1. A GYÓGYSZER NEVE

Metoprolol Z HEXAL 50 mg retard tabletta

Metoprolol Z HEXAL 100 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Metoprolol Z HEXAL 50 mg retard tabletta

47,5 mg metoprolol-szukcinátot (megfelel 50 mg metoprolol-tartarátnak) tartalmaz retard tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 18,63 mg szacharózt, 1,02 mg glükózt és 7,18 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz retard tablettánként.

Metoprolol Z HEXAL 100 mg retard tabletta

95 mg metoprolol-szukcinátot (megfelel 100 mg metoprolol-tartarátnak) tartalmaz retard tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 37,25 mg szacharózt, 2,04 mg glükózt és 7,11 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Metoprolol Z HEXAL 50 mg retard tabletta

Fehér, hosszúkás retard tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Metoprolol Z HEXAL 100 mg retard tabletta

Világossárga, hosszúkás retard tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hypertonia

• Angina pectoris

• Szívritmuszavarok, különösen supraventricularis tachycardia

• Szívhalál megelőzését és a myocardialis infarctus akut fázisa utáni újbóli infarctus megelőzését célzó kezelés

• Funkcionális szívbetegségek miatt kialakuló palpitatio

• Migrénprofilaxis

• Stabil, krónikus, enyhe-közepesen súlyos szívelégtelenség károsodott szisztolés kamrai funkcióval (ejekciós frakció  40%) – a szokásos, ACE-gátlókkal és diuretikumokkal, valamint esetleg szívglikozidokkal végzett terápia mellett (további információkért lásd 5.1 pont).

6 és betöltött 18 év közötti korú gyermekek és serdülők

• Hypertonia kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

A Metoprolol Z HEXAL retard tablettákat naponta egyszer, étkezéstől függetlenül kell bevenni. A tablettákat egészben vagy felezve kell lenyelni, de nem szabad szétrágni vagy összetörni. A tablettákat (legalább félpohárnyi) vízzel kell bevenni.

Adagolás

Az adagolást egyénileg kell meghatározni, különösen a pulzusszámtól vagy a kezelés sikerességétől függően.

Az adagolást a következő irányelvekkel összhangban kell módosítani:

Hypertonia

Enyhe és középsúlyos hypertoniában szenvedő betegeknek naponta egyszer 47,5 mg metoprolol‑szukcinát (megfelel 50 mg metoprolol‑tartarátnak). Szükség esetén a metoprolol‑szukcinát napi dózisát 95‑190 mg-ra (megfelel 100‑200 mg metoprolol-tartarátnak) lehet emelni, vagy a kezelést egyéb antihypertensiv gyógyszerrel ki lehet egészíteni.

Angina pectoris

Naponta egyszer 47,5-190 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 50-200 mg metoprolol‑tartarátnak). Szükség esetén egyéb koszorúér-betegség kezelésére szolgáló gyógyszerrel lehet kombinálni.

Éjszakai angina pectoris esetén a metoprolol-szukcinátot este kell bevenni.

Szívritmuszavarok

Naponta egyszer 47,5-190 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 50-200 mg metoprolol‑tartarátnak).

Myocardialis infarktust követő profilaktikus kezelés

Naponta egyszer 95-190 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 100-200 mg metoprolol-tartarátnak).

Funkcionális szívbetegségek következtében kialakuló palpitatiók

Naponta egyszer 47,5 mg vagy 95 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 50 mg vagy 100 mg metoprolol‑tartarátnak). Szükség esetén a metoprolol-szukcinát napi dózisa 190 mg-ra növelhető (megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak).

Migrénprofilaxis

Naponta egyszer 95-190 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 100-200 mg metoprolol-tartarátnak).

Stabil, tüneteket okozó szívelégtelenség

Egyéb kezeléssel stabilizált állapotú, tüneteket okozó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a metoprolol-szukcinát dózisát egyénileg kell megállapítani.

A NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a kezelés első hetében az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 11,88 mg metoprolol‑szukcinát (megfelel 12,5 mg metoprolol‑tartarátnak). A második héten a metoprolol‑szukcinát dózisa 23,75 mg-ra növelhető (megfelel 25 mg metoprolol‑tartarátnak). A NYHA II. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek számára a kezelés első két hetében az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 23,75 mg metoprolol‑szukcinát (megfelel 25 mg metoprolol‑tartarátnak). Az első két hét után ajánlott a dózist megduplázni. Kéthetente növelendő a metoprolol-szukcinát dózisa egészen a napi 190 mg-ig (megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak), vagy a legnagyobb tolerálható dózis eléréséig. Hosszú távú kezelés során a céldózis naponta 190 mg metoprolol‑szukcinát (megfelel 200 mg metoprolol‑tartarátnak), illetve a legnagyobb tolerálható dózis. Ajánlott, hogy a kezelőorvos gyakorlott legyen a stabil, tüneteket okozó szívelégtelenség kezelésében. A betegek állapotát minden egyes dózisemelést követően gondosan ellenőrizni kell. Vérnyomásesés kialakulásakor az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek dózisának csökkentése válhat szükségessé. A vérnyomásesés előfordulása nem feltétlenül jelenti azt, hogy a metoprolol hosszú távú kezelésre nem alkalmazható, de a dózist csökkenteni kell, míg a beteg állapota nem stabilizálódik.

Vesekárosodás

Nincsenek krónikus szívelégtelenségben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok. Ezért a dózisemelést különös körültekintéssel kell végezni az ilyen betegeknél.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban a metoprolol-szukcinát eliminációja csökkent mértékű, ami bizonyos körülmények között dóziscsökkentést tesz szükségessé. Nincsenek krónikus szívelégtelenségben és májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok. Ezért a dózisemelést különös körültekintéssel kell végezni az ilyen betegeknél.

Idősek

Nem áll rendelkezésre adat 80 év feletti betegek esetében. A dózist különös óvatossággal kell emelni.

