1. A Gyógyszer neve

Midanxil 7,5 mg filmtabletta

Midanxil 15 mg filmtabletta

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

Midanxil 7,5 mg filmtabletta

7,5 mg midazolámot tartalmaz (10,17 mg midazolám-maleát formájában) filmtablettánként.

Midanxil 15 mg filmtabletta

15 mg midazolámot tartalmaz (20,34 mg midazolám-maleát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

Midanxil 7,5 mg filmtabletta: 35,99 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Midanxil 15 mg filmtabletta: 68,56 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Midanxil 7,5 mg filmtabletta

Fehér színű, kerek, domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, másik oldalán sima felületű filmtabletta. Méretek: 6 mm × 2,8–3,4 mm.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Midanxil 15 mg filmtabletta

Kék színű, kerek, domború, egyik oldalán felezővonallal ellátott, másik oldalán sima felületű filmtabletta. Méretek: 8 mm × 3,4–3,9 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Insomnia rövid távú kezelése.

• Benzodiazepinek alkalmazása csak abban az esetben indokolt, ha a kórós álmatlanság súlyos, a beteget jelentősen korlátozza, vagy extrém módon kimeríti.

• Sebészeti és diagnosztikai beavatkozások előtt premedikációra szedatívumként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kezelésnek a lehető legrövidebbnek kell lennie, hossza néhány naptól maximum két hétig terjedhet.

A gyógyszer elhagyása fokozatosan, egyénre szabottan történhet. A Midanxillal való kezelést ne szakítsuk meg hirtelen (lásd 4.4 pont, „Alkohol- vagy gyógyszer-, illetve kábítószer-abúzus a kórtörténetben”, illetve „Dependencia”).

Bizonyos esetekben szükség lehet a kezelés folytatására a maximális időtartamon túl is. Ilyen esetekben a beteg állapotát újra kell értékelni.

A gyógyszert gyors hatáskezdete miatt közvetlenül lefekvés előtt, szétrágás nélkül, folyadékkal kell bevenni. A nap bármely részében bevehető, feltéve, hogy a beteg számára a bevételt követően legalább 7-8 órai zavartalan alvás biztosított.

A gyógyszer ajánlott adagja:

7,5-15 mg/nap.

A kezelést a legkisebb ajánlott adaggal kell elkezdeni.

A maximális dózist nem szabad túllépni, mert nő a központi idegrendszeri mellékhatások – beleértve a klinikailag releváns respiratoricus és cardiovascularis depressio – előfordulásának kockázata.

Premedikációként

7,5-15 mg a beavatkozás előtt 30-60 perccel.

Különleges betegcsoportok

Idősek és/vagy legyengült betegek

Ajánlott adag: 7,5 mg/nap.

Idős betegeknél kifejezettebb szedatív hatás észlelhető, nőhet a cardio-respiratoricus depressio veszélye is, ezért a Midanxil idős betegeknek csak fokozott óvatossággal adható és amennyiben szükséges, kisebb dózist kell alkalmazni.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem adható Midanxil (lásd 4.3 pont).

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a lehető legalacsonyabb dózis alkalmazását, és a 7,5 mg/nap dózist nem szabad túllépni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén a Midanxil alkalmazásakor kifejezett és elhúzódó szedáció léphet fel, beleértve a klinikai tünetekkel járó cardio-respiratoricus depressiot is. Ezért a Midanxil csak fokozott óvatossággal adható, fokozatosan titrálva a kívánt hatás eléréséig. Mérlegelni kell a lehető legalacsonyabb dózis alkalmazását, és a 7,5 mg/nap dózist nem szabad túllépni (lásd 5.2 pont).

Szív- vagy légzőszervi betegségben szenvedők

Ajánlott adag: 7,5 mg/nap

Gyermekek és serdülők

A Midanxil filmtabletta alkalmazása 12 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél ellenjavallt, mivel a rendelkezésre álló hatáserősségű tabletták nem teszik lehetővé a pontos adagolást ebben a betegcsoportban (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A Midanxil nem alkalmazható az alábbi betegeknél:

- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

- benzodiazepinekkel szembeni túlérzékenység;

- súlyos légzési elégtelenség;

- súlyos májkárosodás (benzodiazepinek nem alkalmazhatók súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a hepaticus encephalopathia kockázata miatt);

- alvási apnoe szindróma;

- gyermekkor (12 éves vagy annál fiatalabb) (lásd 4.2 pont);

- myasthenia gravis.

