MIDAZOLAM BAXTER 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Midazolam Baxter 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció/infúzió 5 mg midazolámot tartalmaz (midazolám-hidroklorid formájában) milliliterenként.

5 mg midazolám (midazolám-hidroklorid formájában) 1 ml-es ampullánként.

15 mg midazolám (midazolám-hidroklorid formájában) 3 ml-es ampullánként.

50 mg midazolám (midazolám-hidroklorid formájában) 10 ml-es ampullánként.

Ismert hatású segédanyag:

Nátrium

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció/infúzió.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, gyakorlatilag látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 2,90-3,70

Ozmolalitás: 180 - 220 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A midazolám egy rövidhatású altatószer, mely a következő indikációkban javallt:

Felnőttek:

• Lokális érzéstelenítés mellett vagy anélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt ÉBER SZEDÁCIÓ céljából.

• ANESZTÉZIA:

- anesztézia bevezetése előtti premedikáció;

- anesztézia indukció;

- kombinált anesztéziában szedatív komponensként.

• SZEDÁCIÓ INTENZÍV OSZTÁLYOKON.

Gyermekeknél:

• Lokális érzéstelenítés mellett vagy anélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt ÉBER SZEDÁCIÓ céljából.

• ANESZTÉZIA

- anesztézia bevezetése előtti premedikáció;

• SZEDÁCIÓ INTENZÍV OSZTÁLYOKON.

4.2 Adagolás és alkalmazás

SZOKÁSOS DÓZIS

A midazolám nagy hatékonyságú szedatív hatóanyag, amelyet titrálva és lassan kell beadni. A szükséges adagokat titrálva kell meghatározni a szedáció kívánt mértéke, a beteg klinikai szükséglete, a fizikális állapot, az életkor és a párhuzamosan alkalmazott gyógyszerek függvényében. 60 év felettieknél, legyengült vagy krónikus betegeknél és gyermekkorban fokozott óvatossággal kell a dózist meghatározni, és az egyes betegekkel kapcsolatos kockázati tényezőket figyelembe kell venni. A szokásos dózisokat az alábbi táblázat foglalja össze. Az adagolásra vonatkozó további részletek a táblázatot követő szövegben szerepelnek.

Javallatok	Felnőttek  60 év	Felnőttek  60 év/ legyengült vagy krónikusan beteg személyek	Gyermekek
Éber szedáció	iv. Kezdő dózis: 2 ‑ 2,5 mg Titrációs dózis: 1 mg Összdózis: 3,5 ‑ 7,5 mg	iv. Kezdő dózis: 0,5 ‑ 1 mg Titrációs dózis: 0,5 ‑ 1mg Összdózis:  3,5 mg	iv. 6 hónapos – 5 éves gyermekeknél Kezdő dózis: 0,05‑0,1 mg/ttkg Összdózis:  6 mg iv. 6 ‑ 12 éves gyermekeknél Kezdő dózis: 0,025 ‑ 0,05 mg/ttkg Összdózis:  10 mg Rectalis  6 hónapos kor 0,3 ‑ 0,5 mg/ttkg im. 1 ‑ 15 éves kor 0,05 ‑ 0,15 mg/ttkg
Anesztézia premedikáció	iv. 1 ‑ 2 mg ismételve im. 0,07 ‑ 0,1 mg/ttkg	iv. Kezdő adag: 0,5 mg Lassú dózisemelés szükség szerint im. 0,025 ‑ 0,05 mg/ttkg	Rectalis  6 hónapos kor 0,3 ‑ 0,5 mg/ttkg im. 1 ‑ 15 év 0,08 ‑ 0,2 mg/ttkg
Anesztézia indukció	iv. 0,15 ‑ 0,2 mg/ttkg (0,3 ‑ 0,35 mg/ttkg premedikáció nélkül)	iv. 0,05 ‑ 0,15 mg/ttkg (0,15 ‑ 0,3 mg/ttkg premedikáció nélkül)
Kombinált narkózisban alvásindukáló komponensként	iv. 0,03 ‑ 0,1 mg/ttkg intermittáló dózisokban injekcióként vagy 0,03 ‑ 0,1 mg/ttkg/óra dózisban folyamatos infúzióként	iv. < 60 éves felnőttek számára a javasoltnál alacsonyabb dózisok
Szedáció intenzív ellátás keretében	iv. Telítő dózis: 0,03 ‑ 0,3 mg/ttkg, 1 ‑ 2,5 mg-os részletekben végzett dózisemelés mellett Fenntartó dózis: 0,03 ‑ 0,2 mg/ttkg/óra		iv.  32 hetes gesztációs korú újszülötteknél: 0,03 mg/ttkg/óra  iv. újszülöttek ( 32 hetes gesztációs kor) és legfeljebb 6 hónapos kor között: 0,06 mg/ttkg/óra iv. 6 hónapos feletti betegeknél: Telítő dózis: 0,05 ‑ 0,2 mg/ttkg Fenntartó dózis: 0,06 ‑ 0,12 mg/ttkg/óra

ÉBER SZEDÁCIÓS DÓZIS

Diagnosztikus célú vagy sebészeti beavatkozások előtti éber szedációhoz a midazolám iv. adandó. A dózist egyénileg kell meghatározni és titrálni, nem szabad gyorsan vagy egyszeri bólus injekcióként beadni. A szedáció kezdete egyénenként változhat a beteg fizikális állapotától és az alkalmazás körülményeitől (például az adagolás gyorsasága és összdózisa) függően. Szükség esetén az egyéni szükségletnek megfelelően további dózisok adhatók. A hatás az injekció beadása után körülbelül 2 perccel lép fel. A maximális hatás körülbelül 5 - 10 percen belül alakul ki.

Felnőttek

Az iv. injekciót lassan, körülbelül 1 mg/30 másodperc sebességgel kell beadni.

60 év alatti felnőtteknél kezdő adagként 2 ‑ 2,5 mg javasolt, amit a beavatkozás előtt 5 ‑ 10 perccel kell beadni. Szükség esetén további 1 mg-os adagok adhatók. A szükséges összes dózis általában 3,5 ‑ 7,5 mg közötti tartományban mozog. Általában nem szükséges 5 mg‑nál nagyobb összdózis.

60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegek esetében a kezdő dózist 0,5 ‑ 1 mg‑ra kell csökkenteni és a beavatkozás előtt 5 ‑ 10 perccel kell beadni. Szükség szerint további 0,5 ‑ 1 mg‑os adagok adhatók. Mivel ezeknél a betegeknél a csúcshatás lassabban fejlődhet ki, a további midazolám adagját nagyon lassan és óvatosan szabad csak emelni. 3,5 mg-ot meghaladó összdózis általában nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Iv. alkalmazás:

A kívánt klinikai hatás eléréséhez lassan kell titrálni a midazolám dózisát. A midazolám kezdő dózisát 2 ‑ 3 perc alatt kell beadni. Ezután 2-5 percet várni kell a beavatkozás megkezdéséig vagy egy esetleges újabb adag beadásáig, hogy az injekció hatása és biztonságosan értékelhető legyen. Ha további szedáció szükséges, a dózis titrálása fokozatosan, lassan kis mennyiségek beadásával folytatható a kívánt szedatív hatás eléréséig. Csecsemőknél és 5 év alatti kisgyermekeknél lényegesen magasabb adagokra lehet szükség (mg/ttkg-ra vonatkoztatva), mint nagyobb gyermekeknél és serdülőknél.