Gyermekek és serdülők:

Hypertonia

Az ajánlott kezdő dózis 6 éven felüli hypertoniás betegek esetében naponta egyszer 0,48 mg/ttkg metoprolol-szukcinát. Az alkalmazott dózis a testtömeg alapján számított dózishoz legközelebb eső, mg-ra kerekített dózis legyen. A 0,48 mg/ttkg dózisra nem reagáló betegek esetében a dózis 0,95 mg/ttkg-ra, maximum 47,5 mg metoprolol-szukcinátra emelhető. A 0,95 mg/ttkg dózisra nem reagáló betegeknél a dózis 1,9 mg/ttkg maximális napi dózisra emelhető. A napi egyszeri, 190 mg feletti metoprolol-szukcinát-dózisok alkalmazását gyermekek és serdülők esetében nem vizsgálták.

A metoprolol hatásosságát és biztonságosságát 6 éven aluli gyermekek esetében nem vizsgálták, ezért a metoprolol alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.

A dózis megváltoztatása vagy a terápia leállítása

A terápia leállítását vagy a dózis megváltoztatását a kezelőorvosnak kell elrendelnie. A kezelés időtartamát a kezelőorvos határozza meg.

Amennyiben a Metoprolol Z HEXAL-lal végzett kezelést hosszabb idejű alkalmazás után kell felfüggeszteni vagy leállítani (különösen szívelégtelenségben, koszorúér-betegségben vagy myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél), ezt fokozatosan kell elvégezni legalább két hét alatt, és a dózist felezve kell csökkenteni, egészen a legkisebb dózis, a fél Metoprolol Z HEXAL 25 mg retard tabletta eléréséig. Az utolsó dózist legalább négy napig kell szedni a gyógyszer szedésének leállítása előtt. Panaszok jelentkezése esetén a folyamatot le kell lassítani. A kezelés hirtelen leállítása a szívelégtelenség súlyosbodását okozhatja, ami növelheti a hirtelen szívhalál vagy az angina pectoris exacerbatiojával vagy myocardialis infarctussal járó cardialis ischemia, illetve a hypertonia kiújulásának kockázatát.

4.3 Ellenjavallatok

A Metoprolol Z HEXAL az alábbi esetekben ellenjavallt:

- metoprolollal és rokon vegyületeivel, vagy a készítmény, 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység;

• egyéb béta-blokkolókkal szembeni túlérzékenység (a béta-blokkolók között keresztérzékenység fordulhat elő);

- másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk;

- kezeletlen szívelégtelenség (pulmonalis oedema, csökkent véráramlás vagy hypotensio) és folyamatos vagy intermittáló kezelés, amely növeli a szívizom kontraktilitását (béta‑receptor-agonizmus);

- manifesztálódott és klinikailag jelentős mértékű sinus bradycardia (a nyugalmi pulzusszám kevesebb mint 50/perc a kezelés előtt);

- sick sinus szindróma, kivéve az állandó szívritmus-szabályozóval rendelkező betegeket;

- sokk;

- nagyfokú SA (sinoatrialis) blokk;

- a perifériás keringés súlyos zavara;

- hypotensio (szisztolés érték < 90 Hgmm);

- acidosis;

- súlyos asthma bronchiale vagy krónikus obstruktív légúti betegség;

- együttes adása monoamin-oxidáz (MAO) ‑gátlókkal (de nem MAO-B‑gátlókkal).

A metoprolol-szukcinát ellenjavallt azoknál a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél,

• akik instabil, dekompenzált szívelégtelenségben szenvednek (tüdőödéma, hypoperfusio vagy hypotonia);

• akik folyamatos vagy intermittáló pozitív inotrop, béta-szimpatomimetikum-kezelést kapnak;

• akiknek nyugalmi szívfrekvenciája < 68/perc a kezelés előtt;

• akiknek vérnyomása visszatérően 100 Hgmm alá csökken (ez ismételt kivizsgálást igényel a kezelés előtt).

Verapamil- vagy diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkoló, vagy egyéb antiarrhythmiás gyógyszer (mint a dizopiramid) egyidejű intravénás adása ellenjavallt (kivétel: intenzív terápiás osztályon történő kezelés).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különösen szoros monitorozás szükséges:

• I-es fokú AV-blokkban, mivel ez súlyosbodhat és teljes AV-blokkhoz vezethet;

• az ingadozó vércukorszinttel rendelkező és a szigorú diétát tartó diabeteses betegeknél;

• a mellékvesevelő hormontermelő tumorában szenvedő betegeknél (pheochromocytoma, alfa-blokkolókkal végzett előzetes és egyidejű kezelés szükséges);

• súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Ha a betegeknél egyre gyakrabban alakul ki bradycardia, a Metoprolol Z HEXAL retard tablettát kisebb dózisban kell alkalmazni, vagy a kezelést fokozatosan abba kell hagyni.

Akut myocardialis infarctusban a kardiogén sokk fokozott kockázatát figyelték meg. Mivel a hemodinamikailag instabil állapotú betegek különösen érintettek, a metoprololt csak akkor lehet adni, amikor a beteg állapotát hemodinamikai szempontból már stabilizálták.

A psoriasisban szenvedő betegeknek, illetve azoknak, akiknek személyes vagy családi kórtörténetében psoriasis szerepel, csak az előny-kockázat alapos mérlegelése után lehet béta-blokkolót adni.

Asthmában szenvedő betegeknél egyidejű béta-2-szimpatomimetikum-terápiát kell bevezetni (tabletta és/vagy inhalációs formában). Bizonyos körülmények között a béta-2-szimpatomimetikum dózisát módosítani kell (meg kell emelni) a metoprolol-szukcinát-kezelés elindításakor.

