás tünetei

A metotrexát toxicitása főként a vérképzőrendszert érinti.

b) Kezelési intézkedések túladagolás esetén

A kalcium-folinát a metotrexát toxikus mellékhatásainak semlegesítésére szolgáló specifikus antidotum.

Véletlen túladagolás esetén a toxikus metotrexát adag beadásától számított egy órán belül a beadott metotrexáttal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű kalcium-folinátot kell beadni intravénásan vagy intramuscularisan. Az adagolást addig kell folytatni, amíg a metotrexát szérumkoncentrációja 10^‑7 mol/l alá nem csökken.

Masszív túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében megfelelő vízfogyasztásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát kiválasztását sem a haemodialysis, sem a peritonealis dialysis nem javítja. Hatékony metotrexát-clearance-ről számoltak be nagy átáramlási sebességű (high-flux) membránokkal végzett, akut, intermittáló haemodialysis alkalmazásával.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunszuppresszánsok

ATC kód: L04AX03

Reuma elleni szer, krónikus, gyulladásos reumatikus betegségek és a juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formáinak kezelésére. Immunmoduláló és gyulladásgátló szer, Crohn-betegség kezelésére.

Hatásmechanizmus

A metotrexát az antimetabolitok néven ismert citotoxikus anyagok csoportjába tartozó folsavantagonista. A dihidrofolát-reduktáz enzim kompetitív gátlásával a DNS-szintézist gátolja. Még nem tisztázott, hogy a metotrexát hatásossága psoriasis, arthritis psoriatica, krónikus polyarthritis és Crohn-betegség kezelésében gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív hatásának köszönhető-e, illetve, hogy milyen mértékben járul hozzá hatásához az extracellularis adenozinkoncentráció metotrexát által okozott növekedése a gyulladásos területeken.

A nemzetközi klinikai iránymutatások a metotrexát alkalmazását Crohn-betegség kezelésére második lehetőségként említik azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják az első vonalbeli, immunmoduláló szerekkel, pl.: azatioprinnel (AZA) vagy 6-merkaptopurinnal (6-MP) végzett terápiát, vagy nem reagálnak azokra.

A kumulatív dózisú metotrexáttal Crohn-betegség kezelése során végzett vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások nem mutattak eltérést a metotrexát már ismert biztonságossági profiljához képest. Ezért hasonló elővigyázatosság szükséges a Crohn-betegség kezelésére adott metotrexát esetében, mint ami az egyéb, reumatikus és nem reumatikus indikációkban adott metotrexátra vonatkozik (lásd 4.4 és 4.6 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a metotrexát a gastrointestinalis traktusból szívódik fel. Kis dózisú (7,5 mg/m²-től 80 mg/m²-ig) adagolás esetén a metotrexát átlagos biohasznosulása körülbelül 70%, de egyének között és egyénen belül jelentős eltérések lehetnek (25–100%). A szérumban a csúcskoncentrációt 1–2 órán belül éri el. A subcutan, intravénás és intramuscularis injekció biohasznosulása hasonló, közel 100%-os.

Eloszlás

A metotrexát körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. A szervezet szöveteiben történő eloszlás után különösen a májban, a vesében és a lépben hetekig vagy hónapokig nagy koncentrációban marad jelen poliglutamátok formájában. Kis dózisú adagolás mellett minimális mennyiségű metotrexát jut be a cerebrospinális folyadékba.

Biotranszformáció

A beadott metotrexát adag körülbelül 10%-a metabolizálódik a májban. Az elsődleges metabolit a 7‑hidroxi-metotrexát.

Elimináció

Kiürülése főként változatlan formában, elsősorban glomerularis filtrációval és a proximális tubulusban zajló aktív szekrécióval történik.

A metotrexát körülbelül 5–20%-a, a 7‑hidroxi-metotrexátnak pedig mintegy 1–5%-a ürül ki az epével. Jelentős az enterohepatikus körforgás.

Terminális felezési ideje átlagosan 6–7 óra, azonban ebben jelentős (3–17 óra közötti) eltérések mutatkozhatnak. Felezési ideje akár a normál időtartam négyszeresére is megnyúlhat olyan betegek esetén, akiknél harmadik folyadéktér (pleuralis folyadékgyülem, ascites) van jelen.

Vesekárosodás esetén a metotrexát eliminációja jelentősen lelassul. Nem ismert, hogy májkárosodás esetén is lassulhat‑e az elimináció.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a metotrexát csökkenti a nemző-, illetve fogamzóképességet, embryo- és foetotoxicus, valamint teratogén hatású. A metotrexát in vivo és in vitro körülmények közt egyaránt mutagén. Mivel nem végeztek hagyományos karcinogenitási vizsgálatokat, a rágcsálókon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok eredményei pedig nem voltak egységesek, a metotrexát humán karcinogén hatás szempontból nem besorolható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőket tartsa a dobozban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Csomagolás típusa

Színtelen, üveg (I-es típusú), 1 ml térfogatú előretöltött fecskendők, rögzített tűvel és merev tűvédő hüvellyel. Továbbá: előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott előretöltött fecskendők. A fecskendők dugattyúja egy szárból és egy klórbutil gumiból készült dugattyúzárból áll.