• 6 hónap alatti gyermekek: a 6 hónaposnál kisebb gyermekek különösen érzékenyek a légúti obstrukcióra és hypoventillatiora. Ezért 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek számára a gyógyszer alkalmazása éber szedálásra nem ajánlott.

• 6 hónap és 5 év közötti gyermekek: a kezdő adag 0,05 ‑ 0,1 mg/ttkg. A kívánt hatás eléréséhez akár 0,6 mg/ttkg összdózis is szükséges lehet, azonban az összdózis nem haladhatja meg a 6 mg‑ot. A nagyobb dózisok alkalmazása esetén elhúzódó szedáció és a hypoventillatio kockázata fordulhat elő.

• 6 ‑ 12 éves gyermekek: A kezdő adag 0,025 ‑ 0,05 mg/ttkg. Az összdózis akár 0,4 mg/ttkg is lehet, de nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Elhúzódó szedáció és a hypoventillatio kockázata fordulhat elő nagyobb dózisok alkalmazása esetén.

• 12 ‑ 16 éves gyermekek és serdülők: az adagolás a felnőttekkel megegyező módon történik.

Rectalis adagolás:

Szükség esetén rektálisan is alkalmazható.

A midazolám összdózisa általában a 0,3 ‑ 0,5 mg/ttkg dózistartományban van. Rectalis alkalmazása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml össztérfogatig megnövelhető. A teljes mennyiséget egyszerre kell beadni, az ismételt rectalis adagolást kerülni kell.

6 hónapos kor alatti gyermekeknél az alkalmazás nem javasolt, mivel ebben a korcsoportban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Im. injekció:

Általában 0,05‑0,15 mg/ttkg-os dózisok adandók. Általában nem szükséges 10 mg‑nál nagyobb összdózis. Ezt a beadási módot csak kivételes esetekben szabad alkalmazni. Mivel az im. injekció fájdalmas, előnyben kell részesíteni a rectalis alkalmazást.

15 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek számára a 1 mg/ml‑nél magasabb koncentrációjú midazolám-oldat alkalmazása nem javasolt. A magasabb koncentrációjú oldatokat 1 mg/ml‑re kell hígítani.

ADAGOLÁS ANESZTÉZIÁBAN

PREMEDIKÁCIÓ

A beavatkozás előtt röviddel beadott midazolámmal végzett premedikáció szedációt okoz (álmosságot vagy aluszékonyságot vált ki, oldja a feszültséget) és preoperatív memóriazavart okoz. A midazolám alkalmazható antikolinerg szerekkel kombinálva is. Ebben az indikációban a midazolám az anesztézia megkezdése előtt 20 ‑ 60 perccel iv. vagy mélyen, nagy tömegű izomba im., vagy gyermekeknél lehetőleg rectalis úton adandó (lásd lent). A premedikáció alkalmazása után a betegek szoros és folyamatos obszervációja elengedhetetlen, mivel az interindividuális érzékenység változó és túladagolási tünetek jelentkezhetnek.

Felnőttek:

Preoperatív szedációhoz és a preoperatív eseményekre való emlékezés csökkentéséhez az Amerikai Aneszteziológus Társaság (ASA) rizikócsoportba sorolás szerinti I, ill. II fizikális állapotú felnőtt (60 év alatti) betegeknél a javasolt adag iv. 1 - 2 mg szükség szerint ismételve, vagy im. 0,07 ‑ 0,1 mg/ttkg. Ha a midazolámot 60 éves kor feletti, legyengült vagy krónikus betegnek adják, a dózist csökkenteni kell és egyénileg meg kell határozni. Az ajánlott iv. kezdő dózis 0,5 mg, amelyet szükség szerint lassan kell titrálni. Im. 0,025 ‑ 0,05 mg/ttkg kezdő dózis javasolt. Narkotikumok együttes adása esetén a midazolám dózisát csökkenteni kell. A szokásos dózis 2 ‑ 3 mg im.

Gyermekek és serdülők:

Újszülöttek és 6 hónapos kor alatti csecsemők:

6 hónapos kor alatti gyermekek számára a készítmény alkalmazása nem javasolt, mivel csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Gyermekek 6 hónapos kor felett:

Rectalis adagolás: Szükség esetén rektálisan is alkalmazható. A midazolám összdózisa általában a 0,3 ‑ 0,5 mg/ttkg tartományban mozog. Alkalmazása 15 ‑ 30 perccel az anesztézia bevezetése előtt javasolt. Az ampullában lévő oldat rectalis beadása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történik. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml‑es térfogat eléréséig növelhető.

Im. alkalmazás: Mivel az im. injekció fájdalmas, erre az alkalmazási módra csak kivételes esetekben kerülhet sor. Ehelyett a rectalis adagolási módot kell előnyben részesíteni. Mindazonáltal kimutatták, hogy a 0,08 ‑ 0,2 mg/ttkg tartományban adott im. adagok hatékonyak és biztonságosak. 1 és 15 év közötti gyermekeknél és serdülőknél testtömegre vonatkoztatva arányosan nagyobb adagok lehetnek szükségesek, mint felnőtteknél.

15 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek számára 1 mg/ml‑nél magasabb koncentrációjú midazolám-oldatok alkalmazása nem javasolt. A nagyobb koncentrációkat 1 mg/ml‑re kell hígítani.

Indukció

Felnőttek

Ha a midazolámot az egyéb anesztetikumok beadása előtt az anesztézia bevezetésére alkalmazzák, az egyéni válaszreakció különbözhet. A dózist a kívánt hatásig kell titrálni a beteg életkorának és klinikai állapotának megfelelően. Ha a midazolámot egyéb iv. vagy inhalációs anesztetikumok előtt vagy azokkal kombinációban alkalmazzák az anesztézia bevezetésére, jelentősen csökkenteni kell minden készítmény kezdő dózisát. Az egyes készítmények szokásos kezdő dózisa legfeljebb 25%-kal csökkenthető.

Az anesztézia kívánt szintjét lépcsőzetes titrálással kell elérni. A midazolám iv. bevezető dózisát lassan, részletekben kell beadni. Az 5 mg‑nál nem nagyobb adagok 20‑30 másodperc alatt iv. adandók be, amelyek ‑ ha szükséges ‑ 2 perc kihagyással ismételhetők.

• A premedikációban részesült 60 év alatti felnőtteknél egy iv. 0,15 ‑ 0,2 mg/ttkg adag általában elegendő.

