1. A GYÓGYSZER NEVE

Mikofenolsav Tillomed 180 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

Mikofenolsav Tillomed 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

180 mg vagy 360 mg mikofenolsavat tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként (nátrium-mikofenolát formájában)

Mikofenolsav Tillomed 180 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

Ismert hatású segédanyagok: 66,25 mg laktózt tartalmaz tablettánként

Mikofenolsav Tillomed 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

Ismert hatású segédanyagok: 132,50 mg laktózt tartalmaz tablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta

Mikofenolsav Tillomed 180 mg gyomornedv-ellenálló tabletta:

Lime zöld, kerek, metszett élű, egyik oldalon „HP 544” jelöléssel ellátott, másik oldalon sima gyomornedv-ellenálló tabletták.

Mikofenolsav Tillomed 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta:

Halvány narancsos-piros, ovális alakú, metszett élű, egyik oldalon „HP 545” jelöléssel ellátott, másik oldalon sima gyomornedv-ellenálló tabletták.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Mikofenolsav Tillomed alkalmazása ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinációban a transzplantátum akut rejekciójának a megelőzésére javasolt az allogén veseátültetésen átesett felnőttek esetében.

2. Adagolás és alkalmazás

A mikofenolát-nátrium kezelés megkezdését és folytatását kellő jártassággal rendelkező transzplantációs szakembereknek kell végezniük.

Adagolás

A javasolt adag naponta 2 x 720 mg (1440 mg). Ez a mikofenolát-nátrium adag a mikofenolsav (MPA) tartalom alapján naponta 2 x 1 g (2 g) mikofenolát-mofetilnek felel meg.

A mikofenolát-nátrium és a mikofenolát-mofetil egyenértékű terápiás adagjaival kapcsolatos további információkat lásd a 4.4 és 5.2 pontban.

A de novo betegek esetében a mikofenolát-nátrium kezelést a transzplantáció után 72 órán belül el kell kezdeni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Nem áll rendelkezésre elegendő adat, ami alátámasztaná a nátrium-mikofenolát hatékonyságát és biztonságosságát gyermekek és serdülők esetében. Korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre a veseátültetésen átesett gyermekbetegekkel kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az időskorú betegek javasolt adagja naponta 2 x 720 mg.

Vesekárosodás

A műtét után az átültetett vese működésének a késését tapasztaló betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <25 ml/perc/1,73m²) betegeket gondosan ellenőrizni kell, és esetükben a Mikofenolsav Tillomed napi adagja nem haladhatja meg az 1440 mg-ot.

Májkárosodás

A veseátültetésen átesett, súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására.

Kezelés a rejekciós epizódok alatt

Az átültetett vese rejekciója nem vezet a mikofenolsav (MPA) farmakokinetikájának megváltozásához, ezért nincs szükség a Mikofenolsav Tillomed adagjának módosítására vagy adagolásának megszakítására.

Az alkalmazás módja

A Mikofenolsav Tillomed étkezések közben és ezektől függetlenül is bevehető. A betegek bármelyik lehetőséget választhatják, de következetesen mindig a választott egyféle módhoz kell ragaszkodniuk (lásd 5.2 pont).

A Mikofenolsav Tillomed tablettát nem szabad összetörni, különben nem marad épségben a gyomornedv-ellenálló bevonat. Amennyiben a Mikofenolsav Tillomed tabletta összetörése feltétlenül szükséges, kerülni kell a por belélegzését, illetve annak a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését. Amennyiben ez megtörténik, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni. Erre a mikofenolát teratogén hatásai miatt van szükség.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival (mikofenolát-nátrium, mikofenolsav vagy mikofenolát-mofetil) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A nátrium-mikofenolátot nem szabad olyan, fogamzóképes nőknél alkalmazni, akik nem használnak megbízható fogamzásgátló módszereket.

A nátrium-mikofenolát alkalmazását fogamzóképes nőknél nem szabad elkezdeni olyan terhességi teszt eredmény nélkül, amely kizárja a terhesség alatti véletlen alkalmazást (lásd 4.6 pont).

