METHOTREXAT ACCORD 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Methotrexat Accord 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1  ml oldat 100 mg metotrexátot tartalmaz.

5  ml oldat 500 mg metotrexátot tartalmaz.

10 ml oldat 1000 mg metotrexátot tartalmaz.

50 ml oldat 5000 mg metotrexátot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) nátrium.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, sárga, steril oldat, amelynek kémhatása pH 7,0 és 9,0 közötti.

4. Klinikai jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

Akut lymphocytás leukaemia, non-Hodgkin lymphomák, osteogen sarcoma adjuváns kezelésként és előrehaladott emlőrák esetében, metastaticus vagy kiújuló fej– és nyaki carcinoma, choriocarcinoma és hasonló trophoblastos megbetegedések, a húgyhólyag előrehaladott carcinomája.

2. Adagolás és alkalmazás

FIGYELMEZTETÉSEK Amennyiben a metotrexátot daganatos betegségek kezelésére alkalmazzák, a dózist körültekintően kell meghatározni, a testfelülettől függően. Helytelenül kiszámított dózisok beadását követően fatalis kimenetelű intoxikációs esetekről számoltak be. Az egészségügyi szakszemélyzetnek és a betegeknek teljes körű információkkal kell rendelkezniük a toxikus hatásokról. A Methotrexat Accord 100 mg/ml hypertonicus, intrathecalis alkalmazása tilos!

Az alkalmazás módja:

A kezelést a citosztatikus kezelések terén jelentős tapasztalattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie, illetve a kezelést ilyen orvossal konzultálva kell végezni.

A metotrexát intramuscularisan, intravénásan vagy intraarterialisan is beadható. A Methotrexat Accord 100 mg/ml hypertonicus, intrathecalis alkalmazása tilos! A dózist általában a m²-ben számított testfelület vagy testtömeg alapján számítják ki. 100 mg–nál nagyobb dózisok esetében az adagolást követően mindig szükség van folinsav adására (lásd kalcium–folinát mentő kezelés).

A metotrexát alkalmazására és adagolására vonatkozó ajánlások jelentősen eltérnek a különböző javallatok esetében. A különböző javallatokban gyakran alkalmazott adagolások az alábbiakban vannak feltüntetve. Ezen adagolások egyike sem nevezhető jelenleg standard terápiának.

Mivel a nagy adagban és a kis adagban alkalmazott metotrexát-kezelésre vonatkozó alkalmazási és adagolási ajánlások eltérőek, csak a legelterjedtebben alkalmazott irányelveket adjuk meg. Az adagolás, az alkalmazás módja és sorrendje tekintetében a közzétett protokollokat kell tanulmányozni.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Adagolás:

A metotrexát adható hagyományos kis dózisú kezelésként, közepes dózisú kezelésként és nagy dózisú kezelésként.

Hagyományos kis dózisú terápia: Heti 15–50 mg/testfelület m² intravénásan vagy intramuscularisan egy vagy több dózisra elosztva. Heti egyszer 40–60 mg/testfelület m² (fej– és nyaki carcinoma esetén) intravénás bólusinjekció formájában.

Közepes dózisú terápia: 100 mg/testfelület m² és 1000 mg/testfelület m² közötti egyszeri dózisban. Előrehaladott laphámsejtes és hólyagcarcinomában a metotrexát közepes, legfeljebb 100‑200 mg/testfelület m²–es adagokban alkalmazható. (Lásd kalcium–folinát mentő kezelés).

Nagy dózisú terápia: Többféle rosszindulatú daganatos megbetegedésben, köztük malignus lymphomában, acut lymphaticus leukaemiában, osteogen sarcomában és metastaticus choriocarcinomában 1000 mg–os vagy nagyobb metotrexát–adagok alkalmazhatók testfelület m²–enként, 24 órás időtartam alatt beadva. A nagy dózisú metotrexát kezelés megkezdését követően kalcium–folinát mentő kezelést kell alkalmazni (a további információkat illetően a terápiás protokollokat kell tanulmányozni, lásd kalcium–folinát mentő kezelés).

Kalcium–folinát mentő kezelés

Mivel a kalcium–folinát mentő kezelés adagolási rendje nagymértékben függ a közepes vagy nagy dózisú metotrexát-kezelés adagolásától és alkalmazásának módjától, a metotrexát-protokoll írja elő a kalcium–folinát mentő kezelés adagolási rendjét. Ezért a kalcium–folinát adagolását és alkalmazási módját illetően az alkalmazott közepes vagy nagy dózisú metotrexát-terápia protokolljából javasolt tájékozódni.

A kalcium–folinát adagoláson túl a metotrexát azonnali kiválasztódásának biztosítása érdekében végzett intézkedések (nagy mennyiségű vizelet termelődésének fenntartása és a vizelet lúgosítása) is a kalcium–folinát mentő kezelés szerves részét képezik. A vesefunkciót a szérumkreatinin-szint naponta történő mérésével kell ellenőrizni.

Felnőttek

Akut lymphocytás leukaemiák (ALL)

A metotrexát kis dózisokban komplex terápiás protokollok keretében, a remisszió fenntartására akut lymphocytás leukaemia különböző típusaiban szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazható. A normál egyszeri dózisok a metotrexát 20–40 mg/m²–es dózistartományában vannak. Az ALL–ra alkalmazott fenntartó dózis 15–30 mg/m² hetente egyszer vagy kétszer.

Egyéb példák:

• naponta egyszer 3,3 mg/m² egyéb citosztatikus szerrel kombinációban 4–6 héten keresztül.

• hetente 2,5 mg/kg.

• nagy dózisú, 1 g/m² és 12 g/m² (iv. 1–6 óra) közötti adagolási séma 1–3 hetente ismételve;

• hetente egyszer 20 mg/m² egyéb citosztatikus szerrel kombinációban.

Emlőcarcinoma

Pozitív hónalji nyirokcsomókkal járó primer emlőcarcinoma esetén a radikális mastectomia mellett adjuváns kezelésként ciklofoszfamidot, metotrexátot és fluorouracilt alkalmaznak ciklikus kombinációban. A metotrexát dózisa 40 mg/m² intravénásan alkalmazva a ciklus első és nyolcadik napján. A kezelést 3 hetes periódusonként ismétlik. Előrehaladott emlőcarcinoma kezelése esetén a metotrexát 10–60 mg/m²–es intravénás dózisokban alkalmazva beilleszthető az egyéb citosztatikus gyógyszerekkel végzett ciklikus kombinációs adagolási rendbe.

Osteosarcoma

A hatékony adjuváns kemoterápiához többféle citotoxikus kemoterápiás gyógyszer alkalmazása szükséges. A nagy dózisú metotrexát kalcium–folinát mentő kezeléssel együtt történő alkalmazásán kívül doxorubicin, ciszplatin és egy bleomicinből, ciklofoszfamidból és daktinomicinből álló kombináció (BCD) alkalmazható.

