1. A GYÓGYSZER NEVE

Mezavant 1200 mg gyomornedv‑ellenálló retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1200 mg meszalazint tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv‑ellenálló retard tabletta.

Vörösbarna, ovális (20,5 × 9,5 × 7,5 mm méretű) filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „S476” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek, beleértve az időseket (65 év felettieket) is

A klinikai és endoszkópos remisszió indukciója és fenntartása aktív colitis ulcerosa enyhe és közepesen súlyos fokú eseteiben.

Gyermekek és serdülők (több mint 50 kg testtömegű és 10 éves vagy annál idősebb)

A klinikai és endoszkópos remisszió indukciója és fenntartása aktív colitis ulcerosa enyhe és közepesen súlyos fokú eseteiben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Mezavant‑ot naponta egyszer, szájon át kell bevenni. A tablettát nem szabad összetörni vagy szétrágni, és étkezés közben kell bevenni.

Felnőttek, beleértve az időseket (65 év felettieket) is

A remisszió eléréséhez: naponta egyszer 2,4‑4,8 g‑ot (2‑4 tablettát) kell bevenni. A napi 4,8 g‑os maximális dózis a meszalazin alacsonyabb dózisaira nem reagáló betegek számára javallt. A maximális dózis (4,8 g/nap) alkalmazásakor 8 hét elteltével a kezelés hatását értékelni kell.

A remisszió fenntartásához: naponta egyszer 2,4 g‑ot (2 tablettát) kell bevenni.

Gyermekek és serdülők (több mint 50 kg testtömegű és 10 éves vagy annál idősebb)

A remisszió eléréséhez (az első 8 hétben): naponta egyszer 2,4‑4,8 g-ot (kettő‑négy tablettát) kell bevenni.

A remisszió fenntartásához: naponta egyszer 2,4 g-ot (kettő tablettát) kell bevenni.

A meszalazin 1200 mg-os tabletták nem alkalmazhatók 50 kg-os vagy 50 kg-nál kisebb testtömegű és 10 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél mivel biztonságossági és hatékonysági adatok nem állnak rendelkezésre.

Máj‑ és vesekárosodás

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a meszalazin máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a kórtörténetben szereplő szalicilátokkal szembeni túlérzékenység.

Súlyos vesekárosodás esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73 m²) és/vagy súlyos májkárosodás esetében.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodásról, például „minimal change” nephropathiáról, akut/krónikus interstitialis nephritisről és veseelégtelenségről számoltak be meszalazint és az előanyagát (prodrug) tartalmazó készítmények alkalmazásával összefüggésben. A Mezavant‑ot igazolt, enyhe, illetve középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csak óvatosan szabad alkalmazni. Minden betegnél javasolt ellenőrizni a veseműködést a kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés ideje alatt legalább évente kétszer klinikai megfontolás alapján, figyelembe véve a kiindulási vesefunkciót. A vesefunkció romlása esetén a Mezavant-kezelést fel kell függeszteni.

Krónikus tüdőfunkció‑károsodásban szenvedő betegeknél – különösen asztmás betegeknél – fennáll a túlérzékenységi reakciók kockázata, ezért gyakori ellenőrzés szükséges.

Ritka esetekben súlyos vér‑dyscrasiákról számoltak be meszalazin‑kezelést követően.

A betegnél hematológiai vizsgálatokat kell végezni, amennyiben nem magyarázható vérzés, véraláfutás, purpura, anaemia, láz vagy torokfájás alakul ki. Ha vér‑dyscrasia gyanúja merül fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Ritka esetekben szívet érintő, meszalazin által kiváltott túlérzékenységi reakcióról (myo‑ és pericarditisről) számoltak be a Mezavanttal és meszalazint tartalmazó egyéb készítményekkel kapcsolatban. Olyan betegeknek, akiknél myo‑ vagy pericarditis kialakulására hajlamosító állapotok állnak fenn, csak fokozott óvatossággal rendelhető a készítmény. Ha ilyen túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a későbbiekben tilos meszalazin‑tartalmú készítményeket alkalmazni.