A nátrium-mikofenolátot nem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha nincs más, a transzplantátum kilökődésének megelőzésére megfelelő, alternatív kezelés (lásd 4.6 pont).

A nátrium-mikofenolátot nem szabad szoptató nőknél alkalmazni (lásd 4.6 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azok a betegek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak gyógyszer-kombinációkkal, amibe a nátrium-mikofenolát is beletartozik, fokozott rizikónak vannak kitéve a lymphomák és más – különösen a bőrt érintő – malignus elváltozások kialakulása szempontjából (lásd 4.8 pont). Úgy látszik, hogy a kockázat inkább az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával függ össze, és nem valamelyik specifikus hatóanyag alkalmazásával. A bőrcarcinoma kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében általános tanács, hogy védőruházat viselésével és magas védőfaktorú fényvédő krém alkalmazásával korlátozni kell a nap-, ill. az ultraibolya-sugárzási expozíciót.

A nátrium-mikofenolátot szedő betegeket tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelentsék, ha valamilyen fertőzéses tünetet, váratlan zúzódásokat, vérzést vagy csontvelő-depresszióra utaló bármi más megnyilvánulást tapasztalnak.

Az immunszuppresszív szerekkel, így a nátrium-mikofenoláttal kezelt betegek esetében megnő az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a fatális infekciók és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések lehetnek BK vírus fertőzéssel összefüggő nephropathia vagy JC vírus fertőzés kapcsán kialakuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét.

A nátrium-mikofenolátot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél vannak recidív fertőzésekkel összefüggő hypogammaglobulinaemiáról szóló beszámolók. Néhány ilyen esetben a mikofenolsav származékokról egy másik immunszuppresszánsra történő átállítás a szérum IgG szint normalizálódásához vezetett. Azoknál a nátrium-mikofenolátot kapó betegeknél, akiknél recidív fertőzések alakulnak ki, meg kell mérni az immunglobulinok szérumszintjét. Tartós, klinikailag jelentős hypogammaglobulinaemia esetén megfelelő klinikai intézkedés mérlegelendő, figyelembe véve azokat a potens citosztatikus hatásokat, amelyeket a mikofenolsav gyakorol a T és B lymphocytákra.

A nátrium-mikofenolátot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél vannak bronchiectasiáról szóló beszámolók. Néhány ilyen esetben a mikofenolsav származékokról egy másik immunszuppresszánsra történő átállítás a légzőrendszeri tünetek javulásához vezetett. A bronchiectasia kockázata a hypogammaglobulinaemiával vagy egy, a tüdőre gyakorolt közvetlen hatással lehet összefüggésben. Interstitialis tüdőbetegség elszigetelt eseteit is jelentették (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél tartós pulmonalis tünetek, például köhögés és dyspnoe alakulnak ki, javasolt az interstitialis tüdőbetegség irányába történő kivizsgálás.

Az immunszuppresszánsokkal, köztük a mikofenolsav (MPA) származékkal és mikofenilát mofetillel (MMF) kezelt betegeknél a hepatitis B (HBV) vagy a hepatitis C (HCV) reaktiválódásáról számoltak be. A fertőzött betegeknél az aktív HBV vagy HCV fertőzés klinikai és laboratóriumi jeleinek monitorozása javasolt.

Az MPA származékokkal (beleértve a mikofenolát mofetilt és a nátriumot mikofenolátot) és egyéb immunszuppresszánsokkal egyidejűleg kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia – PRCA) eseteiről számoltak be. Az MPA származékok indukálta PRCA mechanizmusa nem ismert. A PRCA a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszüntetésével elmúlhat. A graft kilökődési kockázatának minimálisra való csökkentése érdekében a nátrium-mikofenolát kezelés módosítása kizárólag a transzplantált recipiens megfelelő felügyelete mellett történhet (lásd 4.8 pont).