• A premedikációban nem részesült 60 év alatti felnőtteknél az adag magasabb lehet (0,3 ‑ 0,35 mg/ttkg iv). Ha szükséges, az anesztézia bevezetésének teljessé tételéhez a kezdő adag 25%-a vagy inhalációs anesztetikum alkalmazható. Rezisztens esetekben akár 0,6 mg/ttkg‑os összdózis is alkalmazható a bevezetésre, de az ilyen nagy adagok elnyújthatják az ébredést.

• A premedikációban részesült 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegeknél a dózist lényegesen csökkenteni kell 0,05 ‑ 0,15 mg/ttkg‑ra, amelyet 20 ‑ 30 másodperc alatt kell iv. beadni, és a hatás megjelenéséhez szükséges 2 percet kell várni.

• Premedikációban nem részesült 60 év feletti betegeknél általában nagyobb midazolám-dózist igényelnek az indukcióhoz. Az ajánlott kezdő dózis 0,15 ‑ 0,3 mg/ttkg. A súlyos szisztémás betegségben szenvedő vagy egyéb okból legyengült, premedikációban nem részesült betegek általában kevesebb midazolámot igényelnek az indukcióhoz. Általában a 0,15 ‑ 0,25 mg/ttkg kezdő dózis rendszerint elegendő.

KOMBINÁLT ANESZTÉZIÁBAN SZEDATÍV KOMPONENSKÉNT

Felnőttek:

A midazolám szedatív komponensként adható kombinált anesztéziában kis iv. adagok (0,03‑0,1 mg/ttkg) intermittáló módon történő adagolásával vagy folyamatos infúzió (0,03‑0,1 mg/ttkg/óra) adásával, fájdalomcsillapítókkal kombinálva. Az adagok nagysága és az egyes dózisok közötti időtartam a betegek egyéni reakciója függvényében változhat.

A 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegeknél alacsonyabb fenntartó adagok szükségesek.

SZEDÁLÁS INTENZÍV ELLÁTÁS SORÁN

A klinikai igénynek, fizikális állapotnak, életkornak, és egyidejűleg egyéb alkalmazott gyógyszernek megfelelően, a szükséges mértékű szedációt a midazolám dózisának a fokozatos emelésével, majd vagy folyamatos infúzióban vagy intermittálva, bólusban való adásával lehet elérni (lásd 4.5 pont).

Felnőttek:

Az iv. telítő adag: a 0,03‑0,3 mg/ttkg adagot lassan, részletekben kell beadni. Az 1 ‑ 2,5 mg-os részleteket 20 ‑ 30 másodperc alatt kell beadni, az egymást követő részletek között 2 perces szüneteket tartva. Hypovolemiás, vasoconstrictioban szenvedő, vagy hypothermiás betegeknél a telítő adagot csökkenteni vagy mellőzni kell. Ha a midazolámot potens analgetikummal egyidejűleg alkalmazzák, az analgetikum adandó elsőként, hogy így a midazolám szedatív hatása biztonságosan beállítható legyen.

Az iv. fenntartó adag: az adagok 0,03‑0,2 mg/ttkg/óra között változhatnak. Hypovolaemiás, vasoconstrictioban szenvedő vagy hypothermiás betegeknél a fenntartó adagot csökkenteni kell. A szedáció mélysége rendszeresen ellenőrizendő. Folyamatos szedálás esetén tolerancia alakulhat ki, és dózisemelés válhat szükségessé.

Gyermekek és serdülők

Újszülöttek és 6 hónapos kor alatti gyermekek:

A midazolámot folyamatos iv. infúzióban lehet adni; a 32. gesztációs hétnél fiatalabb újszülötteknek 0,03 mg/ttkg/óra (0,5 mikrogramm/ttkg/perc), a 32 hetes gesztációs hétnél idősebb újszülötteknek és legfeljebb hat hónapos korú csecsemőknek pedig 0,06 mg/ttkg/óra (1 mikrogramm/ttkg/perc) sebességgel.

Koraszülötteknek, újszülötteknek és 6 hónapos életkor alatti gyermekeknek nem javasolt iv. telítő adagok adása, inkább az infúzió sebessége növelhető az első néhány órában a terápiás plazmaszintek beállításáig. Az infúzió ütemét gondosan és gyakran ellenőrizni kell, különösen az első 24 óra elteltével, hogy a lehető legalacsonyabb hatásos adag legyen alkalmazható, és csökkentsék a gyógyszer kumuláció veszélyét.

A légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozása szükséges.

Gyermekek 6 hónapos kor felett:

Intubált és gépi lélegeztetett gyermekgyógyászati betegek esetében a 0,05 ‑ 0,2 mg/ttkg iv. telítő adagot lassan, legalább 2 ‑ 3 perc alatt kell beadni a kívánt klinikai hatás eléréséhez. A midazolámot nem szabad gyors intravénás dózisban beadni. A telítő dózist 0,06 ‑ 0,12 mg/ttkg/óra (1 ‑ 2 mikrogramm/ttkg/perc) sebességű cseppinfúzióval folytatható. Ha szükséges, az infúzió sebessége növelhető vagy csökkenthető (általában a kezdeti vagy az ezt követő adagolási sebesség 25%-ával), vagy kiegészítő iv. adagok alkalmazhatók a kívánt hatás növelése vagy fenntartása érdekében.

A hemodinamikailag instabil betegeknél a szokásos telítő adagot kis részletekben kell titrálni, és a hemodinamikai instabilitás, például hypotensio monitorozása szükséges. Mivel ezen betegek a midazolám légzésdepresszáns hatásaira is érzékenyek, a légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció gondos ellenőrzése szükséges.

Koraszülöttek, újszülöttek és 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében a 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldatok alkalmazása nem javasolt. A nagyobb koncentrációjú midazolám oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (akiknél a kreatinin‑clearance értéke < 10 ml/perc) egyszeri iv. beadást követően a plazmafehérjékhez nem kötött midazolám farmakokinetikája hasonló ahhoz, mint amit az egészséges önkéntesek esetében jelentettek. Ugyanakkor prolongált infúziót követően intenzív osztályon kezelt betegeknél a szedatív hatás átlagos időtartama veseelégtelen betegcsoportnál számottevően megnövekedett, legnagyobb valószínűséggel az alfa-hidroxi-midazolám‑glükuronid akkumulációja következtében.

Anesztézia bevezetése alatt midazolámot kapott súlyosan vesekárosodott betegek (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) esetében nem állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

Májkárosodásban csökken az iv. midazolám clearance, aminek a következtében a terminális felezési idő nő. Ezért a klinikai hatások erősebbek és elhúzódóbbak lehetnek. A midazolám szükséges dózisa csökkenhet, és gondoskodni kell a vitális jelek megfelelő monitorozásáról (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Lásd fent és 4.4 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával (a midazolámmal), a benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Éber szedáció, súlyos légzési elégtelenségben vagy akut légzésdepresszióban szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Midazolám csak gyakorlott szakorvos által és csak akkor alkalmazható, ha a légzési és cardiovascularis funkciók monitorozásának és támogatásának feltételei teljes mértékben adottak. Csak képzett személy alkalmazhatja, aki a várható mellékhatásokat – beleértve a cardiorespiratoricus újraélesztés szükségességét – észreveszi és kezelni is tudja azokat.