A meszalazin-kezelés kapcsán a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR-okat) jelentettek, beleértve az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN). A meszalazin-kezelést abba kell hagyni a súlyos bőrreakciók jelei és tünetei, például bőrkiütés, nyálkahártya-léziók vagy bármilyen egyéb, túlérzékenységre utaló jel első megjelenésekor.

A meszalazin alkalmazása olyan akut intolerancia‑szindróma kialakulásával járt, amelyet nehezen lehet megkülönböztetni a gyulladásos bélbetegség fellángolásától. Bár az előfordulás pontos gyakoriságát nem állapították meg, a meszalazin vagy szulfaszalazin kontrollos klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek 3%‑ánál alakult ki. A tünetek közé izomgörcsök, akut hasi fájdalom és véres hasmenés, valamint néha láz, fejfájás és bőrkiütés tartoznak. Amennyiben akut intolerancia‑szindróma gyanúja merül fel, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és tilos meszalazin‑tartalmú készítmények alkalmazását újrakezdeni.

Meszalazin‑tartalmú készítményekkel kezelt betegeknél emelkedett májenzimszintekről számoltak be. Óvatosság ajánlott, ha a meszalazint májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Szulfaszalazinra allergiás betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni a szulfaszalazin és meszalazin közötti keresztérzékenységi reakciók potenciális kockázata miatt.

A gastrointestinalis traktus felső részét érintő organikus vagy funkcionális obstructio késleltetheti a készítmény hatásának kialakulását.

Ennek a gyógyszernek a javasolt maximális adagja (4 tabletta) kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

A meszalazin alkalmazásával kapcsolatban nephrolithiasis eseteiről számoltak be, köztük 100%-ban meszalazint tartalmazó kövekről. A kezelés alatt megfelelő folyadékbevitel biztosítása javasolt.

A laboratóriumi vizsgálatokat befolyásoló hatások

A meszalazin alkalmazása során hamisan emelkedett eredményeket kaphatunk a vizelet normetanefrin tartalmának folyadékkromatográfiás, elektrokémiai kimutatással történő mérése során, mivel a normetanefrin és a meszalazin fő metabolitjának, az N‑acetil‑5‑aminoszalicilátnak (N‑Ac‑5‑ASA) kromatogramja hasonló. Alternatívaként meg kell fontolni egy normetanefrinre szelektív próba alkalmazását.

A meszalazin a vizelet vörösesbarna elszíneződését okozhatja, amennyiben nátrium‑hipokloritot tartalmazó tisztítószerrel érintkezik (például bizonyos WC‑tisztítók tartalmaznak nátrium‑hipokloritot).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egészséges, felnőtt önkéntesek körében gyógyszerinterakciós vizsgálatokat végeztek a meszalazin három gyakran alkalmazott antibiotikum farmakokinetikájára és biztonságosságára gyakorolt esetleges hatásainak értékelésére. Az amoxicillinnel, a metronidazollal és a szulfametoxazollal a meszalazin nem lépett klinikailag jelentős interakcióba.

A meszalazin‑tartalmú készítmények és egyéb gyógyszerek között azonban az alábbi gyógyszerinterakciókról számoltak be.

• Óvatosság ajánlott a meszalazin és ismerten nephrotoxicus szerek – beleértve a nem‑szteroid gyulladáscsökkentő szereket (NSAID) és az azatioprint is – egyidejű alkalmazása esetén, mivel ezek fokozhatják a vesét érintő mellékhatások kockázatát.

• A meszalazin gátolja a tiopurin‑metiltranszferázt. Azatioprinnel vagy 6‑merkaptopurinnal és/vagy egyéb, ismerten myelotoxikus hatóanyagokkal kezelt betegek esetében meszalazin egyidejű alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges, mert fokozhatja a vér‑dyscrasiák, a csontvelő-elégtelenség és az ezekkel járó komplikációk kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont).