A nátrium-mikofenolátot szedő betegeknél ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki náluk vérképzőszervi eltérés (pl. neutropenia vagy anaemia – lásd 4.8 pont), ami összefügghet magával az MPA-val, az együtt szedett egyéb gyógyszerekkel, vírusfertőzésekkel, vagy ezek valamely kombinációjával. A nátrium-mikofenolátot szedő betegeknél az első hónapban hetente, a kezelés második és harmadik hónapjában havonta kétszer, majd az első év további részében havonta egyszer el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatát. Amennyiben vérképzőszervi eltérés (pl. neutropenia, mely esetén az abszolút neutrophil szám <1,5 x 10³/l vagy anaemia) alakul ki, megfontolandó a nátrium-mikofenolát adásának szüneteltetése, illetve elhagyása.

A betegeket tájékoztatni kell, hogy az MPA kezelés alatt a védőoltások kevésbé lehetnek hatékonyak, az élő gyengített vakcinák alkalmazását pedig kerülni kell (lásd 4.5 pont). Az influenza védőoltás hasznos lehet. Az elrendelésekor figyelembe kell venni az influenza elleni védőoltás irányelveit az adott országban.

Mivel az MPA származékai a nemkívánatos emésztőrendszeri események – köztük alkalmanként a gyomor-nátrium-mikofenolát alkalmazásakor óvatosságra van szükség a súlyos aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedők esetében.

Javasolt, hogy kerüljék a nátrium-mikofenolát és az azatioprin együttes alkalmazását, mivel e gyógyszerek együttadását nem értékelték ki.

A mikofenolsav (nátriumsó formájában) és a mikofenolát-mofetil nem cserélhető fel vagy helyettesíthető minden további nélkül egymással, mivel a farmakokinetikai profiljuk különböző.

A nátrium-mikofenolát alkalmazására kortikoszteroidokkal és ciklosporinnal kombinációban kerül sor. Kevés a tapasztalat az indukciós kezelésekkel – mint az anti-T-lymphocyta globulinnal vagy baziliximabbal – együtt történő alkalmazásával kapcsolatban.

A nátrium-mikofenolát és egyéb immunszuppresszív szerek (pl. takrolimusz) együttes használatának hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták.

A nátrium-mikofenolát együttes alkalmazása az enterohepatikus körforgást gátló gyógyszerekkel, mint a kolesztiramin vagy az aktív szén, szubterápiás szisztémás MPA expozícióhoz és a hatékonyság csökkenéséhez vezethet.

A nátrium-mikofenolát és egy IMPDH (inozin-monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért kerülni kell azon betegek esetében, akiknek olyan ritka örökletes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányuk van, mint a Lesch-Nyhan és a Kelley-Seegmiller szindróma.

A nátrium-mikofenolát kezelést kizárólag akkor szabad elkezdeni, ha elvégezték a terhességi próbát, és negatív eredményt kaptak. A nátrium-mikofenolát kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és annak abbahagyása után még 6 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.6 pont).

Teratogén hatások

A mikofenolát emberre erősen teratogén. A terhesség alatti mikofenolát mofetil expozíció után spontán abortuszról (45-49%-os arányú) és veleszületett fejlődési rendellenességekről (23-27%-os becsült arány) számoltak be. Ezért a Mikofenolsav Tillomed terhességben ellenjavallt, kivéve, ha nincs a transzplantátum kilökődésének megelőzésére más megfelelő, alternatív kezelés. A fogamzóképes nőbetegekkel ismertetni kell a kockázatokat, és a nátrium-mikofenolát kezelés előtt, alatt és után a 4.6 pontban leírt ajánlásokat kell követniük (pl. fogamzásgátló módszerek, terhességi teszt). A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolátot szedő nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét.

Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont)

Mivel a klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a nátrium-mikofenolát kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására.

A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatóak.

Oktatási anyagok

Annak érdekében, hogy segítsen a betegeknek elkerülni a magzati mikofenolát expozíciót, és további fontos biztonságossági információkat nyújtson, a forgalomba hozatali engedély jogosultja képzési anyagot biztosít az egészségügyi szakemberek részére. A képzési anyag megerősíti a mikofenolát teratogenitásával kapcsolatos figyelmeztetéseket, a kezelés elkezdése előtt tanácsot ad a fogamzásgátlásra vonatkozóan, és útmutatást nyújt a terhességi teszt szükségességét illetően. Az orvosnak teljeskörű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatról és a terhesség-megelőzési intézkedésekről a fogamzóképes nőknek, illetve szükség esetén a férfi betegeknek.