Súlyos cardiorespiratoricus mellékhatásokról számoltak be. Ide tartozott a légzésdepresszió, az apnoe, a légzésleállás és/vagy a szívmegállás. Ezek az életet veszélyeztető mellékhatások nagyobb valószínűséggel fordulnak elő, ha az injekciót túlságosan gyorsan adják be, vagy ha nagyobb dózisokat adnak (lásd 4.8 pont).

Külön elővigyázatosság szükséges éber szedáláskor csökkent légzésfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 pont).

6 hónap alatti gyermekek: a 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek különösen érzékenyek a légúti obstrukcióra és hypoventillatiora, ezért a klinikai hatás eléréséig, kis adagokban történő titrálás és a légzésszám, valamint az oxigénszaturáció gondos monitorozása szükséges.

Ha a midazolámot premedikációként alkalmazzák, a beteg fokozott monitorozása szükséges a beadást követően, mivel az egyéni érzékenység változó, és túladagolási tünetek alakulhatnak ki.

Nagy kockázatú betegek esetén különös óvatosság javasolt a készítmény beadásakor. Ebbe a csoportba tartoznak:

• 60 év feletti felnőttek

• krónikus betegségben szenvedő, vagy legyengült betegek, például:

- krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegek;

- krónikus veseelégtelenségben szenvedő, májfunkciózavarban (a benzodiazepinek elősegíthetik vagy exacerbálhatják az encephalopathia kialakulását májfunkciózavarban szenvedő betegeknél) vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek;

- gyermekgyógyászati betegek, különösen azok, akiknél cardiovascularis instabilitás áll fenn.

Ezek a nagy kockázatú betegek alacsonyabb dózisokat (lásd 4.2 pont) és folyamatos monitorozást igényelnek, hogy a vitális funkciók megváltozásának korai jeleit észre lehessen venni.

Hasonlóan bármely más, központi idegrendszeri depresszáns és/vagy izomrelaxáns hatású szerhez, különös odafigyelésre van szükség, amikor a midazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják.

Tolerancia

Némi hatásosságcsökkenést tapasztaltak, amikor a midazolámot az intenzív ellátás keretében (ITO) hosszan tartó szedációra adták.

Dependencia

Ha a midazolámot az ITO-n hosszan tartó szedációra alkalmazzák, a midazolámra nézve fizikai dependencia alakulhat ki. A függőség kockázata a dózis nagyságával és a kezelés időtartamával nő; nagyobb a kockázat azoknál a betegeknél is, akiknek az orvosi anamnézisében alkohol- és/vagy kábítószer/gyógyszerabúzus szerepel (lásd 4.8 pont).

Elvonási tünetek

A midazolám ITO-n történő hosszabb ideig történő adása esetén fizikai függőség alakulhat ki. Ezért a kezelés hirtelen elhagyását elvonási tünetek kísérhetik. A következő tünetek fordulhatnak elő: fejfájás, izomfájdalom, szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, ingerlékenység, rebound insomnia, hangulatváltozások, hallucinációk és görcsrohamok. Mivel a megvonási tünetek kialakulásának kockázata nagyobb a kezelés hirtelen megszakítását követően, javasolt az adagok fokozatos csökkentése.

Amnézia

A midazolám anterograd amnéziát okoz (ez gyakran előnyös tulajdonság olyan esetekben, mint például a műtétek és diagnosztikai célú beavatkozások előtt és alatt); ennek időtartama közvetlenül összefügg a beadott adaggal. Az elhúzódó amnézia problémát jelenthet az ambuláns betegek számára, akiket a beavatkozás után a tervezett módon közvetlenül elbocsátanak. A midazolám parenteralis alkalmazása után a betegek csak akkor hagyhatják el a kórházat vagy a rendelőt, ha hozzátartozó kíséri őket.

Paradox reakciók

Beszámoltak a midazolám mellett paradox reakciókról, ilyen például az agitáció, akaratlan mozgások (beleértve a tónusos-klónusos görcsöket és az izomremegést), hiperaktivitás, ellenségesség, dühkitörés, agresszivitás, rohamokban fellépő izgatottság és támadás. Ezek a mellékhatások a magasabb dózisoknál, és/vagy túl gyors iv. beadás esetén fordultak elő. A beszámolók szerint az ilyen reakciók incidenciája a gyermekek és idős betegek között volt a legnagyobb. Amennyiben ezek a tünetek jelentkeznek, a gyógyszer elhagyását meg kell fontolni.

A midazolám megváltozott eliminációja

A midazolám eliminációja megváltozhat azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket kapnak, amelyek a CYP3A4 enzimet gátolják vagy indukálják. A midazolám adagjának ennek megfelelő módosítására szükség lehet (lásd 4.5 pont). A midazolám eliminációja megnyúlhat olyan betegeknél, akiknél a májfunkció zavara, a szívteljesítmény csökkenése áll fenn, valamint újszülötteknél (lásd 5.2 pont).

Alvási apnoe

A midazolám alvási apnoeban szenvedő betegeknél fokozott körültekintéssel és rendszeres monitorozás mellett alkalmazható.

Koraszülöttek és újszülöttek

Az apnoe fokozott kockázata miatt koraszülötteknél vagy korábban koraszülött, nem intubált betegek esetében fokozott körültekintéssel alkalmazható. A légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció folyamatos monitorozása szükséges.

Gyermekek és serdülők

Az újszülöttek esetében kerülni kell az injekció gyors beadását.

Az újszülöttek szerveinek működése csökkent és/vagy éretlen és így fokozottan érzékenyek a midazolám légzési paramétereket befolyásoló erőteljes és/vagy elhúzódó hatásaira.

Hemodinamikai mellékhatásokról számoltak be olyan gyermekgyógyáaszati betegeknél, akiknél cardiovascularis instabilitás állt fenn; ebben a betegcsoportban a gyors intravénás beadást kerülni kell.

6 hónapos kor alatti gyermekek:

Ebben a betegcsoportban csak az ITO-n végzett szedációra javasolt a midazolám. A 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek különösen érzékenyek a légúti obstructióra és a hypoventilatióra, így alapvető a kis adagokkal végzett titráció a klinikai hatás kialakulásáig, és a légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozása (lásd még fent „Koraszülöttek és újszülöttek” bekezdést).

Alkohol és/vagy központi idegrendszeri depresszánsok együttes adása:

A midazolám alkohollal és/vagy a központi idegrendszer depresszánsaival való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása fokozhatja a midazolám klinikai hatásait, akár súlyos szedációt vagy klinikailag jelentős légzésdepressziót okozva (lásd 4.5 pont).

Opioidok együttes alkalmazásának kockázata

A Midazolam Baxter 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió és opioidok egyidejű alkalmazása súlyos szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt szedatív gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Midazolam Baxter 1mg/ml oldatos injekció/infúzió együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetséges.