• A kumarin‑típusú antikoagulánsokkal, például warfarinnal történő együttes adása az antikoaguláns aktivitás csökkenését eredményezheti. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, gyakran kell ellenőrizni a protrombinidőt.

A Mezavant‑ot étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A meszalazin terhesség alatti alkalmazásáról korlátozottak a tapasztalatok. A meszalazin átjut a placenta‑barrieren, de a felnőtteknél alkalmazott terápiás dózis mellett mértnél sokkal alacsonyabb magzati koncentrációt eredményez. Állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a meszalazin káros hatásokat fejtene ki a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre. Kedvezőtlen hatásokról (beleértve a vérkép eltéréseket, úgymint leukopenia, thrombocytopenia és anaemia) számoltak be a terhesség során meszalazint alkalmazó anyák újszülöttjeinél. Meszalazin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az azzal járó előny nagyobb, mint a kockázat. Meszalazin nagy dózisainak alkalmazásakor óvatosság szükséges.

Szoptatás

A meszalazin alacsony koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe. A meszalazin acetilált formája magasabb koncentrációban választódik ki az anyatejbe. Meszalazin szoptatás alatt óvatosan, és csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatokat. Szoptatott csecsemők esetében szórványosan akut hasmenésről számoltak be.

Termékenység

A meszalazinra vonatkozó adatok szerint a készítmény nem gyakorolt tartós hatást a férfiak termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A meszalazin csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Mezavant‑tal 3611 beteg körében végzett klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a colitis (beleértve a colitis ulcerosát is) (5,8%), a hasi fájdalom (4,9%), a fejfájás (4,5%), a májfunkciós tesztek kóros eredményei (2,1%), a hasmenés (2,0%) és a hányinger (1,9%) volt.

A felnőttek körében végzett vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok biztonságossági profilja megegyezik a gyermekpopuláció biztonságossági profiljával.

A mellékhatások szervrendszer szerinti csoportosítása az alábbi táblázatban látható. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások az alábbi gyakoriságok szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A Mezavant alkalmazása során fellépett gyógyszer‑mellékhatások
Szervrendszer	Gyakorisági besorolás	Gyógyszermellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Thrombocytopenia*
Ritka	Agranulocytosis*
Nem ismert	Aplasticus anaemia*, leukopenia*, neutropenia*, pancytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Arcödéma
Nem ismert	Hiperszenzitivitás*, anaphylaxiás shock, angiooedema
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás*
Nem gyakori	Szédülés, somnolencia, tremor
Nem ismert	Emelkedett intracranialis nyomás, neuropathia
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori	Fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Tachycardia
Nem ismert	Myocarditis*, pericarditis*
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypertonia
Nem gyakori	Hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	Pharyngolaryngealis fájdalom*
Nem ismert	Túlérzékenységi pneumonitis (beleértve az interstitialis pneumonitist, allergiás alveolitist, eosinophiliás pneumonitist), bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Haspuffadás, hasi fájdalom*, colitis, hasmenés*, emésztési zavar, hányás, flatulencia, hányinger
Nem gyakori	Pancreatitis, rectalis polyp
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Kóros májfunkciós laboreredmények* (például ALAT/GPT, ASAT/GOT, bilirubin)
Nem ismert	Hepatitis, hepatotoxicitás, cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Pruritus, bőrkiütés*
Nem gyakori	Acne, alopecia, urticaria
Ritka	Fényérzékenység
Nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma (SJS)*, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)*, eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)*
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Arthralgia, hátfájás
Nem gyakori	Myalgia
Nem ismert	Szisztémás lupus erythematosus‑szerű szindróma, lupus‑szerű szindróma
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka	Veseelégtelenség*
Nem ismert	Interstitialis nephritis*, nephrosis‑szindróma*, nephrolithiasis*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem ismert	Oligospermia (reverzibilis)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Erőtlenség, fáradékonyság, pyrexia*

* Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett intracranialis nyomás

Meszalamin alkalmazása esetén papillaoedemával járó emelkedett intracranialis nyomás (pseudotumor cerebri vagy benignus intracranialis hypertensio) eseteiről számoltak be. Amennyiben nem ismerik fel, ez az állapot a látótér korlátozását eredményezheti és maradandó látásvesztésig fejlődhet. Ha ez a tünetegyüttes jelentkezik, a meszalamin alkalmazását abba kell hagyni.

Fényérzékenység

Súlyosabb reakciókról számoltak be a már fennálló bőrbetegségekben, például atopiás dermatitisben és atopiás eczemában szenvedő betegeknél.

Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN)

A meszalazin-kezelés kapcsán a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, beleértve az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), és a toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Mezavant egy aminoszalicilát. A szalicilát‑mérgezés jelei közé tartozik a tinnitus, vertigo, fejfájás, zavartság, álmosság, pulmonalis oedema, a verejtékezés, hasmenés és hányás következtében fellépő dehydratio, a hypoglycaemia, hyperventilatio, az elektrolitegyensúly és a vér pH‑egyensúlyának felborulása, valamint a hyperthermia.

A szalicilát‑mérgezés hagyományos kezelése is hasznos lehet akut túladagolás esetén. A hypoglycaemiát, valamint a folyadék‑ és elektrolitegyensúly-zavarát megfelelő terápiával korrigálni kell. Fenn kell tartani a megfelelő veseműködést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló anyagok, ATC kód: A07E C02

Hatásmechanizmus

A meszalazin egy aminoszalicilát. A meszalazin hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy helyi gyulladásgátló hatást fejt ki a colon epithelialis sejtjeire. Krónikus gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél fokozott az arachidonsav‑metabolitok termelődése a nyálkahártyában a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz anyagcsereúton egyaránt, és lehetséges, hogy a meszalazin a ciklooxigenáz gátlása, valamint a colonban folyó prosztaglandintermelés gátlása útján csökkenti a gyulladást. A meszalazin képes gátolni a nukleáris faktor kappa B (NFкB) aktivációját, és ennek következtében a kulcsfontosságú proinflammatorikus citokinek termelődését. Újabban felvetették, hogy a PPAR‑gamma nukleáris receptorok (a peroxiszóma proliferátor‑aktivált receptorok gamma‑formája) károsodása szerepet játszat a colitis ulcerosában. A PPAR‑gamma‑receptor agonistái hatásosnak bizonyultak colitis ulcerosában, és egyre több bizonyíték van arra, hogy a meszalazin hatásmechanizmusát a PPAR‑gamma‑receptorok mediálhatják.

Farmakodinámiás hatások

A Mezavant tabletta 1,2 g‑os meszalazin (5‑aminoszalicilsav) magot tartalmaz multimátrix rendszerben formulálva. Ez a rendszer metakrilsav – metil‑metakrilát‑kopolimer (1:1) és metakrilsav – metil‑metakrilát‑kopolimer (1:2)-vel van bevonva, ami arra szolgál, hogy késleltesse a meszalazin felszabadulását, amíg a tabletta hozzávetőleg 7‑es pH‑jú közegbe nem kerül.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Mezavant‑ot két hasonló felépítésű III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SPD476‑301 és SPD476‑302) értékelték 623 randomizált beteg bevonásával, akik enyhe‑középsúlyos aktív colitis ulcerosában szenvedtek. A 8 hetes kezelést követően, colitis ulcerosából remisszióba kerülő betegek számát tekintve, az étkezés közben adott napi 2,4 g, illetve napi 4,8 g Mezavant statisztikailag jobbnak bizonyult a placebónál. A colitis ulcerosa Betegségaktivitási Index (Ulcerative Colitis Disease Activity Index ‑ UC‑DAI) segítségével határozták meg a remisszió definícióját: 1 vagy 1 alatti UC‑DAI pontszám, a rectalis vérzés és a székelési gyakoriság vonatkozásában 0 pontszámmal, valamint a kiinduláshoz képest legalább 1 pontos csökkentés a sigmoidoscopiás pontszámban. Az SPD476-302‑es vizsgálatban belső referencia‑karként egy komparátort, 2,4 g/nap pH 7‑függő, módosított hatóanyag‑leadású meszalazint (0,8 g három adagra elosztva) alkalmaztak. A remisszió, mint elsődleges változó tekintetében az alábbi eredményeket kapták:

SPD476-301‑es vizsgálat (n = 262#)
	Placebo	2,4 g/nap Mezavant két adagra elosztva	4,8 g/nap Mezavant naponta egyszer
Remisszióban lévő betegek %‑os aránya	12,9	34,1*	29,2*
SPD476-302‑es vizsgálat (n = 341#)
	Placebo	2,4 g/nap Mezavant naponta egyszer	4,8 g/nap Mezavant naponta egyszer	2,4 g/nap pH 7‑függő, módosított hatóanyag-leadású meszalazin három adagra elosztva
Remisszióban lévő betegek %‑os aránya	22,1	40,5*	41,2*	32,6NS

^# A kezelésbe bevont (intent‑to‑treat – ITT) populációt alapul véve; * A placebótól statisztikailag különböző (p < 0,025); ^NS Nem szignifikáns (p > 0,05)

Lefolytattak egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatot 107, 5-17 éves, enyhe és közepesen súlyos fokú colitis ulcerosában szenvedő gyermek körében a Mezavant biztonságosságának és hatásosságának az értékelésére egy kettős vak akut (Double‑Blind Acute, DBA) és egy kettős vak fenntartó (Double‑Blind Maintenance, DBM) fázisban. A betegek testtömegüktől függően alacsony vagy magas meszalazin dózist kaptak négy testtömeg csoport szerint: 18 kg ‑ ≤ 23 kg (n = 3), > 23 kg ‑ ≤ 35 kg (n = 9), > 35 kg ‑ ≤ 50 kg (n = 29) és >50 kg ‑ ≤ 90 kg (n = 66). Az alacsony dózis 900 mg/nap és 2400 mg/nap között volt, a magas dózis pedig 1800 mg/nap és 4800 mg/nap között. Az 1200 mg-os meszalazin tabletta klinikai hatásait 66, > 50 kg ‑ ≤ 90 kg testtömegű és 10‑17 éves betegnél értékelték.

A kettős vak kezelési fázisok elsődleges végpontját a klinikai válasz vonatkozásában állapították meg. A klinikai választ a részleges ulcerative colitis aktivitási index (UC DAI) ≤1 értékében határozták meg, ahol a rektális vérzés 0 pont, a széklet gyakoriság ≤1 volt, az általános orvosi értékelés (PGA) pedig 0.

A DBA fázisban 8 hét kezelés után a betegek 37%-a mutatott klinikai választ az alacsony dózisú kezelési karon, ezzel szemben a magas dózisú kezelési karon a betegek 65,4%-a. Ezeken a karokon a 8. héten a válaszadási arány 50,0% és 56,3% volt az >50 kg ‑ ≤ 90 kg testtömegű betegeknél, akik 1200‑mg meszalazin tablettákat kaptak. A DBM fázisban 26 hét kezelés után a betegek 54,8%-a tartotta fenn a klinikai választ az alacsony dózisú kezelési karon, a magas dózisú kezelési karon pedig a betegek 53,3%‑a. A válaszadási arány a 26. héten mindkét karon 50% volt az >50 kg ‑ ≤ 90 kg testtömegű betegeknél, akik 1200‑mg meszalazin tablettákat kaptak. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő ahhoz, hogy értékelje a különbségeket az alacsony és a magas dózisok között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A meszalazin (5‑ASA) hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de helyi hatásúnak tűnik, ezért a meszalazin klinikai hatásossága a farmakokinetikai profillal nem korrelál. A meszalazin kiürülésének egyik legfontosabb útja az N‑acetil‑5‑aminoszalicilsavvá (N‑Ac‑5‑ASA) történő metabolizmus, ami farmakológiailag inaktív.

