METHOXSALEN MACOPHARMA 20 mikrogramm/ml vérfrakció módosítására szolgáló oldat betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

METHOXSALEN MACOPHARMA 20 mikrogramm/ml vérfrakció módosítására szolgáló oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy ml oldat 20 mikrogramm methoxsalent tartalmaz.

Egy 5 ml‑es ampulla 100 mikrogramm methoxsalent tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok): Ampullánként 10,4 mg 96%–os etanol, 17,7 mg nátrium

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Látható részecskéktől mentes vérfrakció módosítására szolgáló oldat

Tiszta, színtelen oldat

5,0–7,0 közötti pH–érték

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A METHOXSALEN MACOPHARMA oldat a cutan T‑sejtes lymphoma palliatív kezelésében extracorporális alkalmazásra javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak az egyéb kezelési formákra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A METHOXSALEN MACOPHARMÁT nem szabad közvetlenül a betegbe injektálni.

Adagolás

Felnőttek

Minden methoxsalennel végzett fotoferézis kezelés alkalmával a dózist a kezelési mennyiség alapján, az alábbi képlettel kell kiszámítani:

Kezelési mennyiség x 0,017 ml Methoxsalen minden kezeléshez

Például: Kezelési mennyiség = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml Methoxsalen

Gyermekek és serdülők

A Methoxsalen biztonságosságát és hatásosságát ebben az indikációban (18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Máj- vagy vesekárosodás

A methoxsalennel nem végeztek klinikai vizsgálatokat vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A terápia előtt és közben a májenzimeket rendszeresen monitorozni kell (lásd a 4.4 pontot).

Az alkalmazás módja

Extracorporális használatra.

Megjegyzés:

Extracorporális fotokemoterápiát csak ez irányú képzésben részesült személyek végezhetnek, kizárólag a kezeléshez szükséges megfelelő eszközökkel felszerelt intézményekben.

A pszoralen mellett végzett UV‑sugárkezelést csak egy ez irányú képzésben részesült orvos folyamatos felügyelete mellett szabad végezni.

Az eljárás során alkalmazott műveletek elvégzésekor szigorúan be kell tartani (az alkalmazott eszköz gyártója által előírt és/vagy a legfrissebb iránymutatások szerinti) utasításokat.

A fotoferézis során szétválasztják a teljes vér alkotóelemeit. A vörösvérsejteket és a plazmatöbbletet azonnal visszajuttatják a beteg szervezetébe, míg a vörösvértestek feletti fehérvérsejt-frakciót „buffy coat” (leukocytában gazdag plazma) és egy kevés plazmát összegyűjtenek, methoxsalent adnak hozzá, UV–fénnyel besugározzák, majd visszajuttatják a beteg szervezetébe.

Az alábbi alapvető szabályokat be kell tartani:

• A szétválasztott vérfrakció hematokrit értéke nem haladhatja meg az 5%–ot, hogy ne akadályozza az UV‑A–besugárzás expozícióját, és ezáltal ne csökkentse a kezelés hatásosságát.

• Az UV‑A–fénnyel való besugárzás előtt (a sugárzáshoz használt recirkulációs zsákba) heparint, fiziológiás sóoldatot és előírt mennyiségű methoxsalent kell adni a fehérvérsejtekhez.

• A kezeléshez gyűjtött mennyiség a testsúlytól, vérmennyiségtől és az alkalmazott terápiás módszertől (online vagy offline módszer) függően változó lehet (120 és 540 ml között).

• Fotoaktiváció során a fehérvérsejtekkel dúsított vérfrakciót UVA–fénnyel (1–2 J/cm2) kell besugározni.

• A fotoaktivációs ciklus végén a fotoaktivált sejteket intravénásan kell visszainfundálni. A visszainfundálás javasolt időtartama 15–20 perc.

• A „buffy coat” gyűjtési ciklusát legfeljebb hat alkalommal kell ismételni. A teljes fotoferézis eljárás kb. 3–4 órát vesz igénybe.