További óvintézkedések

A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt, és a mikofenolát abbahagyása után még legalább 6 hétig. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, és a mikofenolát abbahagyása után még legalább 90 napig.

A Mikofenolsav Tillomed nátriumot tartalmaz

A Mikofenolsav Tillomed 180 mg tabletta 13 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,65%-ának felnőtteknél.

A Mikofenolsav Tillomed 360 mg tabletta 26 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,3%-ának felnőtteknél.

Ismert hatású segédanyagok:

A Mikofenolsav Tillomed laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az MPA és egyéb gyógyszerkészítmények között az alábbi kölcsönhatásokról számoltak be:

Aciklovir és ganciklovir

A nátrium-mikofenolát és aciklovir vagy ganciklovir kezelést egyidejűleg kapó betegek esetében a myelosuppressio lehetőségét nem vizsgálták. Az aciklovir/ganciklovir és nátrium-mikofenolát együttes alkalmazásakor a mikofenolsav glukuronid (MPAG) és az aciklovir/ganciklovir emelkedett szintjére lehet számítani, feltehetően a tubuláris kiválasztódási útért való kompetíciójuk következtében. Az ép veseműködésű betegek esetében valószínűtlen, hogy a MPAG farmakokinetikájában bekövetkező változásoknak klinikai jelentősége lenne. Károsodott veseműködés esetén fennáll a lehetőség, hogy az MPAG és az aciklovir/ganciklovir szintje a plazmában megemelkedik, ezért az aciklovir/ganciklovir adagolási ajánlásait követni, valamint a betegeket gondosan ellenőrizni kell.

Gastroprotektív szerek:

Magnéziumot és alumíniumot tartalmazó savkötők:

Kimutatták, hogy az MPA AUC és C_max mintegy 37%-kal, illetve 25%-kal csökken, ha egyetlen adag magnézium-, illetve alumíniumtartalmú savkötőt adnak a nátrium-mikofenoláttal egyszerre. A magnéziumot, illetve alumíniumot tartalmazó savkötők időszakosan használhatóak az alkalmi emésztési zavarok kezelésére. A nátrium-mikofenoláttal egyidejű krónikus mindennapos használatuk azonban nem javasolt, tekintettel a mikofenolsav csökkenő expozíciójára és hatékonyságának csökkenésére.

Protonpumpa inhibitorok:

Egészséges önkénteseknél a nátrium-mikofenolát és az előző négy napban naponta kétszer adott 40 mg pantoprazol együttes alkalmazását követően nem észlelték az MPA farmakokinetikai tulajdonságainak változását. Egyéb protonpumpa inhibitor nagy dózisban történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Orális fogamzásgátlók

Az MMF és az orális fogamzásgátlók interakciós vizsgálatai nem jeleztek kölcsönhatást. Tekintettel az MPA metabolikus profiljára, nem várható kölcsönhatás a nátrium-mikofenolát és az orális fogamzásgátlók között.

Kolesztiramin és az epesavakat megkötő gyógyszerek

Óvatosságra van szükség azon gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek megköthetik az epesavakat, pl. az epesav szekvesztrátumok vagy a szájon keresztül adott aktív szén, mert csökkenthetik az MPA expozíciót, és ezzel ronthatják a nátrium-mikofenolát hatékonyságát.

Ciklosporin

Stabil veseátültetett betegekben vizsgálva a nátrium-mikofenolát steady-state adagolása nem befolyásolta a ciklosporin farmakokinetikáját. Ismert, hogy a ciklosporin a mikofenolát-mofetillel együtt adva csökkenti az MPA expozícióját. A nátrium-mikofenolát együtt adott ciklosporin szintén csökkentheti az MPA koncentrációját (mintegy 20%-kal, a mikofenolát-mofetil adataiból extrapolálva), de e csökkenés pontos mértéke nem ismert, mivel ilyen kölcsönhatást nem vizsgáltak. Mivel azonban a hatékonyság vizsgálatát a ciklosporinnal történő kombinációban végezték, ez a kölcsönhatás nem változtat a Mikofenolsav Tillomed javasolt adagolásán.