Felszívódás

Gamma‑szcintigráfiás vizsgálatok azt mutatták, hogy a meszalazin 1,2 g‑os egyszeri adagja gyorsan és változatlan formában halad végig éhgyomri állapotú egészséges önkéntesek felső gastrointestinalis tractusán. Szcintigráfiás felvételek a radioaktív jelölőanyag vastagbélen történő áthaladását mutatták, ami azt jelzi, hogy a meszalazin teljes egészében a gastrointestinalis rendszer ezen területén oszlott el. A meszalazin teljes szétesése és teljes felszabadulása körülbelül 17,4 óra elteltével következett be.

Az egészséges önkénteseknek 14 napon át, naponta egyszer adott 2,4 g vagy 4,8 g meszalazinból a teljes felszívódott meszalazin mennyisége a beadott dózis körülbelül 21‑22%‑a.

Egy egyszeri dózisú vizsgálatban 1,2 g, 2,4 g és 4,8 g meszalazint adtak éhgyomri állapotban lévő egészséges önkénteseknek. A meszalazin plazmakoncentrációja 2 óra (medián) elteltével volt mérhető, és maximumát a vizsgált adagok esetében átlagosan a 9‑12. órára (medián) érte el. A farmakokinetikai paraméterek jelentős egyéi variabilitást mutatnak. A szisztémás meszalazin‑expozíció a plazmakoncentráció‑idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében dózisarányos volt a meszalazin 1,2 g és 4,8 g közötti adagjai mellett. A meszalazin maximális plazmakoncentrációi (C_max) 1,2 és 2,4 g közötti adagok mellett megközelítőleg dózisarányosan, míg 2,4 g és 4,8 g közötti adagok mellett a dózisarányosnál kisebb mértékben emelkedtek. 4,8 g esetében a dózisra normalizált érték átlagosan a 2,4 g‑ra vonatkozó érték 74%‑ának felelt meg a mértani átlagok alapján.

A meszalazin egyszeri és ismételt dózisú farmakokinetikai vizsgálatában, melynek során 2,4 és 4,8 g meszalazint adtak be 56 egészséges önkéntesnek standard étkezéssel, a meszalazin plazmakoncentrációja 4 óra elteltével volt mérhető, és az egyszeri adag beadása utáni 8. órára elérte maximumát. Dinamikus egyensúlyi állapotban (ami általában az adag beadása utáni 2. órára alakul ki), az 5‑ASA akkumulációja az egyszeri adag farmakokinetikája alapján várt érték 1,1‑szerese (a 2,4 g esetében), illetve 1,4‑szerese (a 4,8 g esetében) között volt.

A meszalazin 4,8 g‑os egyszeri adagjának magas zsírtartalmú étellel történő beadása további késést eredményezett a felszívódásban, és a meszalazin plazmakoncentrációja az adag beadása után körülbelül 4 órával volt mérhető. A magas zsírtartalmú étel azonban növelte a meszalazin szisztémás expozícióját (az átlagos C_max‑értéket 91%‑kal; az átlagos AUC‑értéket 16%‑kal) az éhgyomri állapotban kapott eredményekhez képest. A meszalazint a III. fázisú vizsgálatok során étellel együtt adták be.