A Midanxil nem adható együtt erős CYP3A-indukáló vagy -gátló szerekkel (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavirral serkentett proteáz-inhibitorok, valamint HCV-proteáz-inhibitor boceprevir és telaprevir (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A következő figyelmeztetésekről és óvintézkedésekről a beteget tájékoztatni kell.

Tolerancia

Néhány hétig folyamatosan alkalmazva tolerancia alakulhat ki a rövidhatású benzodiazepinek altató hatását illetően: az altató hatás csökkenhet.

A kezelés időtartama

A kezelés benzodiazepin altatókkal a lehető legrövidebb legyen (lásd 4.2 pont), maximum két hét. A gyógyszer elhagyása fokozatosan, egyénre szabottan történhet. Néha szükség lehet 2 hétnél hosszabb kezelésre, ebben az esetben a beteg státuszát újra kell értékelni.

Rebound insomnia

A Midanxil megvonásakor insomnia léphet fel, esetleg kifejezettebb mértékben, mint a kezelés előtt („rebound insomnia”). A rebound insomnia átmeneti szindróma, amely egyéb tünetekkel is kombinálódhat: hangulatváltozás, szorongás, nyugtalanság. A rebound insomnia kockázata nagyobb a kezelés hirtelen megszakítása esetén, ezért a gyógyszer fokozatos megvonása javasolt.

Amnesia

A Midanxil anterograd amnesiát okozhat, mely leggyakrabban a készítmény bevétele utáni első órákban jelentkezik. A kockázat csökkentése érdekében a betegeknek 7-8 órás megszakítatlan alvást kell biztosítani (lásd 4.8 pont).

Reziduális hatások

Feltéve, hogy a Midanxil per os adagja nem több mint 15 mg/nap, és a beteg részére 7-8 óra zavartalan alvás biztosított, szenzitív farmakológiai módszereket alkalmazó klinikai vizsgálatok szerint nem figyelhető meg Midanxil filmtabletta bevétele után reziduális hatás.

Pszichiátriai és paradox reakciók

Paradox reakciók, mint nyugtalanság, agitáció, irritabilitás, agresszivitás, szorongás, ritkábban téveszmék, dühkitörés, rémálmok, hallucinációk, pszichózis, furcsa viselkedés és más magatartási zavarok fordulhatnak elő benzodiazepinek használata során. Ilyen esetekben a gyógyszer alkalmazását be kell szüntetni. Ezen hatások előfordulása valószínűbb időseknél.

Különleges betegcsoportok

Idősek és/vagy legyengült betegek

Idős és/vagy legyengült betegeknek, valamint respiratoricus vagy cardiovascularis károsodásban az ajánlott adag 7,5 mg. Ezek a betegek érzékenyebbek lehetnek a midazolám klinikai mellékhatásaira, pl. a cardio-respiratoricus depresszióra. Így a Midanxil-t ezeknél a betegeknél nagyon óvatosan kell alkalmazni, és ha szükséges, alacsonyabb dózist kell adni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Lásd a 4.2, 4.3 és 5.2 pontokat.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedők esetén fokozott a mellékhatások kialakulásának kockázata. Lásd 4.2 és 5.2 pontokat.

Pszichotikus betegség elsődleges kezelésében benzodiazepinek adása nem ajánlott. Depresszióval társult szorongás vagy depresszió kezelésére benzodiazepinek önmagukban nem alkalmazhatók az öngyilkosság kockázata miatt.

Egyidejű bevétele alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal

Alkohol és/vagy központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű bevétele kerülendő, mert a Midanxil hatásai fokozódhatnak, beleértve a súlyos szedációt – ami kómát vagy halált eredményezhet – a klinikailag jelentős légzésdepressziót és/vagy cardiovascularis depressziót (lásd 4.5 pont).

Opioidok együttes alkalmazásának kockázata

A Midanxil és opioidok együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt szedatív gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Midanxil filmtabletta együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek.