Műtét előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteget metoprolollal kezelik. Azok a betegek, akiknél nem szívműtétet végeznek, nem kaphatnak akut, első kezelést nagy metoprolol-dózisokkal, mivel ez (akár fatális kimenetelű) bradycardia, hypotonia és stroke kialakulásával hozható összefüggésbe a cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél.

A béta-blokkolókat szedő betegek esetében rosszabb prognózist mutat az anafilaxiás sokk lefolyása.

A béta-blokkolókkal egyidejűleg kezelt betegeknél a fingolimoddal kapcsolatban korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre. Mivel a fingolimod-kezelés megkezdése a szívfrenkvencia csökkenésével jár, a béta-blokkolók egyidejű alkalmazása a fingolimod-kezelés megkezdésekor súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat.

A fingolimod-kezelést a szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg béta-blokkolókkal kezelnek (lásd 4.5 pont).

Az ilyen betegeknél a fingolimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A fingolimod-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást illetően. Ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, az első dózis megfelelő monitorozására kardiológus tanácsát kell kérni, legalább az egész éjszakára kiterjesztett monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont).

A metoprolol-szukcinát-terápiáról jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges tapasztalat olyan, szívelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan, akiknél egyidejűleg az alábbiak is fennállnak:

• instabil, NYHA IV fokozatú szívelégtelenség (hypoperfusioban, hypotoniában és/vagy tüdőödémában szenvedő betegek);

• akut myocardialis infarctus és instabil angina pectoris az utóbbi 28 napban;

• vesekárosodás;

• májkárosodás;

• 80 évesnél idősebb betegek;

• 40 évesnél fiatalabb betegek;

• hemodinamikailag jelentős szívbillentyű-betegségek;

• obstruktív hypertrophias cardiomyopathia;

• aktuálisan végzett szívműtét vagy a metoprolol-kezelés megkezdése előtti négy hónapban végzett szívműtét.

Prinzmetal angina

A béta-blokkolók fokozhatják Prinzmetal anginában (varians angina pectorisban) szenvedő betegeknél az anginás rohamok számát és időtartamát.

Oculo-mucocutan szindróma

Teljes oculo-mucocutan szindrómáról a metoprolollal összefüggésben nem számoltak be. A szindróma egyes tünetei (csak a szemszárazság, vagy esetenként ezt kísérő bőrkiütések) azonban előfordultak. A legtöbb esetben a tünetek megszűntek, amikor a metoprolol‑kezelést abbahagyták. A betegeket a lehetséges szemtünetek észlelése érdekében gondosan meg kell figyelni. Ha ilyen hatások fordulnak elő, mérlegelni kell a metoprolol‑kezelés fokozatos abbahagyását.

Perifériás keringési zavarok

A metoprololt elővigyázatossággal kell adni perifériás artériás keringési zavarokban szenvedő betegeknek (például Raynaud-kórban vagy Raynaud-jelenség, illetve claudicatio intermittens esetén), mivel a béta‑blokkoló-kezelés súlyosbíthatja ezeket a betegségeket (lásd 4.3 pont).

Thyreotoxicosis

A béta-blokkolók a thyreotoxicosis egyes klinikai tüneteit elfedhetik. Ennélfogva, amikor metoprololt adnak olyan betegeknek, akiknek igazoltan thyrotoxicosisa van, vagy akiknél feltételezik, hogy thyrotoxicosis alakul ki, a pajzsmirigy- és a szívműködést szorosan monitorozni kell.

A Metoprolol Z HEXAL szacharózt, glükózt és laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban, fruktózintoleranciában vagy szacharáz‑izomaltáz-hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a metoprololra

A metoprolol a CYP2D6 citokróm P450 izoenzim szubsztrátja. Az enzimeket indukáló vagy gátló hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek befolyásolhatják a metoprolol plazmaszintjét.

A metoprolol plazmaszintje emelkedhet, ha a metoprololt egyéb, a CYP2D6 által metabolizált hatóanyagokkal együtt alkalmazzák. Ezek közé tartoznak az antiaritmikumok, antihisztaminok, hisztamin-2-receptor-antagonisták, antidepresszánsok, antipszichotikumok, COX-2-inhibitorok, antiretrovirális gyógyszerek, mint például ritonavir, maláriaellenes gyógyszerek, mint a hidroxiklorokin vagy a kinidin, valamint antifungális gyógyszerek, mint a terbinafin. A metoprolol plazmaszintjét a rifampicin csökkenti, az alkohol valamint a hidralazin pedig növelheti.

A metoprolol és egyéb antihipertenzív gyógyszerek vérnyomásra gyakorolt hatása általában additív. Szoros monitorozás alatt kell tartani azokat a betegeket, akik egyidejűleg katekolamin-depletáló gyógyszereket, más béta-blokkolókat (beleértve ebbe a timolol tartalmú szemcseppet is), vagy monoamin-oxidáz (MAO) -gátlókat kapnak. Ezen kívül elméletileg jelentős mértékű hypertensio is előfordulhat az egyidejű irreverzibilis MAO-gátló-kezelés leállítását követő 14 napon belül. Ezért a MAO-gátlókat (a MAO-B-gátlók kivételével) nem szabad együtt szedni a Metoprolol Z HEXAL retard tablettával (lásd 4.3 pont).

Az alábbi gyógyszerek növelhetik a metoprolol plazmakoncentrációját vagy hatását

Kalciumcsatorna‑blokkolók (intravénás alkalmazás)

A kalciumcsatorna‑blokkolók, például a verapamil és a diltiazem fokozhatja a béta‑blokkolók vérnyomásra, szívfrekvenciára, a szívizom kontraktilitására és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt gátló hatásait. A verapamil (fenilalkilamin) -típusú kalciumcsatorna-blokkolókat nem szabad intravénásan adni a metoprolollal kezelt betegeknek, mivel ilyen esetben fennáll a szívmegállás kockázata (lásd 4.3 pont).