A metotrexátot nagy dózisokban (8000–12 000 mg/m²), hetente egyszer alkalmazzák. Amennyiben a dózis nem elegendő az infúzió beadásának végén 10^–3 mol/l–es valós szérumszint eléréséhez, a kezelés további részében az adag 15 g/m²–re emelhető. Kalcium–folinát mentő kezelésre szükség van.

A metotrexát monoterápiában is alkalmazható az osteosarcoma metastaticus eseteinek kezelésére.

Idősek

Időskorú betegeknél megfontolandó a dóziscsökkentés a kor előre haladtával megjelenő beszűkült máj– és vesefunkció, illetve csökkent folsavtartalékok miatt.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Beszűkült veseműködésű betegek esetében a metotrexát kellő elővigyázatossággal alkalmazandó.

Az adagolási rendet a kreatinin–clearance és a szérum metotrexát koncentrációk szerint kell módosítani.

• A metotrexát-dózis 100%–a adható, ha a kreatinin–clearance nagyobb mint 50 ml/perc;

• A metotrexát-dózis 50%–a adható, ha a kreatinin–clearance 20–50 ml/perc között van;

• Metotrexát nem adható, ha a kreatinin–clearance 20 ml/perc alatt van.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

Metotrexát csak nagyfokú óvatossággal alkalmazható – ha egyáltalán alkalmazható – olyan betegek esetében, akiknél jelentős májbetegség áll fenn vagy szerepel az anamnézisben, különösen ha ezt alkohol okozta. A metotrexát ellenjavallt, amennyiben a bilirubinértékek meghaladják az 5 mg/dl–t (85,5 μmol/l). A májemzimek szintjének tartós emelkedése esetén fontolóra kell venni az adagok csökkentését vagy a kezelés abbahagyását.

Gyermekek

A metotrexátot elővigyázatossággal kell alkalmazni gyermekeknél. A kezelést a gyermekek esetére összeállított, korszerű, nyilvánosságra hozott protokollok alapján kell végezni (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont).

• Alkoholabusus.

• Súlyos vesekárosodás (a kreatinin–clearance értéke kisebb mint 20 ml/perc, lásd 4.2 pont).

• Eleve fennálló vér dyscrasiák, például csontvelő hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy jelentős anaemia.

• Súlyos akut vagy krónikus fertőzések, például tuberculosis és HIV.

• Szájüregi fekélyek és ismert aktív emésztőrendszeri fekélyes megbetegedés.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

• Élő vakcinákkal végzett egyidejű védőoltás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Intravénásan és intrathecalisan végzett beadás kapcsán fatalis toxicitásról számoltak be, amelyet a dózis hibás kiszámítása okozott. A dózis kiszámítása során különös körültekintés szükséges (lásd 4.2 pont: Adagolás és alkalmazás).

A súlyos toxikus reakciók kockázata miatt (melyek fatalis kimenetelűek lehetnek) a metotrexátot kizárólag életet veszélyeztető daganatos megbetegedésekben lehet alkalmazni. Rosszindulatú daganatok metotrexáttal végzett kezelése során halálesetekről számoltak be. A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a beteget a kezelés kockázatairól, és a beteg állapotát a kezelőorvosnak folyamatosan ellenőriznie kell.

Termékenység

A metotrexátról azt jelentették, hogy a kezelés során és a kezelés leállítását követő rövid időszakban embereknél csökkenti a termékenységet, valamint oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza, így alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére – a jelek szerint e hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatóak.

Teratogenitás – reproduktív kockázat

A metotrexát embereknél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nő betegekkel meg kell beszélni a gyermekvállalást, a vetélést és a veleszületett fejlődési rendellenességeket érő lehetséges hatásokat (lásd 4.6 pont). Nem onkológiai javallatokban a Methotrexat Accord 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.

A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást.

Tumorlízis–szindróma

A többi citosztatikus szerhez hasonlóan a metotrexát is tumorlízis–szindrómát idézhet elő azoknál a betegeknél, akiknél a daganat gyorsan növekszik. Az ilyen szövődmények megfelelő szupportív kezeléssel és farmakológiai intézkedésekkel megelőzhetők vagy enyhíthetők.

A metotrexát és a nem–szteroid gyulladásgátlók

Váratlan, súlyos (köztük fatalis) myelosuppressióról, aplasticus anaemiáról és gastrointestinalis toxicitásról számoltak be (az általában nagy dózisban alkalmazott) metotrexáttal és nemszteroid gyulladásgátlókkal (NSAID–k) végzett egyidejű kezelés során (lásd 4.5 pont: Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók).

Az egyidejűleg végzett metotrexát– és sugárkezelés emelheti a lágyszövet–necrosis, valamint az osteonecrosis kockázatát.

A metotrexát intravénás alkalmazása akut encephalitist és akut encephalopathiát eredményezhet, ami fatalis kimenetelű is lehet.

A metotrexát és a pleuralis folyadékgyülem/ascites

A metotrexát a folyadékgyülemekből (például pleuralis folyadék, ascites) lassan ürül ki. Ez megnyúlt terminális felezési időt és nem várt toxicitást eredményez. A jelentős mennyiségű folyadékgyülemekkel rendelkező betegeknél javasolt a folyadék lecsapolása és a plazma metotrexátszintjének rendszeres ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt.

Amennyiben stomatitis, hasmenés, haematemesis vagy fekete széklet ürítése fordul elő, a metotrexát-kezelést abba kell hagyni a haemorrhagiás enteritis, a bélperforatio okozta elhalálozás, illetve a dehydratio veszélye miatt (lásd 4.8 pont: Nemkívánatos hatások, mellékhatások).

Folsavhiányos állapotokban fokozott lehet a metotrexát okozta toxicitás kockázata.

Nagy dózissal végzett kezelés során a metotrexátot tilos tartósítószert tartalmazó oldatokkal keverni (lásd még 6.6 pont).

Benzil–alkohol nevű tartósítószert tartalmazó metotrexátoldatok alkalmazása nem ajánlott csecsemők esetében. Fatalis kimenetelű zihálás szindrómáról számoltak be csecsemők esetében, benzil–alkohol tartósítószert tartalmazó oldatokkal végzett intravénás kezelést követően. A tünetek közé tartoznak a gyorsan kialakuló légzési problémák, a hypotonia, a bradycardia és a cardiovascularis collapsus.

Fertőzés vagy immunológiai állapotok

A metotrexátot aktív fertőzésekkel kapcsolatosan különös elővigyázatossággal kell alkalmazni, és általában ellenjavallt a metotrexát-kezelés az immunválasz kifejezett suppressiója esetén, valamint olyankor, amikor laboratóriumi vizsgálatokkal immunhiányt igazoltak.