Ha a Midazolam Baxter 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió és opioidok együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd még az általános adagolási javaslatokat a 4.2 pontban).

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, hogy tisztában legyeneke ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Alkohol- vagy kábítószer/gyógyszerabúzus az anamnézisben:

Egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan a midazolám alkalmazását kerülni kell olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében alkohol- vagy kábítószer/gyógyszerabúzus szerepel.

Az elbocsátás kritériumai

A midazolám beadása után a beteget csak akkor lehet elbocsátani a kórházból vagy rendelőből, ha azt a kezelőorvos javasolja, és egy kísérő van vele. Javasolt, hogy a beteg a kórházból történő elbocsátásakor kísérővel térjen haza.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A midazolám a CYP3A4 enzim révén metabolizálódik. A CYP3A4-inhibitorok növelhetik, a CYP3A4-induktorok csökkenthetik a plazmakoncentrációkat és ennek következtében, a midazolám hatásait, ami ennek megfelelően a dózis módosításait teszi szükségessé.

A CYP3A4-inhibitorokkal és -induktorokkal létrejövő farmakokinetikai kölcsönhatások kifejezettebbek a per os, mint az iv. adott midazolám esetében, különösen, mivel a CYP3A4 a felső gastrointestinalis traktusban is jelen van. Így per os adagolás kapcsán mind a szisztémás clearance, mind a hozzáférhetőség is változik, míg a parenteralis úton csak a szisztémás clearance változása jelentkezik.

Egyszeri iv. midazolám dózis adása után a CYP3A4-gátlás okozta maximális klinikai hatás csekély lesz, míg a hatás időtartama megnyúlhat. Ugyanakkor tartós midazolám adagolást követően a CYP3A4-gátlás jelenlétében megnövekszik a hatás mértéke és időtartama is.

Arra vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok, hogy a rectalis és intramuscularis adagolás után a CYP3A4-moduláció a midazolám farmakokinetikáját hogyan befolyásolja. Várhatóan ezek az interakciók kevésbé kifejezettek rectalis adagolást követően, mint per os adás után, mert így a gastrointestinalis traktust kikerüli a midazolám. Ugyanakkor im. adagolást követően a CYP3A4 moduláló hatás alapvetően nem kell, hogy különbözzön az iv. adagolásnál tapasztaltaktól.

Ezért javasolt gondosan ellenőrizni a klinikai hatásokat és az életfunkciókat a midazolám alkalmazása közben, figyelembe véve, hogy az egyszeri alkalmazás esetén is a hatások erőteljesebbek és hosszabb időtartamúak lehetnek CYP3A4-gátlóval együtt adva. Meg kell jegyezni, hogy a nagy adagokban vagy hosszan tartó infúzióban adott midazolám adásakor, például intenzív ellátás keretében az olyan betegeknél, akik erős CYP3A4-gátlókat kapnak, hosszan tartó altató hatás, elhúzódó ébredés és légzésdepresszió alakulhat ki, ami dózismódosításokat tehet szükségessé.

Az indukció során figyelembe kell venni, hogy az indukciós folyamat maximális hatásának kialakulásához több nap kell, illetve több napra van szükség ahhoz is, hogy ez a hatás elmúljon. Ellentétben egy indukáló szerrel való több napos kezeléssel, a rövid távú kezelés várhatóan kevésbé kifejezett gyógyszer-gyógyszer interakciót okoz a midazolámmal. Mindazonáltal erős indukáló szerek esetében rövid távú kezelés után sem lehet kizárni jelentős indukciót.

Nem ismert, hogy a midazolám egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját megváltoztatná.

CYP3A4 enzimet gátoló gyógyszerek:

Azol típusú gombaellenes szerek

A ketokonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját ötszörösére növelte, míg a terminális felezési idő háromszorosára nőtt. Ha parenteralis midazolámot az erős CYP3A4 gátló hatású ketokonazollal adnak együtt, ennek intenzív osztályon (ITO) vagy hasonló facilitáson kell történnie, ahol biztosított a szoros klinikai monitorozás és a respiratorikus depresszió és/vagy prolongált szedáció megfelelő orvosi kezelése. Mérlegelni kell a lépcsőzetes adagolást és a dózismódosítást, különösen, ha nem csak egyszeri iv. dózisban adják a midazolámot. Hasonló ajánlás vonatkozhat a többi azol típusú gombaellenes szerre (lásd alább) vonatkozóan is, mivel az iv. midazolám bár kisebb mértékben megnövekedett szedatív hatásáról számoltak be.

• A vorikonazol az intravénás midazolám expozíciót 3 szorosára növelte, míg eliminációs felezési ideje körülbelül háromszorosra nőtt.

• A flukonazol és az itrakonazol az iv. midazolám plazma koncentrációját egyaránt 2–3-szorosára növelte, a terminális felezési idő itrakonazol esetében 2,4-szeresre, flukonazol esetében 1,5-szeresére nőtt.

• A poszakonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját körülbelül kétszeresére növelte.

Nem szabad elfelejteni, hogy ha a midazolámot per os adják, expozíciója drasztikusan nagyobb lesz, mint a fent említett példákban, nevezetesen a ketokonazol, az itrakonazol és a vorikonazol esetében.

A midazolám ampullák tartalmának adagolása szájon át nem javallt.

Makrolid antibiotikumok

• Az eritromicin körülbelül 1,6–2-szeresére emelte az iv. midazolám plazmakoncentrációját , ami a midazolám terminális felezési idejének az 1,5–1,8-szeres emelkedésével járt.

• A klaritromicin legfeljebb 2,5-szeresére növelte a midazolám plazmakoncentrációit, ami terminális felezési idejének 1,5–2-szeres emelkedésével járt.

További információk a midazolám per os alkalmazása alapján:

Roxitromicin: Bár a roxitromicin iv. midazolámra gyakorolt hatásáról információ nem áll rendelkezésünkre, az orális midazolám tabletta terminális felezési idejére gyakorolt enyhe, 30%-os növekedéssel járó hatása arra utal, hogy a roxitromicin hatásai az intravénás midazolámra csekélyek lehetnek.

HIV-proteáz gátlók

• Szakvinavir és egyéb HIV-proteáz inhibitorok: Proteáz-inhibitorokkal való együttadása a midazolám-koncentráció jelentős emelkedését válthatja ki. A ritonavirral potenciált lopinavir az intravénás midazolám plazmakoncentrációját 5,4-szeresére emelte, ami a terminális felezési idő hasonló mértékű emelkedésével járt. Ha a parenteralis midazolámot HIV proteáz gátlókkal adják együtt, a fenti, azol típusú gombaellenes szerekre, ketokonazolra vonatkozó leírást kell követni.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

Az egyéb CYP3A4-inhibitorokra vonatkozó adatok alapján a midazolám per os alkalmazása esetén várhatólag magasabbak lesznek a midazolám plazmakoncentációk. Ezért a proteáz-gátlókat nem szabad együtt adni orálisan alkalmazott midazolámmal.