Kalciumcsatorna‑blokkolók (per os alkalmazás)

A béta‑adrenerg-antagonisták kalciumcsatorna‑blokkolókkal történő együttes alkalmazása a negatív kronotrop és inotrop hatás miatt a myocardialis kontraktilitás további csökkenését okozhatja.

A metoprolol mellett verapamil‑típusú kalciumcsatorna-blokkolót is szájon át szedő betegeket szorosan monitorozni kell.

Antiarrhythmiás gyógyszerek

A béta‑blokkolók fokozhatják az antiarrhythmiás gyógyszerek negatív inotrop, és atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatását. Különösképpen már meglévő sinus‑csomó működési zavarban szenvedő betegeknél, az amiodaron együttes alkalmazása, további elektrofiziológiai hatásokat (mint pl. bradycardia, sinus-leállás, atrioventricularis blokk) okozhat. Antiarrhythmiás gyógyszerek, mint a kinidin, a tokainid, a prokainamid, az ajmalin, az amiodaron, a flekainid, a propafenon és a dizopiramid fokozhatják a metoprolol szívfrekvenciára és atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatásait. Ez csökkent balkamra‑funkciójú betegeknél súlyos nemkívánatos hemodinamikai hatásokat eredményezhet. Sick sinus szindrómában és AV‑vezetési zavarban is kerülendő együttes adásuk. A legrészletesebben a dizopiramiddal való kölcsönhatást dokumentálták.

Nitroglicerin

A nitroglicerin fokozhatja a metoprolol vérnyomáscsökkentő hatását.

Szfingozin 1-foszfát-receptor modulátorok

A béta-blokkolók egyidejű alkalmazása egyéb, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerekkel, mint például a szfingozin 1-foszfát-receptor-modulátorokkal (pl. fingolimod), additív szívfrekvencia-csökkentő hatást eredményezhet. A fingolimod-kezelést nem szabad elindítani olyan betegeknél, akik béta-blokkolókat kapnak, a szívfrekvenciára gyakorolt lehetséges additív hatások miatt (lásd 4.4 pont). A fingolidomid-kezelés ilyen betegeknél történő mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállást vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően, ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszer adását nem lehet abbahagyni, legalább az egy éjszakára kiterjesztett monitorozás javasolt.

Aldeszleukin

A béta-blokkolók egyidejű alkalmazása aldeszleukinnel fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást.

Általános anesztetikumok

Egyes inhalációs anesztetikumok fokozhatják a béta‑blokkolók kardiodepresszív hatását (lásd 4.4 pont). Az aneszteziológust ezért tájékoztatni kell a metoprolol-kezelésről.

Hidralazin

Hidralazin együttes alkalmazása gátolhatja a metoprolol first-pass metabolizmusát, így a metoprolol koncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Alfa-adrenoceptor-antagonisták

A prazozin vagy a doxazozin első dózisát potenciálisan követő akut posturalis hypotensio fokozódhat azoknál a betegeknél, akik már szednek béta-blokkolót.

Digitálisz glikozidok

A digitálisz glikozidok együttes adása túlzott bradycardiát és/vagy az atrioventricularis átvezetés idejének a megnövekedését eredményezheti. A szívfrekvencia és a PR-szakasz ellenőrzése javasolt.

Az alábbi gyógyszerek csökkenthetik a metoprolol plazmakoncentrációját vagy hatását

Szimpatomimetikumok

Az adrenalin vagy egyéb szimpatomimetikus gyógyszerek (például megfázás elleni készítmények vagy orr- és szemcseppek) hypertensiv reakciókat válthatnak ki, amennyiben béta‑blokkolókkal együtt alkalmazzák őket; mindazonáltal ez, a nem szelektív béta‑blokkolókhoz képest, a béta‑1‑szelektív gyógyszerek terápiás dózisban történő alkalmazása mellett kevésbé valószínű.

Nem‑szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek

A nem‑szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, így COX‑2‑gátlókkal való együttes alkalmazás csökkentheti a metoprolol vérnyomáscsökkentő hatását, valószínűleg a nem‑szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek renalis prosztaglandinszintézist gátló, illetve nátrium- és vízretenciót okozó hatása miatt.

Májenzim-induktorok

Az enziminduktor gyógyszerek befolyásolhatják a metoprolol plazmakoncentrációit. A metoprolol plazmaszintjét például a rifampicin csökkenti.

A metoprolol hatása egyéb gyógyszerekre

Antiadrenerg gyógyszerek

A béta‑blokkolók fokozhatják az alfa‑adrenerg-blokkolók, mint pl. a guanetidin, a betanidin, a reszerpin, az alfa‑metildopa vagy a klonidin antihypertensiv hatását. Ennek ellenére a béta‑adrenerg-blokkolók még fokozhatják is a klonidin megvonása után kialakuló hypertensiv választ is azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kapnak klonidint és béta-adrenerg-blokkolót. Ha a beteget egyidejűleg klonidinnel és metoprolollal is kezelik és a klonidin‑kezelés abbahagyását tervezik, a metoprolol adását a klonidin megvonása előtt több nappal le kell állítani.

Antidiabetikumok és az inzulin

A béta-blokkolók zavarhatják a hypoglykaemia hatására kialakuló haemodinamikai választ és súlyos bradycardiával járó vérnyomás‑emelkedést okozhatnak. Inzulinnal vagy per os vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel kezelt cukorbetegeknél a béta‑blokkoló-kezelés fokozott vagy elhúzódó hypoglykaemiával járhat, a vércukorszint-csökkenés (hypoglykaemia) tüneteit, különösen a tachycardiát, elfedi vagy enyhíti. A béta‑blokkolók a szulfanilureák hypoglykaemiás hatásait is antagonizálhatják. A nem szelektív béta‑blokkolóhoz képest mindkét hatás kockázata kisebb béta‑1‑szelektív gyógyszer, például metoprolol alkalmazása mellett. Mindazonáltal a metoprolollal kezelt cukorbetegek állapotát monitorozni kell annak érdekében, hogy a diabetes‑kontrollt fenntartsák (lásd 4.4 pont).