Ha a Midanxil és opioidok együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd még az általános adagolási javaslatokat a 4.2 pontban).

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Feltétlenül tájékoztatni kell a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, annak érdekében, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Alkohol- vagy gyógyszer-, illetve kábítószer-abúzus a kórtörténetben

Korábban alkohol- vagy gyógyszer-, illetve kábítószer-függőség miatt kezelt betegeknél a Midanxil adása kerülendő.

Együtt adás CYP3A-aktivitást befolyásoló vegyületekkel

A midazolám farmakokinetikája megváltozik azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg CYP3A-gátló vagy -indukáló szert is szednek. Ebből következően mind a gyógyszer hatása mind a mellékhatása csökkenhet vagy fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Dependencia

Midanxil szedésekor fizikai és pszichés függőség alakulhat ki, ennek kockázata nagyobb, magasabb dózisok, ill. hosszas kezelés esetén, valamint azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében alkohol- és/vagy gyógyszer-, illetve kábítószer-abúzus szerepel.

Megvonási tünetek

A gyógyszermegvonás tünetei lehetnek: fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, extrém szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, ingerlékenység. Súlyos esetekben előfordulhat: derealizáció, deperszonalizáció, hyperacusis, a végtagok zsibbadása és bizsergése, fénnyel, zajjal és fizikai kontaktussal szembeni túlérzékenység, hallucinációk vagy convulsiok.

Mivel a megvonási tünetek/rebound insomnia kockázata nagyobb a kezelés hirtelen elhagyása esetén, a dózis fokozatos csökkentése ajánlatos (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Laktózintolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciók (lásd 4.3 és 4.4 pontok)

A midazolám csaknem kizárólag a citokróm P450 3A (CYP3A4 és CYP3A5) enzimen keresztül metabolizálódik, ezért a CYP3A serkentő- vagy gátlószerei megváltoztathatják a midazolám plazmakoncentrációját és következésképpen farmakodinámiás hatásait.

A CYP3A interakción kívül nincs más ismert, klinikailag releváns farmakokinetikai gyógyszerinterakció midazolámmal.

Nem ismert, hogy a midazolám megváltoztatná más gyógyszerek farmakokinetikáját.

CYP3A-inhibitorral együtt adva a per os midazolám klinikai hatásai erősebbek lehetnek és tovább tarthatnak, tehát alacsonyabb dózis lehet kívánatos. Fordítva, a midazolám hatása gyengébb és rövidebb tartamú lehet, ha CYP3A-indukálóval adják együtt, így magasabb dózisra lehet szükség.

A CYP3A indukciója és irreverzibilis gátlása (ún. mechanizmus alapú gátlás) esetén a midazolám farmakokinetikájának változása a CYP3A-modulátor adását követően néhány naptól néhány héten át fennállhat. Ilyen mechanizmus alapú CYP3A-inhibitorok például egyes antibakteriális szerek (pl. klaritromicin, eritromicin, isoniazid), vírus ellenes szerek (például HIV-proteáz-inhibitorok, mint a ritonavir, köztük a ritonavirral serkentett proteáz-inhibitorok; delavirdin), Ca-csatorna-blokkolók (pl. verapamil, diltiazem), tirozin-kináz gátlók (pl. imatinib, lapatinib, idelalisib) vagy az ösztrogén-receptort moduláló raloxifen.

Etinilösztradiol/norgesztrel vagy etinilösztradiol/gesztoden tartalmú orális fogamzásgátlókkal való együttadás a midazolám expozíciót klinikailag szignifikáns módon nem változtatta meg.

A CYP3A-inhibitorok klasszifikációja

A CYP3A-inhibitorok gátló hatásuk erőssége és a klinikai kölcsönhatás jelentősége alapján osztályozhatók, amikor együtt alkalmazzák orális midazolámmal:

Nagyon erős gátlók: a midazolám AUC- értéke több mint tízszeresére emelkedett.

A következő hatóanyagok tartoznak ebbe a kategóriába: pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók, köztük a ritonavirral serkentett proteáz-gátlók.