• A kezelés ideje alatt a vérnyomás, a pulzus és a testhőmérséklet ellenőrzése szükséges.

A kezelés időtartama

Az első három hónapban a kezelést két egymást követő napon javasolt elvégezni minden 2–4. héten. Ezt követően kétnapos kezelési ciklusok javasoltak 3–4 hetente.

Kimutatták, hogy a kezelések nagyobb gyakorisága nem jár jobb kezelési eredményekkel.

A kezelésre adott maximális válasz elérésekor az időközöket fokozatosan 4–8 hétre kell növelni, majd a kezelést 8 hetente fenntartó terápiaként kell folytatni.

A fotoferézis kezelésnek legalább 6 hónapig kell tartania. A kezelésre jól reagáló betegeknél, illetve azoknál, akiknél a betegség jó életminőséget biztosító módon stabilizálható, a fotoferézis 2 évig vagy hosszabb ideig folytatható.

A fenti ajánlások általánosak. A terápiás ciklusokat egyénileg az adott klinikai képhez és a beteg terápiás válaszaihoz lehet igazítani. Lásd még a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, egyéb pszoralen vegyületekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egyidejűleg fennálló rosszindulatú bőrdaganat (pl. melanoma, basalioma)

• Fényérzékenységgel járó betegség (pl. porphyria, szisztémás lupus erythematosus vagy albinismus)

• Szexuálisan aktív férfiaknál és fogamzóképes nőknél, amennyiben a kezelés során nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont)

• Afákia

• Terhesség és szoptatás.

A fotoferézis kezelés vonatkozó ellenjavallatok:

• Az extracorporális volumenvesztés rosszul tolerálása (pl. súlyos szívbetegség, súlyos anaemia stb. miatt)

• Korábbi lépeltávolítás

• Véralvadási zavarok

• 25 000/mm³ feletti fehérvérsejtszám.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Extracorporális fotokemoterápiát csak ez irányú képzésben részesült személyek végezhetnek, kizárólag a kezeléshez szükséges megfelelő eszközökkel felszerelt intézményekben.

Pszoralen adása mellett végzett UV‑sugárkezelést csak ez irányú képzésben részesült orvos folyamatos felügyelete mellett szabad végezni.

Mivel mellékhatásként maradandó szemkárosodás jelentkezhet, a beteget teljes körű tájékoztatásban kell részesíteni az ilyen típusú kezelés kockázatairól.

A Methoxsalent csak ex vivo szabad használni, és közvetlenül a szétválasztott fehérvérsejtekhez kell hozzáadni. Ha fennáll a lehetősége annak, hogy a vér az eljárás során károsodott, csak abban az esetben infundálható vissza a betegbe, ha az nem hemolizált.), a vért kizárólag akkor szabad reinfundálni a betegbe, ha nem hemolizált.

Hypotonia

A terápia során egyes betegeknél átmeneti hypotonia jelentkezhet. A legtöbb beteg esetében ez tünetmentesen történik, és a vér visszainfundálása után megszűnik. A vérnyomás stabilizálása érdekében fotoferézis során esetenként normál sóoldatot kell adni. A rendszeresen vérnyomáscsökkentő gyógyszereket szedő betegeknek a bevétellel meg kell várniuk a fotoferézis eljárás végét (lásd 4.8 pont).

Hypertriglyceridaemia

Azoknál a betegeknél, akiknél megemelkedett a vér trigliceridszintje, az eljárás hatásossága korlátozott lehet, mert a fotoferézis során alkalmazott eszközök nem képesek a fehérvérsejtek szétválasztására a zsírban gazdag vérből. Ezért a fotoferézis kezelés előtt álló betegeknek a terápia előtt diétázniuk kell – a kezelés megkezdésekor a trigliceridszintjüknek 300 mg/dl alatt kell lennie.