A ciklosporin szüneteltetése, illetve abbahagyása esetén – az immunszuppresszív kezelési sémától függően – a nátrium-mikofenolát újraértékelésére lehet szükség.

Takrolimusz

Stabil vesetátültetett betegek bevonásával végzett kalcineurin keresztezett vizsgálatban a nátrium-mikofenolát steady-state farmakokinetikát mutatott mind a Optoral, mind a takrolimusz kezelés során. Az átlagos MPA AUC érték 19% kal magasabb (90% CI: -3, +47) volt, míg az átlagos MPAG AUC érték kb. 30% kal alacsonyabb (90% CI: 16, 42) volt a takrolimusz kezelés során a Optoral kezeléshez viszonyítva. Ezenkívül az MPA AUC érték egyének közötti variabilitása megduplázódott, amikor a Sandimmun Optoral kezelésről takrolimuszra váltottak. A szakorvosoknak figyelemmel kell kísérniük mind az MPA AUC érték, mind a variabilitás megnövekedését, és a klinikai állapot alapján a nátrium-mikofenolát adagját módosítaniuk kell. Szoros klinikai ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha a kezelés során egyik kalcineurin gátlóról másikra váltanak.

Élő gyengített vakcinák

A gyengült immunválaszú betegek nem kaphatnak élő vakcinákat. Csökkenhet az egyéb oltóanyagokra adott antitest-reakció.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A mikofenolát szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a nátrium-mikofenolát-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása.

Terhesség

A nátrium-mikofenolát alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha nem áll rendelkezésre a transzplantátum kilökődésének megelőzésére más megfelelő, alternatív kezelés. A nátrium-mikofenolát alkalmazását nem szabad elkezdeni olyan terhességi teszt eredmény nélkül, amely kizárja a terhesség alatti véletlen alkalmazást.

A reprodukciós potenciállal rendelkező női betegekkel a kezelés kezdetén ismertetni kell a terhesség elvesztésének és a veleszületett fejlődési rendellenességeknek az emelkedett kockázatát, és tanácsot kell adni nekik a terhesség-megelőzésre és a terhesség tervezésre vonatkozóan.

A nátrium-mikofenolát kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése 8 – 10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. A terhességi tesztet a klinikailag szükséges gyakorisággal meg kell ismételni (például azután, ha a fogamzásgátlás bármilyen kimaradásáról számoltak be). Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A betegeket utasítani kell arra, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha teherbe esnek.

A mikofenolát embereknél erős teratogén hatással rendelkezik, és terhesség során történő expozíció esetén fokozott a spontán vetélés és a veleszületett rendellenességek kockázata:

• A mikofenolát mofetil expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál spontán abortuszokról számoltak be, szemben a mikofenolát mofetiltől eltérő, egyéb immunszuppresszánsokkal kezelt, szolid szervtranszplantáción átesett betegeknél jelentett, 12-33% közé eső arányhoz képest.

• Szakirodalmi beszámolók alapján a terhesség alatt mikofenolát mofetil expozíciónak kitett nőknél az élveszületések 23-27%-ában fejlődési rendellenességek fordultak elő (az átlagpopulációban az élveszületések melletti 2-3%-hoz, valamint a mikofenolát mofetiltől eltérő, egyéb immunszuppresszánsokkal kezelt, szolid szervtranszplantáción átesett recipiensek esetén az élveszületésekkor észlelt 4-5%-hoz képest).