A Midanxil filmtabletta együtt adása nagyon erős CYP3A-inhibitorokkal kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Erős gátlók: a midazolám AUC-értéke öt-tízszeresére nőtt.

A következő hatóanyagok tartoznak ebbe a kategóriába: pl. nagy dózisú klaritromicin, tirozin-kináz-inhibitorok (mint az idelalisib), és a HCV-proteáz-gátló boceprevir és telaprevir.

A Midanxil filmtabletta együtt adása boceprevirrel és telaprevirrel kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Mérsékelt gátlók: a midazolám AUC-értéke kettő-ötszörösére nőtt.

A következő hatóanyagok tartoznak ebbe a kategóriába: pl. flukonazol, klaritromicin, telitromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, nefazodon, NK1-receptor-antagonisták (aprepitant, netupitant, casopitant), tabimorelin, pozakonazol.

Midanxil együtt adása erős és mérsékelt CYP3A-gátlókkal szükségessé teszi a beteg állapotának gondos követését, mert a midazolám lehetséges mellékhatásai felerősödhetnek (lásd 4.4 pont).

Gyenge gátlók: a midazolám AUC-értéke 1,25-2-szeresére nőtt.

A következő hatóanyagok és gyógynövények tartoznak ide: fentanil, roxitromicin, cimetidin, ranitidin, fluvoxamin, bikalutamid, propiverin, everolimusz, ciklosporin, szimeprevir, grapefruitlé, Echinacea purpurea (bíbor kasvirág), berberin, (kanadai aranygyökér, Hydrastis canadensis).

Midanxil együtt adása gyenge CYP3A-gátlókkal általában nem vezet változáshoz a midazolám klinikai hatásában.

CYP3A-indukálók

Azok a betegek, akik midazolámot CYP3A-induktorral együtt kapnak, nagyobb adagot igényelhetnek a midazolámból, különösen, ha erős induktorral együtt kapják.

Erős CYP3A-induktorok (≥80%-kal csökken az AUC) közé tartozik: pl. rifampin, karbamazepin, fenitoin, enzalutamid és mitotán hosszan elhúzódó CYP3A4-induktor hatása révén, míg mérsékelt CYP3A-induktor (50-80%-kal csökken az AUC) pl. a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

Gyenge induktorok (20-50%-kal csökken az AUC) közé tartozik az efavirenz, klobazám, ticagrelor, vemurafenib, kvercetin és a ginseng gyökér (Panax ginseng).

Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer interakciók

A midazolam együtt adása egyéb szedatív/hipnotikus anyaggal (beleértve az alkoholt) valószínűleg növeli a szedatív/hipnotikus hatást. Ide tartoznak az ópiátok vagy opioidok (ha fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós terápia céljából alkalmazzák őket), az antipszichotikumok, egyéb benzodiazepinek anxiolitikumként vagy hipnotikumként alkalmazva, barbiturátok, propofol, ketamin, etomidát; szedatív antidepresszívumok, antihisztaminok és centrális támadáspontú antihipertenzív szerek. Midazolám alkalmazás esetén csökken az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációja (MAC).

Opioidok

Szedatív hatású gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Midanxil, opioidokkal történő együttes alkalmazása növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejűleg alkalmazott dózist és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont).

A centrális hatású depresszánsok, beleértve az alkoholt, fokozhatják a midazolám mellékhatásait, mint a szedatív és cardio-respiratoricus depresszív hatás. Ezért midazolám alkalmazása idején az alkohol fogyasztását kerülni kell (lásd 4.4 pont)

Lásd a 4.9 Túladagolás pontban a központi idegrendszeri depresszánsokra – köztük az alkoholra – vonatkozó figyelmeztetést.

Az éberséget/memóriát serkentő gyógyszerek, mint az AchE-gátló fizosztigmin semlegesítik a midazolám hipnotikus hatását. Hasonlóképpen, 250 mg koffein is részlegesen semlegesítette a midazolám szedatív hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a midazolám biztonságosságának megítélésére terhesség alatt.

Benzodiazepinek alkalmazása terhesség alatt kerülendő, amennyiben van biztonságosabb alternatíva.