Csökkentett kiválasztás

A metoprolol csökkentheti más gyógyszerek clearance értékét (például lidokain, ami a lidokain hatásainak a fokozódásához vezet).

Nifedipin

Nifedipin-típusú kalciumantagonisták egyidejű alkalmazásakor a vérnyomás csökkenése túlzott mértékű lehet.

Verapamil- vagy diltiazem-típusú kalciumantagonisták vagy antiaritmikumok

Verapamil- vagy diltiazem-típusú kalciumantagonisták vagy antiaritmikumok egyidejű alkalmazásakor a beteg szoros monitorozása szükséges, mivel hypotonia, negatív inotrop hatások, bradycardia vagy egyéb szívritmuszavarok jelentkezhetnek.

Ezért kalciumantagonisták vagy antiaritmikumok intravénás beadása kerülendő a metoprolol-szukcinát-kezelés alatt.

A metoprolol és antiaritmikumok cardiodepressiv hatásai összeadódhatnak.

Ergot‑alkaloidok:

A béta‑blokkolókkal való együttes adagolás fokozhatja az ergot‑alkaloidok vazokonstriktív hatását.

Dipiridamol

Dipiridamol‑teszt előtt a béta‑blokkoló adását általában fel kell függeszteni, és a dipiridamol injekció alkalmazását követően a szívfrekvencia gondos ellenőrzése szükséges.

Alkohol

A metoprolol alkalmazása és alkohol egyidejű fogyasztása esetén, a véralkohol‑koncentráció még magasabb szintet érhet el és az alkohol lebomlása lassabban következhet be.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Amint a terhességet kimutatják, a nőknek azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost. Nem végeztek jól kontrollált vizsgálatokat a metoprolollal, terhes nőknél alkalmazva, és korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a metoprolol terhes nőknél történő alkalmazásáról. A terhesség első és második trimeszterében történő alkalmazás biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán tapasztalatok. A terhesség utolsó három hónapja alatt történő metoprolol-kezelés során eddig nem figyeltek meg az újszülöttre gyakorolt káros hatást, a körülbelül 100 anya-gyermek pár esetében. Ezért a metoprolol terhesség alatt csak akkor adható, ha egyértelműen szükséges.

A béta-blokkolók csökkentik a placentaperfúziót és növekedésbeli visszamaradást, a magzat halálát, vetélést, illetve koraszülést okozhatnak. Enyhe és közepesen súlyos hypertensióban szenvedő terhes nőknél hosszú távú adagolás után intrauterin növekedési retardációt figyeltek meg. Beszámoltak arról, hogy a béta‑blokkolók elhúzódó vajúdást, a magzatnál, az újszülöttnél és a szoptatott csecsemőnél bradycardiát okozhatnak. Újszülöttnél hypoglykaemiáról, hypotensióról, fokozott bilirubinaemiáról, és oxigénhiánnyal szembeni gátolt válaszkészségről is beszámoltak.

A terhesség ideje alatti metoprolol‑kezelés esetén a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni, és a kezelést a szülés számított időpontja előtt 48‑72 órával fel kell függeszteni. Amennyiben ez nem lehetséges, az újszülöttet a szülést követő 48‑72 órán keresztül a béta‑blokkoló hatás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében monitorozni kell (pl. szív- és tüdőszövődmények).

Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A metoprolol átjut a placentán és kb. háromszor nagyobb mennyiségben koncentrálódik az anyatejben, mint az anyai plazmában. Születéskor az anya és a gyermek szérumkoncentrációja hasonló. A metoprolol az anyatejben mintegy háromszor nagyobb koncentrációt ér el, mint az anyánál mért szérumkoncentráció. Naponta 200 mg metoprolol szedésekor, megközelítőleg literenként 225 mikrogramm metoprolol választódik ki az anyatejbe. Klinikai vizsgálatokban ez a metoprolol mennyiség a csecsemőnél nem mutatott béta-blokádra utaló jeleket. Habár a gyógyszer terápiás dózisú adásakor (kivéve a lassú metabolizálókat) a nemkívánatos hatások jelentkezésének kockázata a szoptatott csecsemőknél alacsonynak tűnik, szorosan meg kell figyelni a szoptatott csecsemőt, a béta-blokád jeleinek észlelése érdekében. A metoprolol-szukcinát a szoptatás ideje alatt nem alkalmazható, csak ha feltétlenül szükséges.

Termékenység

A metoprolol hatását a humán termékenységre nem vizsgálták.

Terápiás dózisok mellett a metoprolol-tartarát hatással volt a hím patkányok spermatogenezisére, de az állatoknál végzett termékenységi vizsgálatokban még sokkal magasabb dózisok mellett sem volt hatással a fogamzásra.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ezzel a gyógyszerrel történő kezelés rendszeres orvosi ellenőrzést igényel. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt a betegnek tudatában kell lennie annak, hogy a metoprolol hogyan hat rá, mert a metoprolol‑kezelés során szédülés, fáradtság vagy látászavar jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Alkohol egyidejű fogyasztása esetén vagy másik gyógyszerről váltásnál az ilyen hatások felerősödhetnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatásokat a következő gyakorisági kategóriák szerint csoportosították: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