Pneumonia (ami bizonyos esetekben légzési elégtelenséghez vezethet) fordulhat elő. Potenciálisan fatalis opportunista fertőzések, köztük Pneumocystis carinii pneumonia fordulhatnak elő a metotrexát-kezelés során. Ha egy betegnél pulmonalis tünetek jelentkeznek, gondolni kell a Pneumocystis carinii pneumonia fennállásának lehetőségére (lásd 4.8 pont).

Immunizáció

A metotrexát zavarhatja az immunológiai vizsgálatok eredményeit. A metotrexát-kezelés csökkentheti az oltást követően jelentkező immunválasz hatékonyságát. Különös óvatosságra van szükség inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) fennállása esetén az esetleges aktiválódás miatt. Élő vírusokkal történő immunizálás általában nem javasolt.

Bőrtoxicitás: A fototoxicitás kockázata miatt a betegnek kerülnie kell a napfényt és a szoláriumot.

A kezelés ellenőrzése

A metotrexát-kezelés megkezdésekor a betegeket körültekintően monitorozni kell a toxikus hatások azonnali felismerése érdekében. A kezelés előtti kivizsgálás részét kell képeznie a teljes vérkép vizsgálatának, beleértve a minőségi vérkép, a thrombocytaszám és a májenzimek meghatározását is, a hepatitis B és C fertőzés szűrésének, a vesefunkciós paraméterek meghatározásának, valamint a mellkasröntgennek. A metotrexát toxikus hatásai akár kis dózis mellett is jelentkezhetnek, ezért fontos a betegek kezelés alatti gondos ellenőrzése. A legtöbb nemkívánatos hatás reverzíbilis, amennyiben korán észlelik.

A kezelés megkezdése után a beteget ellenőrizni kell az dózismódosítása után, illetve azokban az időszakokban, amikor fokozott az emelkedett metotrexátszint kockázata (például dehidratio esetén).

Szükség szerint csontvelő–biopsziát kell végezni.

A szérum metotrexát szintjének ellenőrzésével jelentősen csökkenthető a metotrexáttoxicitás, és a szérum metotrexát szintjének rutinszerű rendszeres ellenőrzése szükséges a dózistól és a terápiás protokolltól függően.

Leukopenia és thrombocytopenia általában a metotrexát adása után 4–14 nappal jelentkezik. Ritka esetekben a leukopenia a metotrexát adása után 12–21 nappal kiújulhat. A metotrexát-kezelést csak abban az esetben szabad folytatni, ha a kezelés előnyei felülmúlják a súlyos myelosuppressio kockázatát (lásd 4.2 pont).

Haematopoieticus suppressio: A metotrexát által okozott haematopoeticus suppressio kialakulhat hirtelen, látszólag biztonságos dózisok alkalmazása mellett. A leukocyták vagy thrombocyták számában bekövetkező bármilyen jelentős esés esetén azonnal abba kell hagyni a kezelést, és megfelelő szupportív terápiát kell kezdeni. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy minden fertőzésre utaló panaszról és tünetről be kell számolnia. Az egyidejűleg haematotoxikus gyógyszereket (például leflunomid, trimetoprim/ko–trimoxazol és citarabin) szedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a vérképet és a thrombocytaszámot.

Májfunkciós vizsgálatok: A májtoxicitás kialakulására különös figyelmet kell fordítani. Nem kezdhető meg a kezelés vagy a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciós vagy májbiopsziás vizsgálatok bármilyen kóros eltérést mutatnak, illetve ha a kezelés során ilyen eltérések alakulnak ki. Ezeknek az eltéréseknek két héten belül normalizálódniuk kell, ezután a kezelés újrakezdhető az orvos belátása szerint. További kutatás szükséges annak meghatározása érdekében, hogy sorozatos májfunkciós vizsgálatokkal vagy a III–as típusú kollagén propeptidjének meghatározásával megfelelően kimutatható–e a hepatotoxicitás. E vizsgálat során el kell különíteni azokat a betegeket, akiknél nem áll fenn semmilyen kockázati tényező, valamint azokat, akiknél fennállnak kockázati tényezők, például korábbi nagyfokú alkohol fogyasztás, tartósan fennálló májenzimszint–emelkedés, korábbi májbetegség, a családi anamnézisben szereplő örökletes májrendellenességek, diabetes mellitus, obesitas és korábbi érintkezés hepatotoxicus gyógyszerekkel vagy kémiai anyagokkal, illetve hosszú távú vagy 1,5 g–ot meghaladó kumulatív dózissal végzett metotrexát kezelés.

A szérum májenzimszintek szűrése: A 13–20%–os gyakorisággal számoltak be a transzamináz–szintek átmeneti, a normál tartomány felső határának két– vagy háromszorosára történő emelkedéséről. A májenzimszintek folyamatos emelkedése esetén mérlegelni kell az adag csökkentését vagy a kezelés abbahagyását.

Inzulindependens diabetes

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegeket szorosan monitorozni kell, mert esetükben májcirrhosis, illetve a transzaminázszint emelkedése fordulhat elő.

A májra gyakorolt lehetséges toxikus hatás miatt a metotrexát-kezelés alatt további hepatotoxikus gyógyszer nem adható, kivéve, ha ez feltétlenül szükséges; továbbá kerülni kell, vagy nagymértékben csökkenteni kell az alkoholfogyasztást (lásd 4.5 pont). Egyidejűleg egyéb hepatotoxicus gyógyszereket (például leflunomidot) szedő betegek esetében szorosan monitorozni kell a májenzimszinteket. Ugyanez szükséges haematotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén is.

Kis dózisú metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél malignus lymphoma fordulhat elő; mely esetben a metotrexát alkalmazását abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem regrediál spontán módon, citotoxikus kezelést kell megkezdeni.

Vesefunkció: Beszűkült veseműködésű, metotrexáttal kezelt betegek esetében vesefunkciós és vizeletvizsgálatok végzésével monitorozni kell a veseműködést, mivel a károsodott vesefunkció csökkenti a metotrexát kiválasztódását, ami súlyos mellékhatásokat eredményezhet.

Beszűkült veseműködés lehetősége esetén (például idős betegeknél) a veseműködés szoros monitorozása szükséges. Ez különösen vonatkozik arra az esetre, amikor egyidejűleg olyan egyéb készítményeket is alkalmaznak, amelyek csökkentik a metotrexát eliminációját, vesekárosodást okoznak (például nem–szteroid gyulladásgátlók) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. A dehidratio szintén fokozhatja a metotrexát toxicitását. A vizelet lúgosítása és a diuresis fokozása javasolt.

Légzőrendszer: Akut vagy krónikus interstitialis pneumonitis fordulhat elő, ami gyakran eosinophyliával jár, illetve beszámoltak halálesetekről is. A tünetek közé jellemzően a dyspnoe, a köhögés (különösen száraz, improduktív köhögés) és a láz tartozik, melyek előfordulását minden kontrollvizsgálat alkalmával ellenőrizni kell a betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell a pneumonitis kialakulásának kockázatairól, és arról, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha makacs köhögés vagy dyspnoe előfordulását észlelik.