Ha a gyógyszert fogamzóképes nőnek írják fel, a beteget figyelmeztetni kell, hogy tervezett vagy gyanított terhesség esetén orvosával konzultáljon a gyógyszer elhagyásáról.

A születési rendellenességek kialakulásának fokozott kockázatát figyelték meg, a terhesség első trimeszterében benzodiazepineket szedő nők esetében.

Midazolám adásakor a terhesség utolsó trimeszterében, vagy nagy adagok alkalmazásakor a szülés alatt, rendellenes magzati szívműködést, izomtónus-csökkenést, szopási nehézséget, hypothermiát és mérsékelt légzésdepressziót jelentettek az újszülöttben. Továbbá, olyan anyák csecsemőinél, akik a terhesség késői szakaszában tartósan szedtek benzodiazepineket, fizikai dependencia alakulhat ki, és megvonási tünetek jelentkezhetnek az újszülöttön a szülés utáni időszakban.

Szoptatás

A midazolám átjut az anyatejbe, ezért szoptatás alatt a Midanxil alkalmazása kerülendő.

Termékenység

A férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásról nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szedáció, amnézia, figyelemzavar és izomgyengeség a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ronthatják.

A Midanxil bevétele előtt a beteget figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos határozza meg a tilalom időtartamát.

Ha az alvás nem elegendő időtartamú, vagy alkohol fogyasztására került sor, az éberség csökkenésének valószínűsége nőhet (lásd 4.5 pont).

Ha a Midanxilt sebészeti vagy diagnosztikai beavatkozás előtt premedikációként alkalmazzák, utána a beteg csak kísérővel távozhat otthonába.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozzák:

Nagyon gyakori (1/10);

Gyakori (1/100 – <1/10);

Nem gyakori (1/1000 – <1/100);

Ritka (1/10 000 – <1/1000);

Nagyon ritka (<1/10 000);

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	túlérzékenységi reakciók, angiooedema
Pszichiátriai kórképek
Nem ismert	confusio***, zavartság***, érzelmi- és hangulatzavarok*** libidózavar depresszió (előzetesen fennálló depressziót a benzodiazepin alkalmazása felfedhet) paradox reakciók*, úgymint: nyugtalanság, agitáció, hiperaktivitás, idegesség, szorongás, ingerlékenység, agresszió, dühkitörés, rémálmok, szokatlan álmok, hallucinációk, nem megfelelő viselkedés, egyéb magatartásbeli zavarok dependencia, megvonási vagy rebound tünetegyüttes (rebound insomnia, hangulatváltozások, feszültség, nyugtalanság) abúzus
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	álmosság***, fejfájás***, szédülés***, csökkent éberség***, ataxia*** szedáció (posztoperatív) anterograd amnesia**
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem ismert	diplopia***
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem ismert	szívmegállás, szívelégtelenség, Kounis-szindróma*****
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	vérnyomásesés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem ismert	légzésdepresszió
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	gastrointestinalis zavarok
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	bőrreakciók
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	izomgyengeség***
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert	fáradtság***
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem ismert	elesés, csonttörések****

* Ilyenkor a gyógyszer szedését fel kell függeszteni. Ezek a hatások inkább időseknél fordulnak elő (lásd 4.4 pont).

** Anterograd amnesia terápiás adagok esetén is előfordulhat, nagyobb dózisok alkalmazásakor a kockázat nő. Az amnesztikus hatás magatartászavarral társulhat (lásd 4.4 pont).

*** Ezek a jelenségek elsősorban a terápia kezdetekor jelentkeznek, és ismételt bevétel során megszűnnek.

**** Az elesés és törések kialakulásának kockázata nagyobb azoknál, akik egyidejűleg nyugtató hatású szereket (beleértve az alkoholos italokat is) alkalmaznak és az idős betegeknél.

***** Különösen parenterális alkalmazás után.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Dependencia: Fizikai dependencia fejlődhet ki (még terápiás adagok alkalmazása során is). A terápia hirtelen megszakítása megvonási tüneteket, rebound jelenséget eredményezhet, beleértve a rebound insomniát, hangulatváltozást, szorongást, nyugtalanságot (lásd 4.4 pont). Pszichés dependencia előfordulhat.