Kalciumcsatorna-blokkolók

• Diltiazem: A diltiazem egyszeri dózisa az intravénás midazolám plazmakoncentrációit körülbelül 25 %-kal növelte, a terminális felezési idő 43 %-kal nyúlt meg.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A verapamil orális midazolám plazmakoncentrációját 3-szorosára növelte. A midazolám terminális felezési ideje verapamil mellett 41%-kal emelkedett.

Egyéb gyógyszerek és gyógynövénykészítmények

• Az atorvasztatin a kontroll csoporthoz hasonlítva 1,4-szeres növekedést okozott az iv. midazolám plazmakoncentrációjában.

• Az intravénás fentanil a midazolám eliminációjának gyenge gátlója, a midazolám AUC-je és féléletideje 1,5-szeresére emelkedik fentanil jelenlétében.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A nefazodon az orálisan alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját 4,6-szeresére, a terminális felezési időt 1,6-szeresére növelte.

Az aprepitant az orálisan alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját dózisfüggő mértékben emelte; 80 mg napi adag után a plazmaszint 3,3-szeresére, a terminális felezési idő megközelítőleg kétszeresére nőtt.

CYP3A enzimet indukáló gyógyszerek

• A rifampicin: 7 napon át tartó, napi egyszeri 600 mg-os rifampicin szedését követően az intravénásan adott midazolám plazmakoncentrációja körülbelül 60%-kal csökkent. A terminális felezési idő körülbelül 50-60%-kal csökkent.

A ticagrelor gynege CYP3A induktor, kis mértékben csökkenti az iv. adott midazolám (-12%) és a metabolit 4-hidroxi-midazolám (-23%) mennyiségét.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

• A rifampicin a per os alkalmazott midazolám plazmakoncentrációit 96%-kal csökkentette az egészséges alanyokban és a pszichomotoros hatásai szinte teljesen elmúltak.

• Karbamazepin/fenitoin: ismételt adagolásuk esetén a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációja 90%-ig terjedően csökkent, felezési ideje pedig 60%-kal rövidült.

• Igen erős CYP3A indukálók a daganatos betegek kezelésére alkalmazott mitotán és enzalutamid, amelyek kifejezett és elhúzódó csökkenést eredményeznek a midazolám plazmaszintjében. A szájon át adott midazolám AUC-értéke a normál érték 5%, illetve 14%-ára csökkent.

• A klobazám és efavirenz enyhén fokozzák a midazolám metabolizációját, és így az anyavegyület AUC-értékét nagyjából 30%-kal csökkentik. Ezáltal a midazolám aktív metabolitjának (alfa-hidroxi-midazolám) mennyisége 4-5-szörösére emelkedik, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert.

• A vemurafenib befolyásolja a CYP izoenzimek működését, és enyhén gátolja a CYP3A4 enzimet. Ismétlődő adásakor átlagosan 32%-kal csökkent a szájon át adott midazolám-expozíció (esetenként 80%-kal is csökkenhet).

Gyógyövények és ételek

Az orbáncfű kivonat a midazolám plazmakoncentrációit 30 – 40%-kal csökkentette, a terminális felezési idő kb. 15-17%-os csökkenése mellett. A CYP3A4 enzim indukciója az orbáncfű kivonat típusától függően változhat.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A kvercetin (amit a Gingko biloba is tartalmaz) és a Panax ginseng enyhe enzimindukciós hatása miatt a szájon át adott midazolám menyisége kb. 20 – 30%-ra csökkent.

Plazmafehérjékről történő leszorítás

Valproinsav: a valproinsav a plazmafehérjékhez kötődve kiszorítja a plazma fehérjékről a midazolámot, megnövelve ezzel a midazolám koncentrációját. Bár ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem ismert, nem hagyható figyelmen kívül.

Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDI)

A midazolám együttadása egyéb szedatív szerekkel/hipotikumokkal és központi idegrendszeri depresszánssal, beleértve az alkoholt, valószínűleg fokozott szedációt és légzési depressziót eredményez.

Ilyenek például az opiátok (amelyeket fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós terápia céljából adnak), az antipszichotikumok, más benzodiazepinek (amelyeket anxiolitikumként vagy altatószerként használnak), egyéb benzodiazepinek anxiolitikumként vagy hipnotikumként alkalmazva, barbiturátok, a propofol, a ketamin, az etomidát; a szedatív antidepresszánsok, a régebbi típusú H1-antihisztamin készítmények és a centrális támadáspontú vérnyomáscsökkentő szerek.

Az alkohol határozattan fokozhatja a midazolám szedatív hatását. Ezért a midazolám alkalmazása alatt alkohol fogyasztását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A midazolám csökkenti az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációját (MAC-értékét).

Opioidok

Szedatív gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinnel rokon gyógyszerek, mint a midazolám, opioidokkal történő együttes alkalmazása során növelia súlyos szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elég klinikai adat a midazolám terhesség alatti biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredménye nem utal teratogén hatásra, azonban egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan foetotoxikus hatást figyeltek meg. A terhesség első 2 trimeszterére vonatkozóan nincsenek midazolám-expozícióra vonatkozó adatok.

A 3. trimeszterben szüléshez vagy császármetszéshez indukciós anesztetikumként alkalmazott midazolám nagy dózisokban anyai vagy foetalis mellékhatásokat (belégzési nehezítettség az anyánál, az újszülöttben szívritmuszavar, izom-hypotonia, szopásgyengeség, hypothermia, és légzési depresszió) okozhat.

A terhesség végén krónikus benzodiazepin kezelésben részesülő kismamák újszülöttjein fizikai dependencia, elvonási tünetek kialakulásának veszélyével is lehet számolni a szülés utáni időszakban.

Ezért a midazolám a terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos egyértelműen szükségesnek ítéli, azonban lehetőség szerint kerülni kell császármetszéshez történő alkalmazását.

A midazolám szülés körüli időszakban történő alkalmazása esetén az újszülöttre gyakorolt kockázatot is figyelembe kell venni.

Szoptatás

A midazolám kis mennyiségben átjut az anyatejbe. A szoptató anyának azt kell tanácsolni, hogy a midazolám adása után 24 órán át függesszék fel a szoptatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Midazolám Baxter 1 mg/ml oldatos injekció/infúzió a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket nagymértékben befolyásolja.

A szedáció, amnézia, figyelemzavar és csökkent izomműködés hátrányosan befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A midazolám kezelés előtt a beteget figyelmeztetni kell, hogy tilos gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni addig, amíg a szer hatása teljesen el nem múlik. Az orvosnak kell meghatározni a tilalom időtartamát. Javasolt, hogy az elbocsátást követően a beteg kísérővel térjen haza.