Csomagok méretei:

• A 0,15 ml-es, 0,20 ml-es, 0,30 ml-es és 0,40 ml-es kiszerelések esetében: 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 és 24 darab, rögzített tűvel és merev tűvédő hüvellyel ellátott előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagok. Továbbá: előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott előretöltött fecskendők.

• A 0,25 ml-es, 0,35 ml-es, 0,45 ml-es, 0,55 ml-es és 0,60 ml-es kiszerelések esetében: 1, 4, 5, 6, 8 és 12 darab, rögzített tűvel és merev tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagok. Továbbá: előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott előretöltött fecskendők.

• A 0,50 ml-es kiszerelés esetében: 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 és 12 darab, rögzített tűvel és merev tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagok. Továbbá: előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott előretöltött fecskendők.

Minden kiszerelés jelölt beosztások nélkül kerül forgalomba, melyek előretöltött fecskendő(ke)t tartalmaznak buborékcsomagolásban alkoholos törlőkendővel. A buborékcsomagolások egyesével csomagolt, előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott fecskendőket tartalmaznak.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszer kezelését és megsemmisítését az egyéb citotoxikus készítményekhez hasonlóan, a helyi előírásoknak megfelelően kell végezni. Terhes egészségügyi szakembernek tilos kezelnie és/vagy beadnia a metotrexátot.

A metotrexát nem érintkezhet a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Szennyeződés esetén bő vízzel azonnal le kell öblíteni az érintett felületet.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Alkalmazási utasítások subcutan beadáshoz

Az injekció beadásának legmegfelelőbb helyei:

- a comb felső része,

- a has, kivéve a köldök körüli területet.

1. Tisztítsa meg a bőrt a kiválasztott injekcióbeadási hely környékén (pl. egy alkoholos törlőkendővel).

2. Húzza le egyenesen a műanyag védőkupakot.

3. Az injekció beadási helyén lévő bőrfelület finom felcsippentésével hozzon létre egy bőrredőt.

4. A redőt addig összecsippentve kell tartani, amíg az injekció beadása után ki nem húzza a tűt a bőrből.

5. A tűt 90 fokos szögben, teljesen nyomja bele a bőrbe.

6. Lassú, egyenletes tempóban nyomja lefelé a dugattyút egészen addig, amíg a fecskendő teljes tartalmát be nem adta, és a dugattyú már nem tolható tovább. A dugattyú lenyomva tartása mellett ugyanabban a 90 fokos szögben húzza ki a tűt a bőrből. A dugattyú felengedésekor a biztonsági tűvédő körbeveszi a tűt. A tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében a biztonsági tűvédő a beszúrást követően teljesen elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő szabályos működését.

Megjegyzendő, hogy a fecskendőben lévő teljes mennyiséget fel kell használni; ez a készítmény nem részleges dózis beadására készült.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22948/01	1×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/03	2×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/05	4×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/07	5×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/09	6×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/11	10×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/13	12×0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/15	24× 0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/129	8× 0,15 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/17	1×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/19	2×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/21	4×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/23	5×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/25	6×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/27	10×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/29	12×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/31	24×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/131	8×0,20 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/33	1×0,25 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/35	4×0,25 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/37	5×0,25 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/39	6×0,25 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/41	12×0,25 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/133	8×0,25 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/43	1×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/45	2×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/47	4×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/49	5×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/51	6×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/53	10×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/55	12×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/57	24×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/135	8×0,30 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/59	1×0,35 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/61	4×0,35 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/63	5×0,35 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/65	6×0,35 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/67	12×0,35 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/137	8×0,35 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/69	1×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/71	2×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/73	4×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/75	5×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/77	6×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/79	10×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/81	12×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/83	24×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/139	8×0,40 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/85	1×0,45 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/87	4×0,45 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/89	5×0,45 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/91	6×0,45 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/93	12×0,45 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/141	8×0,45 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/95	1×x0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/97	2×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/99	4×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/101	5×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/103	6×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/105	10×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/107	12×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/143	8×0,50 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/109	1×0,55 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/111	4×0,55 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/113	5×0,55 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/115	6×0,55 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/117	12×0,55 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/145	8×0,55 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/119	1×0,60 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/121	4×0,60 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/123	5×0,60 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/125	6×0,60 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/127	12×0,60 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban
OGYI-T-22948/147	8×0,60 ml	I-es típusú üveg fecskendő buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2025. február 5.