MEZITAN 35 mg módosított hatóanyagleadású filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mezitan 35 mg módosított hatóanyag-leadású filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

35 mg trimetazidin‑dihidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású filmtabletta.

Fehér–törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború és sima felületű filmtabletta, egyik oldalán pici lyukkal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Kizárólag felnőtt betegnek, stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az első vonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy azokat a beteg nem tolerálja.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Naponta kétszer 1 filmtabletta (2×35 mg), amit reggel és este, étkezés közben kell bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás:

Közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance: 30–60 ml/perc; lásd 4.4 és 5.2 pont) az ajánlott dózis naponta egyszer 1 filmtabletta (35 mg) reggel, étkezés közben.

Idősek:

A korral romló vesefunkció miatt az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve (lásd 5.2 pont). Közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance: 30–60 ml/perc; lásd 4.4 és 5.2 pont) az ajánlott dózis naponta egyszer 1 filmtabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Idős betegeknél a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők:

A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat.

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra

4.3 Ellenjavallatok

• A gyógyszer hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• Parkinson‑kór, extrapiramidális tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok,

• súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance <30 ml/perc).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikai adatok hiánya miatt a készítmény alkalmazása súlyos májkárosodás esetén nem ajánlott.

A trimetazidin nem alkalmas akut anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni sem a prehospitalis szakban, sem a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni, és meg kell fontolni a kezelés módosítását.

A trimetazidin ronthatja az extrapiramidális tüneteket (tremor, akinesia, fokozott izomtónus), ami főként idős betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt.

Az olyan mozgászavarok, mint az extrapiramidális tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin‑kezelést azonnal be kell fejezni.

Ezek a jelenségek ritkák és a kezelés leállítását követően általában reverzíbilisek. A betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követő 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapiramidális tünetek a gyógyszer elhagyását követő 4 hónapot meghaladóan is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt.

• A járásbizonytalanság, illetve hypotonia kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont).

A trimetazidin-kezelés beállításakor kiemelt óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél:

• közepes fokú vesekárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont);

• 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont).

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a trimetazidin-kezeléssel összefüggésben, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulásának észlelése érdekében. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jelek és tünetek lépnek fel, a trimetazidin-kezelést azonnal le kell állítani, és (szükség esetén) mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását.

Ez a gyógyszer 109 mg nátriumot tartalmaz napi adagonként (2 db filmtabletta), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,45%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok ez ideig nem igazoltak farmakokinetikai kölcsönhatást más gyógyszerekkel, még idős betegeknél sem.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A trimetazidinnel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Bár az állatkísérletek nem utaltak olyan hatásra, amely közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásolná a terhességet, az embryofoetalis fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést, a gyógyszer terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trimetazidin kiválasztódik‑e az anyatejbe, ezért alkalmazása a szoptatás időszakában nem javasolt.

Termékenység

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak termékenységre kifejtett hatást sem nőstény, sem hím patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Klinikai vizsgálatokban a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, ugyanakkor szédülést és álmosságot figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A hatóanyag alkalmazása során megfigyelt mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva kerülnek megadásra:

Nagyon gyakori: ≥1/10;

Gyakori: ≥1/100 – <1/10;

Nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100;

Ritka: ≥1/10 000 – <1/1000;

Nagyon ritka: <1/10 000;

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	Megnevezés
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Szédülés, fejfájás
Nem gyakori	Paraesthesia
Nem ismert	Extrapiramidális tünetek (tremor, akinézia, hypertonia), instabil járás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak
Nem ismert	Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem ismert	Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Ritka	palpitáció, extrasystolék, tachycardia
Érbetegségek és tünetek	Ritka	Artériás hypotonia, orthostaticus hypotonia, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasmenés, hányinger, hányás, abdominalis fájdalom, dyspepsia
Nem ismert	székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Kiütés, viszketés, urticaria
Nem ismert	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) (lásd 4.4 pont), angiooedema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Asthenia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Agranulocytosis Thrombocytopenia Thrombocytopeniás purpura
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Hepatitis

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Trimetazidin-túladagolással kapcsolatos információ csak nagyon korlátozottan áll rendelkezésre. A kezelés tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek; ATC-kód: C01EB15

Hatásmechanizmus

A trimetazidin az ischaemia, illetve hypoxia fennállásakor a sejten belüli energiaegyensúlyt tartja fent, megakadályozva az ATP koncentrációjának intracelluláris csökkenését.

A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa‑funkciók és a sejtmembrán Na⁺-K⁺ transzportjának fenntartásával biztosítja.