Ezenfelül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében

pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő

betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása

érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése mérlegelendő.

Azoknál a betegeknél, akiknél pulmonalis tünetek lépnek fel, abba kell hagyni a metotrexát-kezelést, és a fertőzés kizárása érdekében alapos kivizsgálást kell végezni (mellkasröntgent is beleértve). Ha metotrexát okozta tüdőbetegség gyanúja áll fenn, kortikoszteroidkezelést kell indítani, és a metotrexát-kezelés ebben az esetben nem kezdhető újra.

Pulmonalis tünetek jelentkezése esetén gyors diagnózis, és a metotrexát-kezelés abbahagyása szükséges. Pneumonitis bármilyen dózis mellett előfordulhat.

A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitaminok vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatékonyságát.

Gyermekek

A metotrexátot gyermekek esetében kellő óvatossággal kell alkalmazni. A kezelés során a gyermekekre vonatkozó aktuálisan közzétett terápiás protokollokat kell követni. Akut lymphoblastos leukaemiában szenvedő, közepes dózisú intravénás metotrexáttal (1 g/m²) kezelt gyermek betegek esetében súlyos, gyakran generalizált vagy focalis görcsrohamokban manifesztálódó neurotoxicitásról számoltak be, meglepően magas előfordulási gyakorisággal. A tüneteket mutató betegeknél a diagnosztikai képalkotó eljárásokkal gyakran észleltek leukoencephalopathiát és/vagy microangiopathiás meszesedéseket.

Idősek

Időskorú betegeknél a máj– és vesefunkció romlása, valamint a csökkent folsav tartalékok miatt mérlegelni kell a viszonylag alacsony dózisok alkalmazását. Ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitás korai jeleinek előfordulását.

Nátrium

A metotrexát injekció 100 mg/ml maximális napi adagja 193,98 mg (8,436 mmol) nátriumot tartalmaz. Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ciprofloxacin

Valószínűleg csökken a metotrexát kiválasztása (emelkedik a toxicitás kockázata).

Nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID–ok).

NSAID készítményeket tilos a metotrexát nagy adagjainak alkalmazása előtt vagy azzal egyidejűleg adni olyan állapotok kezelése során, mint például az osteosarcoma. NSAID–ok és nagy dózisú metotrexát egyidejű alkalmazása során az emelkedett és hosszabb ideig fennmaradó metotrexát-szintekről számoltak be, ami súlyos haematológiai és gastrointestinalis toxicitásból eredő haláleseteket okozott. Állatmodellekben beszámoltak arról, hogy a NSAID készítmények és a szalicilátok csökkentették a metotrexát tubuláris szekrécióját, és a metotrexát szintjének növelésével fokozhatják a toxicitását. Ezért NSAID–ok és kis dózisú metotrexát együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni.

Dinitrogén-oxid

A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folsavanyagcserére gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, például súlyos, előre nem jelezhető myelosuppressiót és stomatitist, intrathecalis alkalmazás esetén pedig súlyos, előre nem jelezhető neurotoxicitást előidézve. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a dinitrogén-oxid és a metotrexát egyidejű alkalmazását kerülni kell.

Leflunomid

A metotrexát leflunomiddal együtt történő alkalmazás során fokozhatja a pancytopenia kockázatát.

Probenecid

A probenicid csökkenti a renalis tubularis transzportot, ezért metotrexáttal való együttes alkalmazását kerülni kell.

Penicillinek

A penicillinek csökkenthetik a metotrexát renalis clearance–ét. Nagy és kis dózisú metotrexáttal együtt történő alkalmazásuk során haematológiai és gastrointestinalis toxicitást észleltek.

Oralis antibiotikumok

Az oralis antibiotikumok, mint például a tetraciklinek, kloramfenikol és a fel nem szívódó, széles–spektrumú antibiotikumok csökkenthetik a metotrexát intestinalis felszívódását, illetve a bélflóra aktivitásának vagy a metotrexát bakteriális metabolizmusának gátlásával befolyásolhatják az enterohepaticus keringést. Elszigetelt esetekben a trimetoprim/szulfametoxazol fokozott myelosuppressiot okozó hatásáról számoltak be metotrexáttal kezelt betegeknél, melyet valószínűleg a csökkent tubularis szekréció és/vagy a fokozott antifolát hatás okozott.

Kemoterápiás készítmények

Nagy dózisú metotrexát potenciálisan nephrotoxikus kemoterápiás szerrel (például ciszplatinnal) együtt történő alkalmazásakor fokozott vesetoxicitás figyelhető meg.

Sugárkezelés

Az egyidejűleg végzett metotrexát– és sugárkezelés fokozhatja a lágyszöveti necrosis, valamint az osteonecrosis kockázatát.

Citarabin

Citarabinnal és metotrexáttal végzett egyidejű kezelés fokozhatja a súlyos neurológiai mellékhatások kockázatát, melyek spektruma a fejfájástól a paralysisig, comáig és stroke–szerű epizódokig terjed.

Hepatotoxicus készítmények

A metotrexát egyéb hepatotoxikus készítménnyel egyidejűleg történő alkalmazása kapcsán a fokozott hepatotoxicitás kockázatát nem vizsgálták. Ilyen esetekben azonban beszámoltak hepatotoxicitásról. Az egyidejűleg ismerten hepatotoxikus gyógyszerekkel (például leflunomid, azatioprin, szulfaszalazin és retinoidok) végzett kezelésben részesülő betegeknél gondosan monitorozni kell a hepatotoxicitás fokozódására utaló bármilyen jel előfordulását.

Teofillin

A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance–ét. Ezért a teofillin szintjét monitorozni kell a metotrexáttal egyidejűleg végzett kezelés során.

Merkaptopurin

A metotrexát fokozza a plazma merkaptopurin szintjét. Ezért metotrexát és merkaptopurin együttes alkalmazásakor szükség lehet dózismódosításra.

Plazmafehérjékhez erősen kötődő gyógyszerek

A metotrexát részlegesen kötődik a szérum albuminhoz. Az egyéb erősen kötődő gyógyszerek, mint például a szalicilátok, a fenilbutazon, a fenitoin és a szulfonamidok leszorítás útján fokozhatják a metotrexát toxicitását.

Furoszemid

A furoszemid és a metotrexát együttes alkalmazása a metotrexát szintjének emelkedését eredményezheti a tubuláris szekréció kompetitív gátlása útján.

Vitaminok

Folsavat vagy folsavszármazékot tartalmazó vitaminkészítmények a szisztémásan alkalmazott metotrexátra adott válasz késleltetését eredményezhetik, a folsavhiánnyal járó állapotok azonban fokozhatják a metotrexát–toxicitás kockázatát.