Beszámoltak abúzusról politoxikomán egyéneknél (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A benzodiazepinek gyakran okoznak álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust. A Midanxil túladagolása önmagában ritkán életveszélyes, de areflexiához, apnoehoz, izomtónus-csökkenéshez, hipotenzióhoz, cardio-respiratoricus depressióhoz és ritkán kómához vezethet. Ha kóma kialakul, általában néhány órán át tart, de lehet elnyújtottabb és ciklikus, főleg idősebb betegeknél. A benzodiazepinek légzésdepressziós hatása súlyosabb légzőszervi betegségben szenvedő betegeknél.

A benzodiazepinek növelik egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, így az alkohol hatását is.

Terápia

A beteg klinikai állapotának megfelelően a vitális jelek monitorozása és támogatása. Szükséges lehet a cardio-respiratoricus rendszert érintő vagy a központi idegrendszeri hatások tüneti kezelése. Per os alkalmazás esetében a további felszívódás megelőzése érdekében megfelelő kezelést kell alkalmazni, pl. 1-2 órán belül aktív szénnel. Aktív szén használatakor álmos betegeknél a légút biztosítása kötelező.

Vegyes (különböző módon történő) bevitel esetén gyomormosás megfontolandó, de nem rutinszerű intézkedés.

Súlyos központi idegrendszeri depresszió esetén a benzodiazepin-antagonista flumazenil adása megfontolandó. Ez csak szorosan ellenőrzött körülmények között adható. Rövid felezési idővel rendelkezik (kb. egy óra), ezért a kezelt betegeket a flumazenil hatás megszűnése után is monitorozni kell. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek mellett (pl. triciklusos antidepresszánsok) különös gondosságot igényel a flumazenil alkalmazása. A megfelelő alkalmazáshoz további információk a flumazenil alkalmazási előírásában találhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Altatók és nyugtatók, benzodiazepin származékok

ATC kód: N05C D08

A Midanxil gyors hatású, rövid hatástartamú altató és szedatív hatású gyógyszer. Anxiolitikus, antikonvulzív és izomrelaxáns tulajdonságokkal is rendelkezik. A Midanxil egyszeri és/vagy többszörös adagolás után rontja a pszichomotoros funkciót, de csak minimális haemodinamikai változásokat okoz.

Hatásmechanizmus

A benzodiazepinek a gátló szinapszisokon a GABA-erg neurotranszmisszió serkentésén keresztül fejtik ki hatásukat a központi idegrendszerben. A benzodiazepinek GABA-receptoron történő kötődése következtében nő a receptorok affinitása a neurotranszmitter GABA iránt, egy pozitív alloszterikus moduláció eredményeként, aminek hatására fokozódik a posztszinaptikus transzmembrán klorid-ion-áramlás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A midazolám szájon át adva a gyomor-bél rendszerből gyorsan és teljes mértékben felszívódik.

A per os midazolám abszolút biohasznosulása – a kifejezett „first pass” effektus miatt – 30-70%-os. A midazolám farmakokinetikája a 7,5–20 mg orális dózistartományban lineáris.

15 mg Midanxil filmtabletta egyszeri adását követően maximális plazmakoncentrációját (70–120 ng/ml) 1 órán belül éri el. Felszívódását étkezés kb. 1 órával lassítja és csökkenti. Felszívódási felezési ideje 5–20 perc.

Eloszlás

A szövetekben nagyon gyorsan eloszlik, legtöbb esetben 1-2 óra alatt a per os alkalmazást követően. Eloszlási volumene steady-state állapotban 0,7–1,2 l/ttkg. A midazolám 96-98%-a kötődik plazmafehérjékhez, leginkább az albuminhoz. A cerebrospinalis folyadékba lassan, jelentéktelen mennyiségben jut be.

A midazolám a placentán lassan átjutva bejut a magzati keringésbe. Az anyatejbe kis mennyisége kiválasztódik.

A midazolám nem szubsztrátja gyógyszertranszportereknek.