Alkoholfogyasztás és kevés alvás esetén az éberség csökkenése fokozódhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozzák: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka ≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (≤1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Generalizált túlérzékenységi reakciók, angioödéma, anafilaxiás sokk.
Pszichiátriai kórképek
Nem ismert	Zavart állapot, eufória, hallucinációk. Nyugtalanság*, ellenségesség*, agresszivitás*, dühkitörés*, izgatottság*. Fizikai dependencia, gyógyszer megvonási szindróma. Abúzus.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Akaratlan mozgások (beleértve tónusos-klónusos mozgásokat és az izomremegést), hiperaktivitás*. Elhúzódó és posztoperatív szedáció. csökkent éberség, álmosság, fejfájás, szédülés, ataxia, anterográd amnézia**, amelynek időtartama közvetlen összefügg az alkalmazott dózissal. Görcsrohamok – koraszülötteknél és újszülötteknél. Elvonási tüneteket kísérő görcsrohamok.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem ismert.	Szívmegállás, bradycardia.
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	Vérnyomáscsökkenés, vazodilatáció, thrombophlebitis, trombózis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Nem ismert	Légzésdepresszió, apnoe, légzésleállás, dyspnoe, laryngospasmus, csuklás.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nem ismert	Émelygés, hányás, székrekedés, szájszárazság.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:
Nem ismert	Bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert.	Fáradtság, erythema, és fájdalom az injekció beadása helyén.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem ismert	Elesések, csonttörések***
Szociális körülmények
Nem ismert	Tettlegesség *

^*Paradox gyógyszer reakcióról számoltak be gyermekek és idősek kezelése során. (lásd 4.4 pont).

^**Anterográd amnézia a kezelés befejezése után is előfordulhat, és néhány esetben elhúzódó amnéziáról is beszámoltak. (lásd 4.4 pont).

^***A benzodiazepinekkel kezelt betegek esetén előfordultak esések és csonttörések. Az esések és csonttörések gyakorisága növekedett szedatív szerek együttes szedése esetén (beleértve az alkoholos italokat is), valamint az idősek között.

Dependencia:

A midazolám alkalmazása során fizikai dependencia alakulhat ki, még terápiás adagok esetén is. Elhúzódó i.v. adagolás, az adagolás megszakítása, különösen az adagolás hirtelen megszakítása esetén elvonási tünetek alakulhatnak ki, melyet megvonásos görcsrohamok is kísérhetnek. (lásd 4.4 pont). Előfordultak abúzusos esetek is.

Súlyos cardiorespiratoricus mellékhatásokról számoltak be. Ezek az életveszélyes mellékhatások nagyobb valószínűséggel fordultak elő olyan 60 év feletti betegeknél, akik légzőrendszeri betegségben vagy szívelégtelenségben szenvedtek, és az injekciót gyorsan adták be, vagy ha nagyobb dózisokat adtak (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A többi benzodiazepinhez hasonlóan, a midazolám gyakran okoz álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust. A midazolám túladagolása önmagában ritkán életveszélyes, de areflexiához, apnoehoz, hypotensiohoz, cardiorespiratoricus depresszióhoz és ritka esetekben kómához vezethet. Amennyiben kóma alakul ki, általában néhány óráig tart, de lehet elnyújtottabb és ciklikus, különösen idősebb betegeknél. A benzodiazepin légzésdepressziós hatásai a légzőszervi betegségben szenvedő betegeknél súlyosabbak.

A benzodiazepinek fokozzák az egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, így az alkohol hatásait is.

Kezelés

A beteg vitális jeleinek monitorozása és támogatása a klinikai állapotnak megfelelően. Szükséges lehet a cardiorespiratoricus hatások vagy a központi idegrendszeri hatások tüneti kezelése.

Per os alkalmazás esetében a további felszívódást meg kell előzni megfelelő kezeléssel, például 1 – 2 órán belül aktív szén adásával. Comatosus betegek esetében az aktív szén bevitele csak a szabad légutak biztosítása esetén alkalmazható. Egyidejűleg különböző módokon történt bevitel esetében gyomormosás megfontolandó, de nem rutinszerű intézkedésként.

Súlyos központi idegrendszeri depresszió esetén mérlegelni kell a flumazenil, mint benzodiazepin‑antagonista adását, amelyet csak szoros monitorizálás mellett szabad adni. A flumazenil felezési ideje rövid (körülbelül egy óra), ezért a flumazenillel kezelt betegeket a hatás megszűnése után is monitorozni kell. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek mellett (például triciklusos antidepresszánsok adása esetén) rendkívüli óvatosságot igényel a flumazenil alkalmazása. A megfelelő alkalmazáshoz további információkat lásd a flumazenil alkalmazási előírásában.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hipnotikumok és szedatívumok: benzodiazepin származékok

ATC kód: N05CD08

A midazolám gyors hatású, rövid hatástartamú altató és szedatív hatású hatóanyag. Anxiolitikus, antikonvulzív és izomrelaxáns tulajdonsággal is rendelkezik. A midazolám gátolja a pszichomotoros funkciókat egyszeri vagy ismételt adagoláskor, de csak minimális hemodinamikai változásokat okoz.

A benzodiazepinek a gátló szinapszisokon a GABA-erg neurotranszmisszió serkentésén keresztül fejtik ki hatásukat a központi idegrendszerben. A benzodiazepinek GABA-receptoron történő kötődése következtében nő a receptorok affinitása a neurotranszmitter GABA iránt, egy pozitív llosztérikus moduláció eredményeként, aminek hatására fokozódik a posztszinaptikus klorid-ioncsatornák permeabilitása.

A midazolám az imidazo-benzodiazepin-származék. A szabad bázis zsíroldékony vegyület, amely vízben csak kis mértékben oldódik.

Az imidazo-benzodiazepin gyűrű kettes pozíciójában lévő bázisos nitrogén atom lehetővé teszi, hogy a hatóanyag vízoldékony sót képezzen savakkal. Így stabil és jól tolerálható injekciós vagy infúziós oldat jön létre.

A midazolámot gyorsan kialakuló farmakológiai hatás, és a gyors metabolikus inaktiválódás miatt rövid hatástartam jellemzi. Széles terápiás tartománnyal rendelkezik az alacsony toxicitása miatt.

Im. vagy iv. alkalmazás után rövid időtartamú anterográd amnézia lép fel (a beteg nem emlékszik a gyógyszer maximális hatása alatt történtekre).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás im. injekció után:

A midazolám gyorsan és teljes mértékben felszívódik az izomszövetből. A maximális plazmakoncentráció 30 percen belül kialakul. Az im. injekció abszolút biohasznosulása a több mint 90%.

Felszívódás rectalis alkalmazás után

Rectalis alkalmazás után a midazolám gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt körülbelül 30 percen belül éri el. Az abszolút biohasznoszlás körülbelül 50%.

Megoszlás

A midazolám iv. alkalmazását követően a plazmakoncentráció-idő görbe egy vagy két, határozottan elkülönülő megoszlási fázist mutat. Az egyensúlyi állapotban számolt megoszlási térfogat 0,7 ‑ 1,2 l/ttkg.