Cataracta kialakulása

A nagy dózisú UV-A–fény expozíció állatoknál cataractát okoz, és ezt a hatást az orálisan adott methoxsalen tovább fokozta. Mivel a methoxsalen koncentrációja az emberi szemlencsében arányos a szérumszinttel, ex vivo methoxsalen (Methoxsalennel) kezelés után a koncentráció jelentősen alacsonyabb az orális alkalmazás után megfigyelt koncentrációnál. Ugyanakkor, ha a szemlencsét UV‑A–fény expozíció éri, amikor a szemlencsében methoxsalen van jelen, a fotokémiai reakció következtében a methoxsalen irreverzibilisen kötődhet a szemlencsében található fehérjékhez és DNS–ekhez. Emiatt a kezelési ciklus során és az azt követő 24 órában a beteg szemeit a szemet teljesen eltakaró és az UV‑A‑sugárzást kiszűrő napszemüveggel kell védeni az UV‑A–fénytől (lásd 4.8 pont).

A bőrön jelentkező mellékhatások

A pszoralen orális alkalmazása után (amikor a szérumkoncentráció meghaladhatja a 200 ng/ml értéket) a napfénynek vagy az UV‑sugárzásnak való kitettség (akár ablaküvegen keresztül is) súlyos égési sérüléseket okozhat, hosszú távon pedig a bőr „idő előtti öregedését” eredményezheti.

A METHOXSALEN MACOPHARMA oldat extracorporális használata sokkal alacsonyabb methoxsalen szisztémás expozícióval jár (a leukocytában gazdag plazma [buffy coat] reinfúziója után 30 perccel vett vérminták több mint 80%‑ában 10 ng/ml‑nél alacsonyabb volt a methoxsalen koncentráció, míg a plazma átlagos methoxsalen koncentrációja kb. 25 ng/ml volt). Ezeknek a szinteknek a fototoxicitására vonatkozóan nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat. Ebből következően óvintézkedésként a fotoferézis kezelést követő 24 órában a betegeknek kerülniük kell a napfényt.

Májkárosodás

Mivel a vizelettel történő kiválasztáshoz hepatikus biotranszformáció szükséges, májkárosodás esetén megnövekedhet a methoxsalen felezési ideje. Ez tartós fényérzékenységet eredményezhet. Májbetegségben szenvedő betegek esetében a napfény elleni óvintézkedéseket szükség esetén hosszabb ideig kell alkalmazni.

Nem áll rendelkezésre információ a fotoferézis-kezelésben alkalmazott Methoxsalenre vonatkozóan májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Vesekárosodás

Bár számos, kóros vesefunkciójú vesetranszplantált beteget kezeltek fotoferézissel, kevés további információ áll rendelkezésre a methoxsalen használatára vonatkozóan vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A fotoferézis kezelésnek alávetett kevés vesetranszplantált betegnél nem alkalmaztak különleges óvintézkedéseket, mint dóziscsökkentést vagy az UV–fénnyel szembeni védelem meghosszabbítását, és a kezelések jól toleráltak és hatásosak voltak.

Egyes segédanyagokra vonatkozó információk

Ez a készítmény kis mennyiségben 96%-os etanolt (alkohol) tartalmaz: Egy 240 ml‑es feltételezett kezelési mennyiség esetén a betegnél 4,1 ml methoxsalen, azaz 8,528 mg 96%‑os etanol (2,08 mg etanol/ml) expozíciót jelent.

Ez a gyógyszer ampullánként 9,984 mg alkoholt (96%‑os etanolt) tartalmaz. Egy ampulla gyógyszerben legfeljebb akkora mennyiség van (5 ml), mint 0,25 ml sörben vagy 0,1 ml borban.

Extracorporális alkalmazás esetén a szisztémás expozíció várhatóan alacsony, és eddig nem figyeltek meg klinikai hatásokat. A gyógyszerkészítményt elrendelő orvosnak azonban szem előtt kell tartania az esetleges kölcsönhatásokat az egyéb gyógyszerekkel. Májbetegség, alkoholizmus, epilepszia, agysérülés vagy agybetegség esetén különös körültekintés ajánlott.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a készítmény két ampullában (10 ml) 35,4 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által ajánlott, 2 grammos napi maximális nátriumbevitel 1,77%‑ának felel meg felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fenitoin

A fenitoin indukálhatja a pszoralenek metabolizmusát. A methoxsalen terápia sikertelensége ennek a kölcsönhatásnak tulajdonítható, ha egyidejűleg alkalmazzák őket.