Protonpumpa–gátlók

Irodalmi adatokból az olvasható ki, hogy a protonpumpa–gátlók és a metotrexát együttes alkalmazása – különösen magas dózis esetén – a metotrexát és/vagy metabolitjának emelkedett és tartósabb plazmaszintjét eredményezheti, ami metotrexát–mérgezéshez vezethet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél

A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nő betegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről.

Fogamzásgátlás férfiaknál

Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen.

Óvintézkedésként a nemi életet élő férfi betegeknek vagy nő partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfi beteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 6 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 6 hónapban nem adományozhatnak spermát.

Terhesség

A metotrexát nem onkológiai javallatokban ellenjavallt terhesség alatt. Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről. Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embereknél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon).

A metotrexát embereknél erőteljes teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a visszamaradott méhen belüli fejlődés és a veleszületett rendellenességek kockázata.

• A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült, terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal.

• A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány.

A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani, különösen az onkológiai javallatokban gyakran alkalmazott dózisok mellett.

Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be.

Onkológiai javallatokban a metotrexát terhesség során nem alkalmazandó, különösen az első trimeszterben. A kezelés előnyét és a magzatot érő lehetséges kockázatokat minden esetben egyedileg kell mérlegelni. Ha a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a metotrexát-kezelés ideje alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.

Szoptatás

A metotrexát olyan mennyiségben választódik ki az anyatejbe, amely még terápiás dózis esetén is veszélyes lehet a gyermekre nézve. Ezért a szoptatást a metotrexát–kezelés ideje alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A metotrexát hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A jelek szerint ezek a hatások a kezelés leállítása után a legtöbb esetben visszafordíthatóak. Onkológiai javallatok esetén minden terhességet tervező nőnek javasolni kell genetikai tanácsadó centrum felkeresését, lehetőleg még a kezelés megkezdése előtt, és a férfiaknak a kezelés megkezdése előtt a sperma megőrzésének lehetőségét illetően tanácsot kell kérniük, mivel a metotrexát nagyobb dózisok alkalmazásakor genotoxikus lehet (lásd 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a kezelés során nemkívánatos hatásként fáradtság és szédülés fordulhat elő, károsodhat a reakcióképesség, valamint döntéshozási képesség, amit pl. gépjárművezetés, illetve nagymértékű pontosságot igénylő feladatok végzése során figyelembe kell venni.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Konvencionális és nagy dózisú terápia

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága és súlyossága az alkalmazott dózistól, az alkalmazás időtartamától és módjától függ, mellékhatásokat azonban minden dózis alkalmazása esetén észleltek és ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak. A korai stádiumban felismert mellékhatások többsége reverzibilis. Súlyos mellékhatások jelentkezése esetén a dózist csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a kezelést, továbbá megfelelő beavatkozást kell kezdeni (lásd 4.9 pont). A metotrexát-kezelést csak kellő óvatosság mellett lehet újraindítani, a gyógyszeres kezelés további szükségességének megfelelő vizsgálatát követően. A toxicitás kiújulásának tekintetében fokozott éberségre van szükség.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások között az ulceratív stomatitis, leukopenia, hányinger és haspuffadás szerepelt. Az egyéb, gyakran jelentett nemkívánatos hatások közé tartozik a rossz közérzet, az indokoltnál nagyobb mértékű fáradtság, hidegrázás és láz, szédülés, illetve a fertőzésekkel szembeni csökkent ellenálló képesség. A nagy dózisú terápia során biztosított folinsav–kezelés számos nemkívánatos hatás esetében ellensúlyozhatja vagy enyhítheti azok hatását. Leukopenia jeleinek észlelése esetén a kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (1/10)	Gyakori (1/100 – <1/10)	Nem gyakori (1/1000 – <1/100)	Ritka (1/10 000 – <1/1000)	Nagyon ritka (<1/10 000)	Nem ismert, (a rendelke­zésre álló adatok­ból nem álla­pítható meg).
Fertőző beteg­ségek és parazi­tafertőzések		Herpes zoster fertőzés			Sepsis, opportunista fertőzések (bizonyos esetekben halálos kimenetelűek lehetnek), citomegalovírus okozta fertőzések
Szívbetegségek és a szívvel kap­csolatos tünetek				Pericardialis folyadékgyü-lem, pericarditis, pericardialis tamponád
Vérképzőszervi és nyirokrend­szeri betegségek és tünetek		Leukocy-topenia, thrombo-cytopenia és anae-mia	Pancytopenia, agranulocyto-sis, haemato-poieticus ren-dellenességek	Megaloblastos anaemia	Súlyos csontvelősuppressio aplasticus anaemia, lymph-adenopathia, eosinophilia és neutropenia, limfoproliferatív betegségek	Vérzések, haematoma
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anaphylaxiás reakciók, allergiás vasculitis		Immunsuppres-sio, hypogam-maglobulinae-mia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek				Diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek					Álmatlanság, kognitív működési zavarok	Psichosis
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás, kimerültség, álmos-ság	Vertigo, zavartság, depresszió, görcsrohamok, convulsio, en-cephalopathia	Súlyos látászavar, kedélyállapot változások, paresis, gátolt beszéd, köztük dysarthria és aphasia, myelopathia	Izomfájdalom, izomgyengeség vagy paresthesia a végtagokban, myasthenia, ízérzésváltozá-sok (fémes íz), meningismus (paralysis, hányás), akut asepticus meningitis
Szembetegségek és szemészeti tünetek				Látászavarok, homályos látás	Conjunctivitis, retinopathia, átmeneti vakság/látás-csökkenés, perorbitalis oedema, blepharitis, epiphora, photophobia
Jó–, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			Egyedi esetekben lymphomák kialakulásáról számoltak be, melyek néhány esetben a metotrexát–kezelés megszakítása után visszafej-lődtek.		Tumorlízis–szindróma
Érbetegségek és tünetek			Vasculitis	hypotensio, thromboem-boliás események (beleértve az artériás és agyi thrombozis, thrombophle-bitis, mélyvé-nás thrombo-sis, retina véna thrombosis is, tüdőembolia)		Cerebralis oedema, petechiák
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Tüdőkomplikációk az interstitialis alveolitis/pneumonitis miatt, és ezzel kapcsola-tos halálozás (független a metotre-xát dózisától és a kezelés időtartamától). Lehetséges tipikus tünetek: általános rosszullét, száraz, irritáló köhögés; légszomj, amiből nyugalmi dyspnoea alakulhat ki, mellkasi fájdalom, láz. Amennyiben ilyen komplikációk gyanúja merül fel a metotre-xát-kezelést azonnal abba kell hagyni, és ki kell zárni a fertőzések (ideértve a pneumoniát is) lehetőségét.	Tüdőfibrózis	Pharyngitis, apnoe, asthma bronchiale	Pneumocystis carinii pneumonia, légszomj, krónikus obstruktív tüdőbetegség. Fertőzéseket, köztük pneumoniát szintén megfigyeltek. Pleuralis folyadékgyülem	Akut tüdőoedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Étvágyta­lanság, hányin-ger, hányás, hasi fájdalom, szájnyál-kahártya és torok fekélyesedés, (különö-sen a metotre-xát beadását követő első 24–48 órá-ban); stomatitis, dyspepsia	Hasmenés (különö-sen a metotre-xát beadását követő első 24‑48 órá-ban)	Gastrointesztinális fekélyek és vérzés; pancreatitis	Gingivitis, enteritis, melaena (véres széklet) malabsorptio	Haematemesis (vérhányás), toxikus megacolon
Máj– és epebetegségek, illetve tünetek	Májenzimszintek emelkedése (GPT, GOT, alkalikus foszfatáz és bilirubin)		Májelzsíroso­dás, fibrózis és cirrhosis kialakulása (gyakran a rendszeresen ellenőrzött, normál májenzim értékek ellenére is előfordul) diabeteszes metabolizmus; szérumalbu-min-csökkenés	Akut hepatitis és hepatotoxicitás	Krónikus hepatitis reaktivációja, akut májdegeneráció. Továbbá herpes simplex hepatitis és májelégtelenség is megfigyelhető volt (lásd a májbiopsziára vonatkozó megjegyzések a 4.4 pontban).	Anyagcsere rendellenesség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Exanthe­ma, erythema, viszketés	Urticaria, fényérzékenység, a bőrpigmentá-ció, hajhullás, a reumás csomók számának növekedése, herpes zoster, a psoriasisos plakkok fájdalmas léziói; súlyos toxikus reakciók: vasculitis, a bőrön jelentkező herpetiform erupciók, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma).	A körmök fokozott pigmentációja, acne, petechia, ecchymosis, erythema multiforme, a bőr erythematosus erupciói.	Furunculosis, telangiectasia, akut paronychia. Továbbá, nocardiosist, histoplasma és cryptococcus mycosis, illetve disseminált herpes simplex fertőzéseket is jelentettek. Allergiás vasculitis, hidradenitis	Bőrhámlás / exfoliativ dermatitis, bőrnecrosis
A csont– és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Osteoporosis, arthralgia, myalgia	Stresszfractura		Állkapocs‑osz-teonekrózis (limfoprolife-ratív betegségek talaján kialakult)
Vese– és húgyúti betegségek és tünetek			A húgyhólyag (esetenként haematuriával) jelentkező gyulladása, fekélyesedése, dysuria	Veseelégtelenség, oliguria, anuria, azotaemia, hyperuricae­mia, emelkedett szérumkreati­nin és -urea-szint	Proteinuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			a hüvely gyulladása és kifekélyese-dése		Libidó elvesztése, impotencia, oligospermia, menstruációs zavarok, hüvelyi folyás, infertilitás, gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Súlyos allergiás reakciók, melyek anaphylaxiás shockig fajulhatnak		Láz, lassú sebgyógyulás