	nagyon gyakori ≥ 1/10	gyakori ≥ 1/100 ‑ < 1/10	nem gyakori ≥ 1/1000 ‑ < 1/100	ritka ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000	nagyon ritka < 1/10 000	nem ismert (a gyakoriság a rendelkezés-re álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszer-vi és nyirokrendsze-rii betegségek és tünetek					thrombo-cytopenia, leukopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			testtömeg-növekedés
Pszichiátriai kórképek			depresszió, koncentráló képesség romlása, álmosság, insomnia, rémálmok	idegesség, szorongás	feledékenység vagy memória-zavarok, confusio, hallucinációk, személyiség-változás (pl. hangulat-ingadozások)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fáradtság	szédülés, fejfájás	paraesthesia		ízérzés zavara
Szembetegségek és szemészeti tünetek				látászavarok, szemirritáció, csökkent könnytermelés (kontaktlencse viseléskor észlelhető), conjunctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei					tinnitus, hallászavarok
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		bradycardia, palpitatio, hidegérzés a végtagokban	szívelégte-lenség tüneteinek átmeneti súlyosbodása perifériás ödémával, I. fokú AV-blokk, mellkasi fájdalom, cardiogen sokk az akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél	ritmuszavarok, ingervezetési zavarok
Érbetegségek és tünetek		orthostaticus hypotonia, nagyon ritkán syncopéval együtt			kezelés előtt fennálló súlyos perifériás keringési zavarok esetén necrosis	a claudicatio intermittens és a Raynaud- szindróma rosszabbodása
Légzőrendsze-ri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		kilégzéskor jelentkező nehézlégzés, az erre hajlamos betegeknél (pl. asthmás betegek esetében)	bronchospas-mus	rhinitis
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek		átmeneti emésztő-rendszeri panaszok, pl. hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés	hányás	szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				kóros májfunkciós laborértékek	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			bőrreakciók, mint bőrpír vagy viszketés és kiütés (pl. psoriasisszerű dermatosis és dystrophiás bőrléziók), fokozott verejtékezés	hajhullás	fényérzékeny-ségi reakciók, bőrkiütések-kel, amelyek fényhatást követően jelentkeznek, psoriasis súlyosbodása, új psoriasis jelentkezése
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			izomgörcsök		arthralgia, izomgyenge-ség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				impotencia és libidó zavarok, induratio penis plastica (Peyronie-betegség)

Különösen a kezelés kezdetén nagyon gyakoriak az olyan, központi idegrendszeri tünetek, mint a fáradtság, ugyanakkor a vertigo és a fejfájás gyakori mellékhatások.

Ritka esetekben előfordulhat látens diabetes mellitus vagy súlyosbodhat a meglévő diabetes. A gyógyszer elfedheti az alacsony vércukorszint jeleit (pl. emelkedett szívfrekvencia).

Spontán jelentésekből és a szakirodalomban leírt esetekből származó mellékhatások (gyakoriság nem ismert):

Az alábbi mellékhatások a metoprolol posztmarketing tapasztalataiból, azaz a spontán jelentésekből és a szakirodalomban leírt esetekből származnak.

Mivel ezek az önként jelentett mellékhatások bizonytalan méretű populációból származnak, melynél egyéb befolyásoló tényezők hatása is jelen volt, nem lehet megbízhatóan becsülni a gyakoriságukat, ezért a „nem ismert” kategóriába kerültek.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Trigliceridszint emelkedése a vérben, a HDL (nagy sűrűségű lipoprotein)‑szint csökkenése

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A klinikai kép függ az intoxikáció mértékétől, de általában a következő cardiovascularis és központi idegrendszeri tüneteket mutatja: súlyos hypotensio, sinus bradycarda, atrioventricularis blokk, szívinfarktus, szívelégtelenség, cardiogén sokk, szívmegállás, bronchospasmus, tudatzavar (akár coma), görcsrohamok, émelygés, hányás, cyanosis és halál.

Alkohol, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, kinidin vagy barbiturátok együttes alkalmazása a jeleket és tüneteket súlyosbítja.

A túladagolás első tünetei a bevételt követő 20 perc ‑ 2 óra között jelentkeznek.

A súlyos túladagolás hatásai a csökkenő plazmakoncentrációk ellenére több napig fennállhatnak.

Kezelés

A betegeket fel kell venni a kórházba és a szívműködés, a vérgázok és a vérkép folyamatos monitorozása mellett, általában intenzív osztályos körülmények között kell kezelni. Ha szükséges, sürgősségi támogató kezeléseket, például mesterséges lélegeztetést vagy pacemakert kell alkalmazni. Még azokat a látszólag jó állapotú betegeket is legalább 4 órán át szorosan monitorozni kell a mérgezés jeleinek észlelése érdekében, akiknél kicsi a túladagolás mértéke.

Potenciálisan életveszélyes túladagolás esetén a gyógyszer tápcsatornából való eltávolítása érdekében alkalmazzon (amennyiben a metoprolol bevételét követően még nem telt el négy óra) hánytatást vagy gyomormosást és/vagy adjon aktív szenet. Nem valószínű, hogy a haemodialysis hasznos mértékben hozzájárulna a metoprolol kiválasztásához.

A túladagolás egyéb klinikai tüneteinek kezelése az intenzív ellátás korszerű módszerein alapuló tüneti kezelés.

Bradycardia esetén és cardialis vezetési zavarokban alkalmazható atropin, szimpatomimetikumok vagy pacemaker.

A hypotoniát, akut myocardialis infarctust és sokkot megfelelő volumenpótló gyógyszerekkel, glükagon-injekcióval (amit szükség esetén glükagon-infúzió követ) és intravénásan alkalmazott szimpatomimetikumokkal, például dobutaminnal (vasodilatio fennállásakor egy alfa-1-adrenoceptor-antagonistával együtt) lehet kezelni. Megfontolható még kalciumionok intravénás beadása is.

Bronchospasmus jelentkezésekor inhalációs (vagy elégtelen hatás esetén intravénás) béta-szimpatomimetikumokat vagy intravénásan aminofillint lehet adni.

Generalizált görcsrohamokban diazepám lassú, iv. alkalmazása ajánlott.

Túladagolást követően felléphetnek a béta-blokkolók megvonási tünetei (lásd 4.4 pont).

A metoprolol-szukcinát túladagolásáról stabil állapotú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében még nincs tapasztalat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív béta-adrenoceptor-blokkoló, ATC-kód: C07AB02.