Tolbutamid

A methoxsalen erősen kötődik a szérumalbuminhoz, de elsősorban a tolbutamid le is szoríthatja. A methoxsalen és a tolbutamid egyidejű alkalmazása fokozott fényérzékenységet okozhat.

Citokróm P450

A methoxsalent a citokróm P450 (CYP1A2) enzimrendszer metabolizálja. Ezért óvatosan kell eljárni azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazásakor, amelyeket elsősorban a CYP1A2 izoenzim metabolizál (melatonin, koffeinhez hasonló xantinok, teofillin). Az együttes alkalmazás meghosszabbíthatja a methoxsalen felezési idejét, és meghosszabbíthatja a fényérzékenységet.

Bár a methoxsalenről kimutatták, hogy a májenzimek indukálására és gátlására egyaránt képes, úgy tűnik, hogy humán elsősorban mikroszomális oxidatív metabolikus folyamatainak potens inhibitora Ezért várható, hogy interakció lépjen fel a methoxsalen és egyéb, a máj citokróm P450 rendszerén metabolizálódó gyógyszer között. Ezért kölcsönhatások várhatók a methoxsalen és egyéb olyan gyógyszerek között, amelyek metabolizmusában részt vesz a citokróm P450 rendszer (elsősorban a CYP1A2). A koffein clearance rátái jelentősen csökkentek a methoxsalen-kezelés után. Konjugált és nem konjugált metabolitokat egyaránt azonosítottak, de egyik sem mutatott jelentős farmakológiai aktivitást.

Fotoszenzibilizáló szerek

Különös körültekintést igénylenek azok a betegek, akiknél a methoxsalennel egyidőben citotoxikus vagy fotoszenzitivitást okozó anyaggal is folyik kezelés. Fluorokinolonok, furoszemid, retinoidok, szulfonilureák, antralin, kőszénkátrány, grizeofulvin, nalidixsav, szulfonamidok, tetraciklinek, halogénezett szalicil anilin származékok, tiazidok, fenotiazinok, metilénkék, tolónium-klorid, bengálrózsa, metilnarancs, orális kumarin típusú antikoagulánsok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél:

A Methoxsalen kezelésben részesülő férfiaknak és nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a fotoferézis terápia ideje alatt.

A fotoferézis terápia utolsó ciklusának befejezése után a férfiaknál 3 hónapig, míg a nőknél 6 hónapig kell folytatni a fogamzásgátlást.

Terhesség

A methoxsalen terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért a methoxsalen ellenjavallott a terhesség alatt.

A preklinikai adatok igazolták, hogy vemhes állatoknál alkalmazva a methoxsalen károsíthatja a magzatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a methoxsalen kiválasztódik‑e az anyatejbe, ezért alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

A preklinikai adatok azt igazolták, hogy a nagy dózisú hosszú távú orális pszoralen expozíció káros hatással lehet a férfiak és nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A különleges alkalmazási mód (extracorporális használat) következtében átmeneti kardiovaszkuláris instabilitás jelentkezhet. Emellett a fotoferézis kezelés után a betegeknek napszemüveget kell viselniük (lásd 4.4 pont). Ezért közvetlenül a fotoferézis kezelés után tilos gépjárművet vezetni, vagy más gépet kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A methoxsalen extracorporális használatával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a fototoxikus reakciók, a hányinger, a hányás, a pangásos szívelégtelenség és a hypotonia. A terápia ideje alatt a nemkívánatos hatások súlyossága és gyakorisága csökkenhet, és általában nem válik szükségessé a terápia megszakítása.

Nagyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori: ≥ 1/100 – <1/10

Nem gyakori: ≥ 1/1000 – <1/100

Ritka: ≥ 1/10 000 – < 1/1,000

Nagyon ritka: < 1/10 000

Nem ismert: A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Fertőzések
Szembetegségek és szemészeti tünetek
	Fototoxikus reakciók, pl. cataracta kialakulása, chorioretinitis (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek
Hypotonia Szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger Hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
	Fototoxikus reakciók, pl. bőrviszketés vagy erythema (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	Láz (a kezelés után 2–12 órával alacsony láz jelentkezhet)
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Véna hozzáférési szövődmények ismételt vénapunkció után

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az extracorporálisan alkalmazott methoxsalen veszélyes túladagolása nagyon valószínűtlen – ez idáig nincsenek ismert esetek.

Orális mérgezés esetén a legnagyobb valószínűséggel jelentkező tünetek a hányinger, az intenzív hányás és a szédülés.

Methoxsalen túladagolás esetén a beteget legalább 24 óráig sötét szobában kell tartani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus és immunmoduláló szerek, egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX

Hatásmechanizmus

A methoxsalen egy fotoszenzitizáló szer. Bár a fotokemoterápiát már évek óta alkalmazzák, még nem pontosan ismert, hogy a kezelés milyen mechanizmus útján hat. Bár még nem határozták meg pontosan a hatásmechanizmusát, általánosan elfogadott, hogy az a molekuláris folyamat, ami az apoptotikus sejtek elhalását eredményezi, magába foglalja a methoxsalen beépülését a sejtmagban lévő DNS kettős spiráljába. A beépülési folyamat során keletkező nukleinsav-furokumarin komplexben gyenge kötések vannak, mint például a van der Waals-kötés, a hidrogén-kötés és hidrofil-kötések. Kialakulásuk könnyen megfordítható, és fotóaktiváció hiányában nincs farmakológiai következményük. Ugyanakkor azonban UVA–fénnyel történő aktiválás során a methoxsalen kötődik a pirimidin alapú nukleinsavhoz (timin, citozin és uracil), és kovalens keresztkötéseket alkot a DNS két spirálja között.

A reakció néhány mikroszekundum alatt lezajlik, és a sugárzás kikapcsolásakor a hatóanyag azonnal visszatér inert formájába.

A fotoferézis eljárás hatásmechanizmusát bizonyos apoptózist kiváltó fehérjék (bcl–2 és fas) megfigyelésével vizsgálták. A perifériás vérben lévő lymphocyták közvetlenül a kezelés előtt és 24 órával a kezelés után izolálták, és a bcl–2 és fas fehérjék számát összevetették egy kezelésben nem részesült kontrollcsoporttal. Kimutatták, hogy kezelés után a fas fehérjék aránya jelentősen megnőtt, míg a bcl–2 fehérjék mennyisége változatlan maradt. A fotoferézis eljárásról beigazolódott továbbá, hogy a lymphocyta kultúrákban növeli az apoptotikus sejtek arányát. Ezeket az apoptotikus sejteket a dendritikus sejtek abszorbeálják, és mint antigéneket mutatják be, ami azonnal elindít egy specifikus sejtes immunválaszt.

A pontos mechanizmus részletei még nem ismertek.

Farmakodinámiás hatások

A fotoadduktok képződése gátolja a lymphocyták szaporodását, amelyek kb. 72 óra elteltével elpusztulnak. A fényérzékenyített anyagok (fotoadduktumok) kialakulása a lymphocyták proliferációjának leállását, és körülbelül 72 órán belül a pusztulásukat eredményezi. Ez a T–sejtre kifejtett akut hatás a terápia hatásosságának szempontjából valószínűleg egy kisebb hatást jelent. Egyre több a bizonyíték arra, hogy a fotoferézis immunmodulátorként hat, és fokozza a szisztémás anti-tumor választ.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

41 különböző betegségekben szenvedő (CTCL, GVHD, szisztémás sclerosis) beteg, összesen 1210 fotoferézis kezelését értékelték. A legkedvezőbb választ azok a CTCL–ben és erythrodermiában is szenvedő betegek adták, akik immunrendszere megfelelő működött, de az előrehaladott stádiumú CTCL–ben szenvedő betegek kezelése is sikeres volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Alkalmazás

A fotoferézis során szétválasztják a teljes vér alkotóelemeit. A vörösvérsejteket és a felesleges plazmát azonnal visszajuttatják a betegbe, míg a határréteget „buffy coat” (fehérvérsejtekkel dúsított vérfrakció) és a plazma egy részét összegyűjtik, methoxsalent adnak hozzá, UVA–fénnyel (320‑400 nm) besugározzák, majd visszajuttatják a betegbe.