A midazolám 96 ‑ 98%‑a kötődik plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez való kötődés elsősorban az albuminhoz való kötődés eredménye. A cerebrospinális folyadékba lassan és jelentéktelen mértékben jut be. Ember esetében kimutatták, hogy a midazolám lassan jut át a placentán, és bejut a magzati keringésbe. A midazolám kis mennyiségben kimutatható az anyatejben. A midazolám nem szubsztrátja gyógyszer transzportereknek.

Biotranszformáció

A midazolám majdnem teljes mértékben biotranszformáció révén eliminálódik. Becslések szerint a máj a bevitt dózis 30 ‑ 60%‑át metabolizálja. A midazolámot a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim hidroxilálja, a fő metabolitja a vizeletben és a plazmában az alfa‑hidroxi‑midazolám. Az alfa‑hidroxi‑midazolám plazmakoncentraciója az anyavegyület plazmakoncentrációjának 12%‑a. Az alfa‑hidroxi‑midazolám farmakológiailag aktív, azonban csak kismértékben (körülbelül 10%‑ban) járul hozzá az intravénásan beadott midazolám hatásaihoz.

Elimináció

Egészséges önkénteseknél a midazolám eliminációs felezési ideje 1,5 ‑ 2,5 óra. Az alfa‑hidroxi‑midazolám felezési ideje 1 óránál rövidebb, ezért az anyaegyület és a metabolit konentrációja párhuzamosan csökken. A plazma clearance értéke a 300 ‑ 500 ml/perc tartományban mozog. A midazolám főleg a vesén keresztül ürül (a beadott dózis 60‑80 %-a), glukoronsavval konjugált alfa‑hidroxi‑midazolám formájában. Az adag kevesebb, mint 1%‑a ürül változatlan formában a vizeletben. Ha a midazolámot iv. infúzióban adják, eliminációs kinetikája nem különbözik attól, amit bolus injekció után alakul ki. Ismételt adagolás során a midazolám nem indukál gyógyszermetabolizáló enzimeteket.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén

Idősek

60 éves kor felett az eliminációs felezési idő akár a négyszeresére is megnyúlhat.

Gyermekek

Rectalis alkalmazáskor a felszívódás sebessége hasonló, mint a felnőtteknél, de a biohasznosulás alacsonyabb (5 ‑ 18%). 3 ‑ 10 éves gyermekeknél iv. vagy rectalisan történő adagoláskor a midazolám eliminációs felezési ideje rövidebb (1 ‑ 1,5 óra), mint a felnőtteknél. A különbség megfelel annak, hogy gyermekekben fokozott a metabolikus clearance.

Újszülöttek

Újszülötteknél az eliminációs felezési idő átlagosan 6 ‑ 12 óra, valószínűleg a máj éretlensége és a csökkent clearance miatt (lásd 4.4 pont). Az asphyxiával összefüggő máj- vagy vesekárosodásban szenvedő újszülötteknél magas a kockázata a midazolám szokatlanul magas szérum koncentrációjának a csökkent és változó clearance miatt.

Túlsúlyos betegek

Az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb, mint a nem túlsúlyos betegeknél (5,9 versus 2,3 óra). Ez a teljes testtömegre korrigált körülbelül 50%-kal nagyobb megoszlási térfogatnak a következménye. A clearance nem különbözik jelentősen az túlsúlyos és a nem túlsúlyos betegek esetében.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Egészséges önkéntesekhez viszonyítva cirrhotikus betegeknél az eliminációs felezési idő hosszabb, a clearance pedig kisebb lehet (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A szabad midazolám farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem változik. A midazolám inaktív fő metabolitja a glukuronsavval konjugált 1’-hidroxi-midazolám, mely a vesén keresztül választódik ki, súlyos vesekárosodás esetén akkumulálódik. Ez az akkumuláció elhúzódó szedációt eredményez. Ezért a midazolám csak fokozott óvatossággal adható, fokozatosan titrálva a kívánt hatás eléréséig.

Kritikus állapotú betegek

A midazolám eliminációs felezési ideje akár a hatszorosára is megnyúlhat a kritikus állapotú betegeknél.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Pangásos szívelégtelenségben szenvedőknél az egészségesekhez képest az eliminációs felezési idő hosszabb (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírás korábbi fejezeteiben leírt preklinikai biztonságossági adatokon kívül nem áll rendelkezésre olyan adat, ami a gyógyszer felírása szempontjából releváns lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524)

sósav (a pH beállításához) (E507)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Midazolam Baxter oldatos injekció vagy infúzió nem kompatibilis az alábbi infúziós oldatokkal:

• 6%‑os (m/V%) dextrán (0,9%‑os nátrium-kloriddal) glükózban;

• lúgos vegyhatású oldatos injekciók. A midazolám kicsapódik hidrogén‑karbonát jelenlétében.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban említett gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A hígított oldatos injekció kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 24 órán át, 5 °C-on 3 napig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Tartsa az ampullákat az eredeti dobozában a fénytől való védelem érdekében.

A készítmény hígítás utáni tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml-es, színes pont jelöléssel ellátott színtelen üveg (I-es típus) ampulla, dobozban.

Kiszerelés:

5 mg midazolám (midazolám-hidroklorid formájában) 1 ml-es ampullánként.

1 ml: 5 db ampulla egy dobozban

1 ml: 10 db ampulla egy dobozban

1 ml: 25 db ampulla egy dobozban

15 mg midazolám (midazolám-hidroklorid formájában) 3 ml-es ampullánként.

3 ml: 5 db ampulla egy dobozban

3 ml: 10 db ampulla egy dobozban

3 ml: 25 db ampulla egy dobozban

50 mg midazolám (midazolám-hidroklorid formájában) 10 ml-es ampullánként.

10 ml: 5 db ampulla egy dobozban

10 ml: 10 db ampulla egy dobozban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Midazolam Baxter oldatos injekció vagy infúzió a következő infúziós oldatokkal kompatibilis:

• 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid oldat;

• 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldat;

• 10%-os (100 mg/ml) glükóz oldat;

• Ringer oldat;

• 5%-os levulóz oldat

• Hartmann oldat.

A hígított oldatos injekció kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 24 órán át, 5°C-on 3 napig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

A Midazolam Baxter 5mg oldatos injekció/infúzió csak a 6.2 pontban felsorolt oldatokkal keverhető.

Az ampullát és az oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell.

Ne használja ezt a gyógyszert, ha az ampulla sérült, az oldat nem tiszta, részecskék vannak benne, vagy ha az oldat elszíneződött.

A Midazolam Baxter 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió ampullák csak egyszer használhatók fel. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

5 mg/1 ml:

Megjegyzés: (egy üres kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

15 mg/3 ml és 50 mg/10 ml:

Megjegyzés: (egy üres kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter Holding BV

Kobaltweg 49, PO Box 40327,

3504 AC Utrecht,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23551/04 5×1 ml

OGYI-T-23551/05 10×1 ml

OGYI-T-23551/06 25×1 ml

OGYI-T-23551/07 5×3 ml

OGYI-T-23551/08 10×3 ml

OGYI-T-23551/09 25×3 ml

OGYI-T-23551/10 5×10 ml

OGYI-T-23551/11 10×10 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. június 07.