Az alábbi nemkívánatos hatásokról szintén beszámoltak, de gyakoriságukat még nem állapították meg: Pneumocystis carinii pneumonia (a reverzíbilis eseteket is beleértve), magzatelhalás, a magzat károsodása, vetélés.

Szisztémás szervi toxicitás

Lymphoma

Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél olyan malignus lymphomák alakulhatnak ki, melyek a kezelés abbahagyása után visszafejlődnek, és ezért lehetséges, hogy nem igényelnek semmilyen citotoxikus kezelést. Amennyiben a lymphoma nem regrediál, először a metotrexát-kezelést kell abbahagyni, és megfelelő kezelést kell indítani.

Hematológiai

A metotrexát visszaszoríthatja a vérképzést, és anaemiát, aplasticus anaemiát, pancytopeniát, leukopeniát, neutropeniát és/vagy thrombocytopeniát okozhat. A metotrexátot körültekintően kell alkalmazni olyan rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegeknél, akiknél a vérképzést érintő alapbetegség áll fenn. Rosszindulatú daganatos betegség kezelésekor metotrexátot csak akkor szabad adni, ha a lehetséges előnyök felülmúlják a myelosuppressio kockázatát.

Tüdő

A metotrexát okozta tüdőbetegség, az akut vagy krónikus interstitialis pneumoniát is beleértve potenciálisan veszélyes szövődmény, ami a kezelés során bármikor előfordulhat. Ezt a nemkívánatos hatást kis dózisok alkalmazása során jelentették, és nem minden esetben bizonyult reverzíbilisnek. Beszámoltak halálesetekről. A tüdő érintettségére utaló jelek, például a száraz, improduktív köhögés, láz, mellkasi fájdalom, dyspnoe, hypoxaemia és a röntgenképen látható beszűrődés vagy aspecifikus pneumonitis, amely a metotrexát-kezeléssel kapcsolatosan jelentkezik, potenciálisan súlyos károsodásra utalhat és a kezelés abbahagyását, valamint alapos kivizsgálást tesz szükségessé. A tüdő állapotában bekövetkező változások bármely dózis mellett előfordulhatnak. A fertőzés lehetőségét (a pneumoniát is beleértve) ki kell zárni.

Emésztőrendszeri

Amennyiben hányás, hasmenés vagy stomatitis fordul elő, melynek következtében dehidratio alakul ki, a metotrexát-kezelést a beteg gyógyulásáig abba kell hagyni. Bélperforatio okozta haemorrhagiás enteritis és elhalálozás előfordulhat. A metotrexátot pepticus ulcusban vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél csak kivételes óvatosság mellett szabad alkalmazni. A stomatitist folinsavat tartalmazó szájvízzel lehet megelőzni, illetve enyhíteni.

Máj

A metotrexát-kezelés az akut hepatitis és krónikus (fibrózis és cirrhosis) hepatotoxicitás potenciális kockázatával jár. A krónikus toxicitás halálos kimenetelű lehet és gyakran a hosszú távú alkalmazás után alakul ki (általában 2 vagy több év után), egy 1,5 g–os teljes kumulatív dózis elérése után. Psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok során a hepatotoxicitás előfordulása arányos volt a kumulatív dózissal, az alkoholizmus erősítette, és a diabetes, illetve az életkor súlyosbította.

A májenzim értékek átmeneti rosszabbodását metotrexát-kezelés után gyakran észlelik, de általában nem teszi szükségessé a kezelés módosítását. Kóros májfunkciós értékek fennállása és/vagy a szérum albuminszint csökkenése súlyos hepatotoxicitásra utalhat.