A meszalazin egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatában 4,8 g‑ot adtak be éhgyomorra 71 egészséges férfi és női önkéntesnek [28 fiatal (18‑35 éves); 28 időskorú (65‑75 éves); 15 időskorú (75 év feletti)]. Az előrehaladott életkor fokozott (az AUC_0‑t, az AUC_0‑∞ és a C_max alapján akár körülbelül 2‑szeres) szisztémás expozíciót eredményezett meszalazinra és az N‑acetil‑5‑aminszalicilsav metabolitjára, de nem befolyásolta a felszívódott meszalazin százalékos arányát. Az előrehaladott életkor a meszalazin lassabb látszólagos eliminációját eredményezte, bár nagymértékű volt az egyének közötti variabilitás. Az egyes egyéneknél tapasztalható szisztémás expozíció fordított arányosságot mutatott a számított kreatinin‑clearence alapján meghatározott vesefunkcióval.

Egy colitis ulcerosa betegséggel diagnosztizált gyermekek (5-17 év) körében lefolytatott I. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban (SPD476-112) a meszalazin adagolását testtömeg alapján rendszerezték. A betegeket a 3 lehetséges kezelési csoportok egyikébe sorolták: naponta 30, 60 vagy 100 mg/ttkg. A betegek napi 900-4800 mg meszalazint kaptak 7 napon keresztül.

Minden dózis csoportban megvalósult a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot az 5. napra. A 7. napon az átlagos AUC_ss és C_max,ss szerint mért szisztémás 5‑ASA expozíció a dózissal arányosan nőtt a 30 és 60 mg/ttkg/nap meszalazint kapó kezelési csoportokban. A 60 és 100 mg/ttkg/nap kezelési csoportokban a meszalazin szisztémás expozíciója az arányosnál alacsonyabb mértékben nőtt. A felszívódott meszalazin átlagos százalékos aránya hasonló volt a 30 és 60 mg/ttkg/nap dózisok esetében, az előbbiben 29,4%, az utóbbiban pedig 27,0%. Ezek az eredmények hasonlóak egy előző vizsgálat (SPD476‑105) eredményeihez, ahol felnőtteknél értékelték a meszalazin dózis felszívódási arányát, ami felnőtt férfiaknál 17-22%, felnőtt nőknél pedig 24-32% volt.

A meszalazin felszívódási aránya alacsonyabb volt 100 mg/ttkg/nap 5‑ASA mellett (22,1%). Az 5‑ASA (és N‑Ac‑5‑ASA) szisztémás expozícióját tekintve nem volt észrevehető különbség a gyermekek (5‑12 év) és a serdülők (13-17 év) között, ezt a testtömeg‑alapú (azaz mg/ttkg) adagolási mintát használva.

Eloszlás

A meszalazin adagolása után a meszalazin eloszlási profilja feltételezhetően megegyezik az egyéb meszalazin‑tartalmú készítményekével. A meszalazinnak viszonylag kicsi, körülbelül 18 l az eloszlási térfogata, ami azt igazolja, hogy a szisztémásan hasznosuló gyógyszernek minimális az extravascularis penetrációja. A meszalazin 43%‑ban, az N‑acetil‑5‑aminoszalacilsav pedig 78‑83%‑ban kötődik plazmafehérjékhez, a meszalazin esetében 2,5 µg/ml‑ig, az N‑acetil‑5‑aminoszalacilsav esetében pedig 10 µg/ml‑ig terjedő in vitro plazmakoncentrációk mellett.

Biotranszformáció

A meszalazin egyetlen fontosabb metabolitja az N‑acetil‑5‑aminoszalicilsav, amely farmakológiailag inaktív. Képződését a májban és a bélnyálkahártyasejtek citoplazmájában található N‑acetiltranszferáz‑1 (NAT‑1) enzim működése eredményezi.