Egy 16 betegen végzett vizsgálatban az extracorporális használathoz szükséges methoxsalen mennyiséget összehasonlították a fehérvérsejt frakcióban azonos hatóanyagszint eléréséhez szükséges per os methoxsalen mennyiséggel. Kimutatták, hogy az extracorporális technikához az orálisan adott mennyiség 1/250–1/500 részét használták.

Eloszlás és biotranszformáció

A plazma felezési ideje megközelítőleg 2 óra.

A methoxsalen hidroxiláció és glükuronidáció útján szinte teljes mértékben metabolizálódik a májban.

Elimináció

A metabolitok elsősorban a vesén keresztül ürülnek. Az alkalmazott dózisok 90%‑a 6–8 óra elteltével megtalálható a vizeletben.

A máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeken, időseken vagy gyermeken és serdűlőkön nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai hatások esetében csak a maximális humán dózist jelentősen meghaladó mértéknek kitett betegeknél voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

A napi 12 mg/kg mennyiség 1 éven át tartó krónikus alkalmazása egereknél nem járt semmilyen toxikus hatással. 4 mg methoxsalen krónikus intraperitoneális alkalmazása UV–fénnyel (320–400 nm) kombinációban a bőr és a máj toxikus reakcióihoz vezetett. UVA–fénnyel kombinációban alkalmazott methoxsalen esetén a szemet érintő toxikus hatásokat figyeltek meg.

A fototoxicitást széles körben vizsgálták állati modelleken. Orális adagolás után a bőrön és a szemen, intraperitoneális adagolás után pedig a májon észleltek fototoxikus reakciókat. Humán vizsgálatok alapján a fototoxikus reakciók előfordulása legalább 30 ng/ml szisztémás expozícióig nem valószínű.

A 15 és 150 mg/kg napi dózisok a reprodukciós képesség dózisfüggő csökkenéséhez vezettek patkányoknál. A magzati növekedés, az életképesség és a morfológiai fejlődés kedvezőtlenül változott.

A kísérleti vizsgálatok igazolták, hogy a methoxsalen növelheti az UV–fény expozíció következtében kialakuló bőrrákra való hajlamot. A jelentések szerint a két éven keresztül adott 37,5–75 mg/kg/nap per os methoxsalen adagok a vese-, a bőr alatti és a tüdődaganatok növekedését okozta a patkányokban.

A nem fotoaktivált methoxsalenről kimutatták, hogy baktériumokban indukálja a génmutációkat, emlőssejtekben pedig kromoszóma-aberrációt és testvérkromatidpár-kicserélődést okoz.

Hatásmechanizmusa alapján a methoxsalen esetében nem zárható ki a teratogén vagy embriotoxikus hatások lehetősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

96%‑os etanol

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Methoxsalen adszorbeálódhat a PVC–hez és egyéb szintetikus anyagokhoz.

A Methoxsalen oldatot a műanyag fecskendőbe való felszívása után azonnal be kell fecskendezni a fotoaktivációs zsákba.

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel vagy infúziós oldatokkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A készítményt felbontás után azonnal fel kell használni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Barna színű üvegampullák, 5 ml

Kiszerelés: 50 ampulla

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Methoxsalent tilos hígítani.

Az ampulla tartalmát nem szabad közvetlenül a betegekbe injektálni. Lásd még a 4.2 pontot.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Maco Pharma

Rue Lorthiois, 59420 Mouvaux, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23960/01     50x5 ml           üvegampulla

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2021. október 26.