A metotrexát a hepatitis B fertőzés reaktivációját és a hepatitis C fertőzés rosszabbodását okozta, néhány esetben halálos kimenetellel. A metotrexát-kezelés abbahagyása után egyes esetekben előfordult a hepatitis B reaktivációja. A korábban hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő betegek esetében klinikai és laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni az esetleges májbetegség kivizsgálása céljából. Ezen vizsgálatok eredménye esetleg arra utalhat, hogy a metotrexát-kezelés bizonyos betegek számára nem megfelelő.

Károsodott májfunkció esetén a metotrexát nemkívánatos hatásai (különösen a stomatitis) súlyosbodhatnak.

Vese

A metotrexát vesekárosodást okozhat, ami akut veseelégtelenséghez vezethet. Olyan nagy dózisú metotrexát-terápia után, amelynek során a metotrexát kiválasztása akadályozott rosszabbodhat a vesefunkció, melynek következtében szisztémás metotrexát-toxicitás alakulhat ki. A veseelégtelenség megelőzése érdekében a vizelet alkalizálása és megfelelő folyadékbevitel (legalább 3 liter naponta) javasolt. A szérummetotrexát–szint és a vesefunkció mérése ajánlott.

Bőr

Súlyos, egyes esetekben halálos kimenetelű bőrreakciókról, köztük toxikus epidermalis necrolysisről (Lyell–szindróma), Stevens–Johnson–szindrómáról és erythema multiforméról számoltak be egyszeri vagy ismételt dózisú oralisan, intramuscularisan vagy intravénásan alkalmazott metotrexát-kezelést követően néhány nappal. A sugárkezelés és napégés következtében kialakuló dermatitits metotrexát alkalmazása után erősödhet.

Központi idegrendszer

Craniospinalis sugárkezelésen átesett betegeknél intravénás metotrexát-kezelés után leukoencephalopathiáról számoltak be. Akut lymphoblastos leukaemiában szenvedő, mérsékelten nagy dózisú intravénásan alkalmazott metotrexáttal kezelt (1 g/m²) gyermekek esetében súlyos, gyakran generalizált vagy fokális görcsrohamokban manifesztálódó neurotoxicitásról számoltak be meglepően magas előfordulási gyakorisággal. A tüneteket produkáló betegek esetében a röntgenvizsgálatok során gyakran észleltek leukoencephalopathiát és/vagy microangiopathiás meszesedést.

Krónikus leukoencephalopathiáról olyan betegek esetében is beszámoltak, akiket ismételt nagy dózisú metotrexáttal és egyidejűleg folinsavval kezeltek, abban az esetben is, amikor nem történt egyidejű cranialis sugárkezelés. A metotrexát-kezelés abbahagyása nem minden esetben eredményez teljes gyógyulást. Leukoencephalopathiáról metotrexát tablettával kezelt betegek esetében is beszámoltak.

Nagy dózisú metotrexát-kezelésben részesülő betegek esetében egy átmeneti akut neurológiai szindrómát figyeltek meg. Ezen neurológiai szindróma manifesztációjához a kóros magatartás, fokális szenzomotoros tünetek tartozhatnak, beleértve az átmeneti vakságot és kóros reflexeket is. A pontos ok tisztázatlan.

A fejfájástól a paralysisig, comáig és stroke–szerű epizódokig terjedő neurológiai mellékhatásokról számoltak be elsősorban olyan gyermekek és serdülők esetében, akik egyidejűleg citarabin–kezelésben részesültek.

Intrathecalis kezelés

A szubakut neurotoxicitás a metotrexát abbahagyása után általában reverzíbilis.

Szervrendszer	Gyakori (> 1/100)
Központi és perifériás idegrendszeri betegségek	Fejfájás, kémiai arachnoiditis, szubakut neurotoxicitás, nekrotizáló demyelinizációs leukoencephalopathia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger és hányás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz

A kémiai arachnoiditis, ami néhány órával a metotrexát intrathecalis alkalmazását követően alakul ki, a bakteriális meningitishez hasonlóan fejfájással, hátfájással, tarkómerevséggel, hányással, lázzal, meningismussal és a liquorban kialakuló pleocytosissal jár. Az arachnoiditis általában néhány napon belül elmúlik.

A szubakut neurotoxicitás leginkább a metotrexát intrathecalis alkalmazásának gyakori ismétlését követően fordul elő, az agyban és a gerincvelőben főképp a motoros funkciókra van hatással. Egy vagy több gerincvelői ideggyökér érintettségével járó paraparesis/paraplegia, tetraplegia, kisagyi diszfunkció, agyidegi eredetű paralyis és epileptikus görcsrohamok előfordulhatnak.

Nekrotizáló demyelinizációs leukoencephalopathia az intrathecalis kezelés megkezdését követően néhány hónaptól néhány évig fordulhat elő. A kórállapotot alattomosan kialakuló, zavartsággal, ingerlékenységgel és somnolenciával járó progresszív neurológiai leépülés jellemzi. Végül súlyos dementia, dysarthria, ataxia, spasticitás, görcsrohamok és coma alakulhat ki. A kórállapot halálos lehet. Leukoencephalopathia elsősorban olyan betegeknél alakul ki, akik nagy mennyiségű intrathecalisan alkalmazott metotrexátot kaptak cranialis sugárkezeléssel és/vagy szisztémásan alkalmazott metotrexáttal egyidejűleg.

A neurotoxicitás jeleit (meningealis gyulladás, átmeneti vagy tartós paresis, encephalopathia) a metotrexát intrathecalis alkalmazása után követni kell.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A készítmény túladagolása általában per os vagy intrathecalis kezelés során fordult elő, de intravénás és intramuscularis alkalmazás kapcsán is beszámoltak túladagolásról.

A szájon át történt túladagolásról szóló jelentések oka gyakran a gyógyszer véletlenül történő naponta egyszeri bevétele volt a heti egyszeri bevétel helyett. A per os túladagolást követően gyakran jelentett tünetek közé a farmakológiai dózisok mellett észlelt panaszok és tünetek tartoznak, különösen a hematológiai és emésztőrendszeri reakciók, például leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, pancytopenia, neutropenia, myelosuppressio, mucositis, stomatitis, oralis ulceratio, hányinger, hányás, gastrointestinalis ulceratio, gastrointestinalis vérzés. Bizonyos esetekben nem számoltak be tünetekről. Túladagolás kapcsán haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben sepsissel, septicus sokkal, veseelégtelenséggel és aplasticus anaemiával járó állapotokról is beszámoltak.

Az intrathecalis túladagolás leggyakoribb tünetei közé tartoznak a központi idegrendszeri tünetek, köztük fejfájás, hányinger és hányás, görcsrohamok vagy convulsiók és akut toxikus encephalopathia. Bizonyos esetekben nem számoltak be tünetekről. Intrathecalis úton történt túladagolás után haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben fokozott intracranialis nyomással és toxikus encephalopathiával kísért kisagyi beékelődésről is beszámoltak.