Elimináció

A felszívódott meszalazin eliminációja, miután N‑acetil‑5‑aminoszalicilsavvá (acetilálás) metabolizálódik, főként a vesén keresztül megy végbe. Kismértékben azonban az alapvegyület is kiválasztódik a vizeletbe. A dózisból felszívódott körülbelül 21‑22%‑ból kevesebb, mint a dózis 8%‑a választódott ki változatlan formában a vizelettel, dinamikus egyensúlyi állapotban, 24 óra elteltével, szemben az N‑acetil‑5‑aminoszalicilsav több mint 13%‑os értékével. A meszalazinnak és fő metabolitjának látszólagos terminális felezési ideje, a Mezavant 2,4 g‑os adagjának beadása után átlagosan 7‑9 óra volt, 4,8 g‑os adagjának beadása után pedig 8‑12 óra.

Felnőttek esetében az átlagos vese-clearance (CL_R) értéke 1,8 l/h és 2,9 l/h volt egyszeres 2,4 g‑os illetve 4,8 g-os dózisok esetében, és kissé magasabb volt a többszörös adagolás 14. napján: 5,5 l/h és 6,4 l/h 2,4 g/nap és 4,8 g/nap adagok esetében. A metabolit átlagos vese-clearance értéke magasabb volt, körülbelül 12-15 l/h a meszalazin egyszeri és többszöri 2,4 g/nap és 4,8 g/nap dózisai után.

A gyermekek körében az 5‑ASA átlagos vese-clearance értéke dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőlegesen 5,0‑6,5 l/h (83‑108 ml/perc) volt, hasonlóan a felnőtt önkénteseknél megfigyeltekhez. A CL_R érték a dózis növekedésével rendszerint csökkent, a becsült egyéni CL_R értékek azonban nagyon változók voltak. Az N‑Ac‑5‑ASA átlagos CL_R értéke 10,0‑16,2 l/h (166‑270 ml/perc) volt, amely a dózis növekedésével rendszerint csökkent.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő, meszalazint szedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. A meszalazin 4,8 g‑os egyszeri adagja után a szisztémás meszalazin‑expozíció időskorú (65 év felett, átlagosan 68‑76 ml/perces kreatinin‑clearance‑szel) betegeknél a fiatalabb felnőttekéhez (18‑35 év között, átlagosan 124 ml/perces kreatinin‑clearance‑szel) képest 2‑szeresére emelkedett.

Vesekárosodás

Az egyes egyéneknél tapasztalható szisztémás expozíció fordított arányosságot mutatott a számított kreatinin‑clearence alapján meghatározott vesefunkcióval.

Idősek

Időseknél a farmakokinetikai adatokat nem vizsgálták.

A klinikai gyakorlatban, idős betegek esetében a meszalazin alkalmazásának biztonságosságát érintő potenciális hatást gondosan mérlegelni kell. Továbbá beszűkült vesefunkcióval rendelkező betegeknél az elimináció sebességében tapasztalható következményes csökkenés és a meszalazin fokozott szisztémás koncentrációja a nephrotoxicus mellékhatások fokozott kockázatát jelentheti (lásd 4.4 pont).

A meszalazinnal végzett különböző klinikai vizsgálatokban a meszalazin plazma AUC‑értéke nők esetében akár 2‑szer magasabb volt, mint férfiaknál.

Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok alapján az 5‑ASA és az N-Ac‑5‑ASA farmakokinetikája hasonlónak tűnik a kaukázusi és a hispániai rasszba tartozó egyének között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem‑klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Karmellóz‑nátrium

Karnaubaviasz

Sztearinsav

Víztartalmú kolloid szilícium‑dioxid

Karboximetilkeményítő‑nátrium (A‑típusú)

Talkum

Magnézium‑sztearát

Filmbevonat

Talkum

Metakrilsav – metil-metakrilát-kopolimer (1:1)

Metakrilsav – metil-metakrilát-kopolimer (1:2)

Trietil‑citrát

Titán‑dioxid (E 171)

Vörös vas‑oxid (E 172)

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták poliamid/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban.

60 vagy 120 db tablettát tartalmaz csomagonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II/1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2, D02 HW68

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21909/01 60×

OGYI-T-21909/02 120×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. június 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 8.