A metoprolol béta₁-szelektív béta‑blokkoló, azaz a szív béta₁‑receptorait sokkal kisebb dózisok mellett blokkolja, mint ami a béta₂‑receptorok blokkolásához szükséges.

A metoprolol membránstabilizáló hatása elhanyagolható, valamint agonista hatása sincs.

A metoprolol csökkenti vagy gátolja a (fizikai és mentális stressz következtében felszabaduló) katekolaminok szívre kifejtett agonista hatását. A metoprolol csökkenti a tachycardiát, általában a hirtelen felszaporodott katekolamin‑mennyiség hatására megemelkedett perctérfogatot és a szív megnövekedett összehúzódó képességét, valamint csökkenti a vérnyomást.

A metoprolol‑szukcinát retard tabletta több mint 24 órán keresztül egyenletesebb plazmakoncentrációt és (béta₁‑blokkoló) hatást biztosít a béta₁‑szelektív béta‑blokkolók hagyományos tabletta gyógyszerformáival szemben.

A stabil plazmakoncentrációnak köszönhetően jobb klinikai béta₁-szelektivitás érhető el, mint a béta₁‑szelektív béta‑blokkolók hagyományos tabletta gyógyszerformáival. Továbbá minimális a kockázata a plazma csúcskoncentrációk mellett jelentkező mellékhatásoknak (mint pl. bradycardia, végtagok gyengesége).

Szükség esetén a metoprolol béta₂‑agonistával kombinálva adható obstruktív tüdőbetegség tüneteinek fennállásakor.

A szívelégtelenségre kifejtett hatása

A MERIT-HF vizsgálatban (NYHA II-IV. funkcionális osztályba tartozó 3991 beteg, ejekciós frakció ≤ 40%) a metoprololt együttesen adták szívelégtelenségben alkalmazott standard terápiával (pl. diuretikummal, ACE‑gátlóval vagy – amennyiben a beteg az ACE‑gátlót nem tolerálta jól – hidralazinnal, hosszú hatástartamú nitráttal vagy angiotenzin‑II‑receptor-antagonistával, ill. szükség esetén szívglikoziddal), más eredmények mellett az összmortalitás 34%-kal csökkent (p = 0,0062 [igazítva], p = 0,00009 [névleges]). A bármilyen okú mortalitás 145 volt a metoprolol‑csoportban (7,2%/betegév utánkövetéskor) és 217 (11,0%) a placebocsoportban, a relatív kockázat 0,66 (95%-os CI 0,530‑,81) volt.

Egy, 45 852, akut myocardialis infarctusban szenvedő betegnél végzett kínai vizsgálatban (COMMIT vizsgálat), a kardiogén sokk szignifikánsan gyakrabban fordult elő a metoprolol-terápia során (5,0%), mint a placebo esetén (3,9%). A különbség különösképpen nyilvánvaló volt az alábbi betegcsoportokban:

A kardiogén sokk relatív gyakorisága a COMMIT vizsgálatban, az egyes betegcsoportokban:

Betegek tulajdonságai	Kezelési csoport
Metoprolol	Placebo
Kor ≥ 70 év	8,4%	6,1%
Vérnyomás < 120 Hgmm	7,8%	5,4%
Szívfrekvencia ≥ 110/perc	14,4%	11,0%
Killip-osztály: III	15,6%	9,9%

Gyermekek és serdülők

Egy 4 héten át tartó, 144 primer esszenciális hypertoniában szenvedő (6-16 éves) gyermek és serdülő bevonásával végzett vizsgálatban a metoprolol-szukcinát 0,19 mg/ttkg dózisban 5,2 Hgmm-rel (p=0,145), 0,95 mg/ttkg dózisban 7,7 Hgmm-rel (p=0,027), és 1,9 mg/ttkg dózisban 6,3 Hgmm-rel (p=0,049) csökkentette a szisztolés vérnyomás értékét, napi maximum 190 mg dózisban adva, a placebó által kiváltott 1,9 Hgmm-es csökkenéséhez viszonyítva. A diasztolés vérnyomásra vonatkozóan ezek az értékek 3,1 Hgmm (p=0,655), 4,9 Hgmm (p=0,280), 7,5 Hgmm (p=0,017) voltak a megfelelő dózisok mellett és a placebo esetén 2,1 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés mértékében a kor, a Tanner skála szerinti stádium, és a rassz alapján nyilvánvaló különbségeket nem figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolást követően a metoprolol teljes mértékben felszívódik. Nagymértékű first‑pass metabolizmusa miatt, egyetlen per os alkalmazott metoprolol-dózis biológiai hasznosíthatósága megközelítőleg 50%. A retard tabletta biohasznosulása kb. 20‑30%-kal kisebb a hagyományos tablettáéhoz képest, ennek azonban nincs jelentős klinikai hatása, mivel az AUC‑érték (szívfrekvencia) ugyanakkora marad, mint a hagyományos tabletta alkalmazása esetén.

A retard tabletta nagy számú, kontrollált hatóanyag-leadású metoprolol-szukcinát pelletet tartalmaz. Minden egyes pellet polimer filmmel van bevonva, ami a metoprolol felszabadulási sebességét szabályozza.

Eloszlás

A metoprolol csak kis mértékben, kb. 10%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Az eloszlási térfogata 5,5 l/ttkg.

A retard tabletták gyorsan szétesnek és az elnyújtott hatóanyag‑leadású szemcsék eloszlanak a gyomor-béltraktusban, majd a metoprolol kb. 20 órán át szabadul fel a szemcsékből. A gyógyszer napi egyszeri alkalmazása mellett a maximális metoprolol‑plazmakoncentráció kb. kétszerese a minimális plazmaszintnek.