Javasolt kezelés

Antidotumkezelés: Folinsavat kell adni parenteralisan olyan adagban, amely legalább eléri a metotrexátadag mértékét, és ezt lehetőség szerint egy órán belül kell beadni. A folinsav a toxicitás minimalizálása és a metotrexát–túladagolás hatásának ellensúlyozása érdekében javallt. A folinsav–kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Minél hosszabb idő telik el a metotrexát beadása és a folinsav alkalmazásának megkezdése között, annál kevésbé hatásos a folinsav a toxikus hatás enyhítésére. A folinsav optimális dózisának és a kezelés időtartamának meghatározásához monitorozni kell a szérum metotrexát koncentrációját.

Nagyfokú túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében hidratálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát eliminációját nem fokozza sem a szokásos hemodialízis, sem pedig a peritonealis dialízis. Metotrexát mérgezés esetén megkísérelhető akut, intermittáló hemodialízis high flux dializátor alkalmazásával.

Intrathecalis túladagolás esetén szükség lehet intenzív szisztémás szupportív beavatkozásokra, például nagy dózisú folinsav szisztémás alkalmazására, alkalikus diurézisre, a liquor cerebrospinalis akut drenázsára és ventricularis lumbalis perfúzióra.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citosztatikus szer: folsav analóg

ATC–kód: L01BA01

Hatásmechanizmus

A metotrexát citotoxikus hatású folsav antagonista. A metotrexát gátolja a folsav tetrahidrofolsavvá történő átalakulását, mivel a vegyületnek nagyobb a dihidrofolát–reduktáz enzim iránti affinitása, mint az enzim természetes szubsztrátjának, a folsavnak. Ennek eredményeként gátolt a DNS–szintézis és az új sejtek képződése. A metotrexát az S–fázisra specifikus.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Általában az aktívan proliferáló szövetek, például a malignus sejtek, csontvelő, magzati sejtek, epithelsejtek, valamint a buccalis nyálkahártya és a bélhámsejtek a legérzékenyebbek a metotrexátra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás alkalmazás után a metotrexát körülbelül 0,5–1 óra elteltével éri el csúcskoncentrációját a plazmában. Jelentős az egyének közötti és az egyénen belüli eltérés, különösen ismételt dózisok esetében. Az oralis felszívódás 30 mg/m² feletti dózisoknál telítődik.

Eloszlás

A felszívódott metotrexátnak körülbelül a fele kötődik plazmafehérjékhez, de a kötődés reverzíbilis, és a metotrexát könnyen bediffundál a sejtekbe, legnagyobb koncentrációban a májban, a lépben és a vesékben található meg poliglutamát formájában, ami néhány hétig vagy hónapig maradhat fenn. A metotrexát kisebb mértékben a liquor cerebrospinalisba is bejut.

Biotranszformáció és elimináció

A felezési idő kis dózisú kezelés esetén hozzávetőleg 3–10 óra, nagy dózisú kezelés esetén pedig körülbelül 8–15 óra. A plazmából történő elimináció háromfázisú, és a metotrexát legnagyobb mennyisége a vizelettel választódik ki 24 órán belül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a metotrexát károsítja a termékenységet, valamint embryotoxikus, foetotoxikus és teratogén hatású. A metotrexát in vivo és in vitro mutagénnek bizonyult, de nem ismert ennek a klinikai jelentősége, mivel a rágcsálókkal végzett karcinogenitási vizsgálatok eltérő eredményeket adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium–hidroxid, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg: 24 hónap.

Az első felbontás után: felbontás után azonnal fel kell használni.

Hígítás után

A készítmény kémiai és fizikai stabilitása bizonyított glükózoldatban (5%) és nátrium-klorid oldatban (0,9%) 5 mg/ml és 20 mg/ml koncentrációk esetén 20–25 °C-os hőmérsékleten 36 órán keresztül, 2‑8 °C-os hőmérsékleten 35 napon keresztül. A hígított oldat mindkét oldószerben és mindkét koncentráció esetén stabil marad 20–25 °C-on 36 órán keresztül, 2–8 °C-on pedig 35 napon keresztül.

Mikrobiológiai okok miatt a terméket a felbontást követően azonnal fel kell használni. A felbontás után történő tárolási idő és körülmény a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2–8 °C-on, kivéve ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml: 5 ml-es, I.típusú injekciós üveg, szürke butil gumidugóval és royal kék,

lepattintható alumínium pecséttel lezárva.

10 ml: 10 ml-es, I. típusú injekciós üveg, szürke butil gumidugóval és piros,

lepattintható alumínium pecséttel lezárva.

50 ml: 50 ml-es, I. típusú injekciós üveg, szürke butil gumidugóval és sárga,

lepattintható alumínium pecséttel lezárva.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg (5 ml, 10 ml, és 50 ml) dobozban

5 db injekciós üveg (5 ml, 10 ml, és 50 ml) dobozban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatot felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Kizárólag tiszta, gyakorlatilag részecskementes oldatot szabad felhasználni.

A metotrexátinjekciót tovább lehet hígítani egy megfelelő, tartósítószer–mentes közeggel, például glükózoldattal (5%) vagy nátrium–klorid oldattal (0,9%).

Az oldat kezelésére vonatkozóan az alábbi általános ajánlásokat kell figyelembe venni: A készítményt csak erre kiképzett személyzet használhatja és adhatja be; az oldat összekeverését kizárólag az erre kijelölt, a személyzet és a környezet védelmére kialakított helyen (például biztonsági fülkében) szabad végezni; védőöltözetet kell viselni (beleértve a kesztyűt, a szemet védő eszközt és szükség esetén maszkot).

A Methotrexat injekciót terhes egészségügyi személyzet nem kezelheti és/vagy adhatja be.

A metotrexát nem érintkezhet a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Kontamináció esetén az érintett területet azonnal le kell öblíteni bőséges mennyiségű vízzel legalább 10 percen keresztül.

Kizárólag egyszeri használatra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

A hulladékot körültekintően, az erre a célra megfelelő, külön tartályba kell kidobni, melynek címkéjén egyértelműen feltüntették a tartalmát (mivel a beteg testnedvei és váladékai szintén jelentős mennyiségű antineoplasztikus szert tartalmazhatnak, és mivel az ajánlás szerint ezeket, valamint az egyéb anyagokat, például az ágyneműt, ami ezen anyagokkal szennyezett, veszélyes hulladékként kell kezelni).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A kiömlésből adódó véletlen kontamináció esetén megfelelő eljárásokat kell alkalmazni, továbbá rögzíteni kell, és nyomon kell követni a személyzet antineoplasztikus szer–expozícióját.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §–ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg–szakellátást vagy fekvőbeteg–szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22303/06 1×5 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-22303/07 1×10 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-22303/08 1×50 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-22303/09 5×5 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-22303/10 5×10 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-22303/11 5×50 ml I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. augusztus 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. december 4.