Biotranszformáció

A midazolám csaknem teljes mértékben biotranszformációval metabolizálódik. A midazolám a citokróm P450, CYP3A izoenzimek segítségével hidroxilálódik. Mindkét izoenzim, a CYP3A4 és CYP3A5 aktívan részt vesz a midazolám hepatikus oxidatív metabolizmusának két útvonalában. A szájon keresztül adott midazolám metabolizmusa hasonló mértékben zajlik a bélrendszer és a máj CYP3A enzimrendszerén.

Két fő oxidált metabolitja az 1-hidroxi-midazolám (alfa-hidroxi-midazolámnak is nevezik) és a 4‑hidroxi‑midazolám. Farmakológiailag aktív fő metabolitja az 1-hidroxi-midazolám (vizeletben és plazmában). Az 1-hidroxi-midazolám plazmakoncentrációja az anyavegyület 30-50%-át képezi. Az 1‑hidroxi‑midazolám farmakológiailag aktív, és lényegesen hozzájárul (kb. 34%) a per os midazolám hatásaihoz.

Elimináció

Fiatal, egészséges önkéntesekben a midazolám eliminációs felezési ideje 1,5-2 óra között mozog. Az 1-hidroxi-midazolám eliminációs felezési ideje rövidebb mint 1 óra, ezért a midazolám bevételét követően az anyavegyület és a fő metabolit koncentrációjának csökkenése párhuzamos.

A dózis kevesebb mint 1%-a a vizelettel változatlan formában kiürül, 60-80%-a glükuronsavval konjugálódva a vizeletben 1-hidroxi-midazolám konjugátum formájában választódik ki. Napi egyszeri alkalmazás mellett nem kumulálódik, ismételt adagolás esetén nem indukál gyógyszermetabolizáló enzimeket.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős, 60 év feletti férfiaknál fiatalabb férfiakhoz képest a midazolám eliminációs felezési ideje szignifikánsan, 2,5-szeresére nőtt.

A teljes midazolám-clearance szignifikánsan csökkent idős férfiakban, a tabletta biohasznosulása szignifikánsan nőtt. Nem volt megfigyelhető lényeges különbség idősebb nőkben fiatalabbakkal összehasonlítva.

Májkárosodás

A midazolám farmakokinetikája lényegesen megváltozott krónikus májbetegségben, beleértve az előrehaladott májcirrhosisban szenvedő betegeket is. Az eliminációs felezési idő a csökkent hepatikus clearance miatt megnyúlt, és a per os midazolám abszolút biohasznosulása lényegesen növekedett cirrhosisos betegekben kontrollokhoz képest.

Vesekárosodás

A szabad midazolám farmakokinetikája nem változik súlyos veseelégtelenségben szenvedőkben. Azonban a farmakológiailag közepesen aktív fő midazolám metabolit, a vese által kiválasztott 1-hidroxi-midazolám glükuronid akkumulálódik. Ennek elhúzódó szedáció a következménye. Ezért per os midazolám alkalmazásakor vesebetegek esetén óvatosság javasolt, a dózist fokozatosan kell titrálni a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.2 pont).

Túlsúlyos betegek

Elhízott betegekben nagyobb a megoszlási térfogat. Ennek következtében az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb (5,9 óra), mint nem túlsúlyos betegek estében (2,3 óra). Az orális midazolám biohasznosulása túlsúlyos és nem túlsúlyos betegeknél nem különbözik jelentősen.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hosszú távú alkalmazás során egereknél és patkányoknál máj-, illetve pajzsmirigytumorok jelentkeztek.

Az állatkísérletek során nyert adatok azonban nem extrapolálhatók teljes egészében az emberi alkalmazásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

7,5 mg filmtabletta

Tablettamag:

magnézium-sztearát

hidegen duzzadó keményítő

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

talkum

Bevonat:

laktóz-monohidrát

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

15 mg filmtabletta

Tablettamag:

magnézium-sztearát

hidegen duzzadó keményítő

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

talkum

Bevonat:

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

indigókarmin alumínium lakk

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy üres kereszt) pszichotrop

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MEDITOP Gyógyszeripari Kft.

2097 Pilisborosjenő,

Ady Endre u. 1.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Midanxil 7,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23629/01 10× fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

Midanxil 15 mg filmtabletta

OGYI-T-23629/02 10× fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. december 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. július 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 23.