Biotranszformáció

A metoprolol oxidatív típusú metabolizmus útján bomlik le a májban. A három ismert fő metabolit nem rendelkezik klinikai szempontból jelentős béta-blokkoló hatással.

A metoprololt elsősorban, de nem kizárólag a máj citokróm (CYP) 2D6 enzimje metabolizálja. A CYP 2D6 gén polimorfizmusa miatt a metabolizmus sebessége egyénenként eltérő, gyengén metabolizálóknál (kb. 7-8%) magasabb plazmakoncentrációt és lassabb kiürülést figyeltek meg, mint gyorsan metabolizálóknál. Ezeknél az egyéneknél a plazmakoncentráció azonban stabil és reprodukálható.

Elimináció

A per os dózis több mint 95%-a választódik ki a vizelettel. A dózis kb. 5%-a változatlan formában távozik a vizelettel, bár egyes esetekben ez az érték 30%-ra is emelkedhet. A metoprolol átlagos plazmafelezési ideje 3,5 óra (szélsőértékek: 1 és 9 óra). A teljes clearance-érték megközelítőleg 1 liter/perc.

Idősek

Időseknél a metoprolol farmakokinetikája nem tér el jelentősen a fiatalabb betegekhez képest.

Vesekárosodás

A metoprolol szisztémás biohasznosulása és eliminációja vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfelelő, ugyanakkor a metabolitok kiválasztása a normálisnál lassabb. Jelentős metabolit‑akkumulációt figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta értéke (GFR) kevesebb volt mint 5 ml/perc. A metabolitok akkumulációja azonban nem növeli a metoprolol béta‑blokkoló hatását.

Gyermekek és serdülők

A metoprolol farmakokinetikai profilja a 6-17 éves korú hypertoniás gyermekek és serdülők esetében hasonló a felnőtteknél tapasztalható, korábban ismertetett farmakokinetikához. A metoprolol látszólagos orális clearance-e (CL/F) a testtömeggel arányosan emelkedik.

Májkárosodás

Májcirrhosis esetében a metoprolol biohasznosulása növekedhet és a teljes clearance csökkenhet. Jóllehet csak súlyos májkárosodásban és portocavalis shunt esetén van klinikai jelentősége a megnövekedett expozíciónak. Portocavalis shunt esetén a beteg teljes clearance értéke megközelítőleg 0,3 liter/perc, AUC értéke pedig kb. hatszor nagyobb, mint egészséges egyéneknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

• Akut toxicitás

Egér: orális LD 870 mg/ttkg

Patkány: orális LD 2500-3750 mg/ttkg

További információk: lásd 4.9 pont

• Krónikus toxicitás

Kutya: szájon át 2×40 mg/ttkg 3 hónapon keresztül, toxikus károsodás nélkül.

A különböző állatfajokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki a hatóanyaggal összefüggő toxikus hatásokat.

• Karcinogenitás

Rendelkezésre állnak patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok eredményei, amelyekből nem lehet emberre gyakorolt karcinogén potenciált levezetni.

• Mutagenitás

A metoprololt nem vetették alá kiterjedt mutagenitási vizsgálatnak; az eddigi vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a mutagén potenciálra.

• Reprodukciós toxikológia

Két állatfajon (patkány, nyúl) végzett vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a metoprolol teratogén tulajdonságaira.

Emberekre vonatkozóan nincsenek adatok a terhesség 1. és 2. trimeszterében történő alkalmazás biztonságosságáról. Amikor a metoprololt a terhesség utolsó három hónapjában alkalmazták, körülbelül 100 anya-gyermek párosnál nem volt megfigyelhető az újszülötteknél károsodás.

A metoprolol átjut a placentán. Születéskor az anya és a gyermek szérumkoncentrációja hasonló. Az anyatejben a metoprolol az anyában egyidejűleg mért szérumkoncentráció háromszorosát éri el. Napi 200 mg metoprolol bevitelével kb. 225 mikrogramm metoprolol választódik ki az anyatejbe literenként. Ez a metoprolol mennyiség a klinikai vizsgálatok során nem váltotta ki a béta-blokkoló hatás jeleit csecsemőknél.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A béta-blokolók nem mutattak teratogén potenciált állatoknál, de csökkent a köldökzsinór véráramlása, és a növekedés retardációját, csökkent csontosodást, valamint a magzati és a szülés utáni elhullások gyakoribb előfordulását írták le.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Metoprolol Z HEXAL 50 mg retard tabletta

Szacharóz,

kukoricakeményítő,

glükóz-szirup,

magnézium-sztearát (Ph. Eur.),

talkum,

poliakrilát,

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid,

kroszpovidon,

mikrokristályos cellulóz (E 460).

Bevonat:

makrogol 4000,

titán-dioxid (E 171),

hipromellóz,

laktóz-monohidrát.

Metoprolol Z HEXAL 100 mg retard tabletta

Szacharóz,

kukoricakeményítő,

glükóz szirup,

magnézium-sztearát,

talkum,

poliakrilát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

kroszpovidon,

mikrokristályos cellulóz (E 460).

Bevonat:

makrogol 4000,

titán‑dioxid (E 171),

hipromellóz,

laktóz-monohidrát,

sárga vas-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Retard tabletta PP//Al buborékcsomagolásban és dobozban,

retard tabletta PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban és dobozban:

18 hónap

Retard tabletta HDPE kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban: 2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Metoprolol Z HEXAL 50 mg retard tabletta és Metoprolol Z HEXAL 100 mg retard tabletta:

10 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 50×1 db, 60 db, 90 db, 100 db és 112 db retard tabletta PP//Al vagy PVC/aclar//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

30 db, 60 db, 100 db, 250 db és 500 db retard tabletta HDPE kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Metoprolol Z HEXAL 50 mg retard tabletta

OGYI-T-10123/02 30× buborékcsomagolásban

Metoprolol Z HEXAL 100 mg retard tabletta

OGYI-T-10123/03 30× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. április. 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 19.