A trimetazidin optimalizálja a szív energiametabolizmusát. A hosszú láncú 3‑ketoacil‑CoA‑tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsav‑oxidációt, ami a glükózoxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükózoxidáció kisebb oxigénfelhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükózoxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Mindez a glikolízis/glükózoxidáció arány javulását eredményezi, ami protektív hatást fejt ki az ischaemiás szívizomzatban. Az energiafelhasználás módosítása (a zsírsav-oxidáció irányából a glükózoxidáció javára) magyarázhatja a trimetazidin antianginás hatását.

Farmakodinámiás hatások

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a myocardium magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az antiischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult.

Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL‑II) során a napi 100 mg (napi kétszer 50 mg) metoprolollal kombinációban 12 hétig adott trimetazidin (60 mg/nap) szignifikánsan javította a terheléses teszteredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: a fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 másodperc, p=0,023; teljes terhelés: +0,54 metabolikus ekvivalens (MET), p=0,001; az 1 mm‑es ST-szakasz-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 másodperc, p=0,003; az angina felléptéig eltelt idő: +33,9 másodperc, p<0,001; anginás roham/hét: -0,73, p=0,014; rövid hatású nitrát használata/hét: -0,63, p=0,032 – hemodinamikai változások nélkül.

Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos (Sellier) vizsgálat során napi 50 mg atenolol mellé adtak naponta kétszer 35 mg trimetazidin módosított hatóanyag-leadású tablettát, 8 héten keresztül, aminek eredményeként a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm‑es ST-szakasz-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 másodperc, p=0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség.

Egy 1962 beteg részvételével végzett, 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco vizsgálat) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin kétféle dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetmentes és tüneteket mutató betegeket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm‑es ST-szakaszig eltelt idő, az angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n=1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8 másodperc vs placebo: +13,1 másodperc; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 másodperc vs placebo: +32,5 másodperc; p=0,005).

Állatkísérletek:

A trimetazidin:

• segít fenntartani a szív és az idegszövet energiametabolizmusát ischaemia és hypoxia alatt;

• csökkenti az ischaemia hatására létrejövő intracelluláris acidózist és a sejtmembrán növekvő iontranszportját;

• csökkenti a neutrofil sejtek migrációját és infiltrációját az ischaemiás és a reperfúziós szívizomban, csökkenti a kísérletes körülmények között előidézett infarctus méretét;

• hatását direkt hemodinamikai hatás nélkül fejti ki.

Humán vizsgálatok:

Anginás betegek kontrollos vizsgálatai szerint a trimetazidin:

• a kezelés 15. napjától késlelteti az effort angina kialakulásának időtartamát;

• csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát;

• szignifikáns mértékben csökkenti a nitrátszükségletet;

• javítja a balkamra-diszfunkciót az ischaemia fennállása esetén;

• hatását direkt hemodinamikai hatás nélkül fejti ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os bevétel után a hatóanyag a plazma-csúcskoncentrációt átlagosan 5 óra alatt éri el. Huszonnégy óra alatt a plazmakoncentráció 11 órán át marad a csúcskoncentráció 75%‑ának megfelelő vagy ezt meghaladó szinten. A dinamikus egyensúlyi állapot legkésőbb 60 óra múlva alakul ki.

A készítmény farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja.

Eloszlás

A készítmény eloszlási térfogata 4,8 l/ttkg, ami jó szöveti eloszlásra utal (a trimetazidinnek a fehérjékhez való kötődése gyenge: in vitro 16%).

Elimináció

A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában.

A trimetazidin átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkéntesek esetén 7 óra, 65 év felett 12 óra.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Idősek

Időseknél a teljes clearance a vesefunkció korfüggő csökkenése következtében kisebb. A populációszintű farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a trimetazidin farmakokinetikáját. Az expozíció csak 1,1-szeres mértékben emelkedett az 55–65 éves, illetve 1,4-szeres mértékben a 75 évesnél idősebb önkénteseknél, ami nem teszi szükségessé a dózis módosítását.

Az időseknél az átlagpopulációhoz képest nem észleltek biztonságossági kockázatot.

Vesekárosodás

A trimetazidin-expozíció normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez képest átlagban mintegy 2-szeresére emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: 30–60 ml/perc) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalmazása után, illetve átlagban 3,1-szeresére súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) kétnaponta egy 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Nem észleltek biztonságossági kockázatot ebben a betegpopulációban az átlagpopulációhoz viszonyítva.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Kutyáknál a terápiás adag 40-szeresének, patkányoknál a 200-szorosának ismétlődő orális adagolása nem idézett elő sem elhullást, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást.

A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással az alábbi reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embriogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye.

Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Filmtablettamag: nátrium-klorid, povidon, magnézium-sztearát.

Bevonat: cellulóz-acetát, hipromellóz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

60 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-21279/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. január 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 4.