A forgalomba hozatalt követően a terhesség alatt más immunszuppresszánsokkal kombinációban nátrium-mikofenolát expozíciónak kitett betegek gyermekeinél veleszületett fejlődési rendellenességeket észleltek, beleértve a többszörös malformációkról szóló beszámolókat is. A leggyakrabban az alábbi fejlődési rendellenességekről számoltak be:

• a fül rendellenességei (pl. rendellenes forma vagy hiányzó külső), külső hallójárat atresia (középfül);

• az arc fejlődési rendellenességei, mint például az ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és az orbiták hypertelorismusa;

• a szem rendellenességei (pl. coloboma);

• veleszületett szívbetegség, mint például a pitvari és kamrai septum defectus;

• az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia);

• tracheo oesophagealis malformációk (pl. oesophagus atresia);

• idegrendszeri fejlődési rendellenességek, mint például a spina bifida;

• renalis rendellenességek.

Emellett az alábbi fejlődési rendellenességekről vannak izolált beszámolók:

• microphthalmia;

• congenitalis choroid plexus cysta;

• septum pellucidum agenesia;

• nervus olfactorius agenesia.

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Férfiak

A korlátozott klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően.

Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen.

Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek, valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait.

Szoptatás

A mikofenolsav kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe.

Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Tekintettel a szoptatott csecsemőkben az MPA okozta súlyos mellékhatások lehetőségére, a Mikofenolsav Tillomed a szoptató nők esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A nátrium-mikofenoláttal nem végeztek specifikus humán vizsgálatokat a termékenységre gyakorolt hatás értékelésére. Egy hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatban a sorrendben 40 mg/ttkg és 20 mg/ttkg adagoknak nem volt hatása a termékenységre (lásd 5.3 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nátrium-mikofenolát kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatok során a következő nemkívánatos hatásokat, mellékhatásokat tapasztalták.

Malignus elváltozások

Azok a betegek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak gyógyszer-kombinációkkal, amibe az MPA is beletartozik, fokozott kockázatnak vannak kitéve a lymphomák és – különösen a bőrt érintő – más malignus elváltozások kialakulása szempontjából (lásd 4.4 pont). Lymphoproliferatív megbetegedés és lymphoma alakult ki 2 de novo beteg (0,9%) és 2 fenntartó kezelésben részesülő beteg (1,3%) esetében, akik 1 évig terjedő időtartamon át kaptak nátrium-mikofenolátot. Nem melanomás bőrcarcinoma alakult ki a de novo betegek 0,9% ában és a fenntartó kezelésben részesülő betegek 1,8%-ában, akik 1 évig terjedő időtartamon át kaptak nátrium-mikofenolátot. Másfajta malignus elváltozás a de novo betegek 0,5%-ában, a fenntartó kezelésben részesülő betegek 0,6%-ában következett be.

Opportunista fertőzések

Minden transzplantáción átesett beteg ki van téve az opportunista fertőzések fokozott kockázatának – a kockázat a teljes immunszuppressziós terhelés mértékével nő (lásd 4.4 pont). A kontrollált klinikai vizsgálatokban az egyéves nyomon követés alatt a nátrium-mikofenolátot egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel együtt kapó, de novo vesetranszplantált recipiensek körében a cytomegalovírus (CMV), a candidiasis és a herpes simplex fertőzést jelentették, mint a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzéseket. CMV fertőzésről (szerológia, viraemia vagy betegség) számoltak be a de novo transzplantált betegek 21,6%-ánál és a fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantáltak 1,9%-ának az esetében.

Időskorú betegek

Az időskorú betegek általában nagyobb veszélynek vannak kitéve az immunszupresszió okozta mellékhatásokkal szemben.

Egyéb gyógyszer mellékhatások

Az alábbi 1. táblázatban összefoglaltuk azokat a nátrium-mikofenoláttal valószínűleg vagy esetleg összefüggő mellékhatásokat, amelyekről olyan kontrollált klinikai vizsgálatokban számoltak be, melyek során a veseátültetett betegek 1440 mg/nap adagban kaptak nátrium-mikofenolátot mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszeroidokkal együtt, 12 hónapon keresztül. A táblázatot a standard MedDRA szervrendszeri osztályozásnak megfelelően állítottuk össze.

A nemkívánatos hatásokat a gyakoriságuk szerint a következő kategóriákba sorolják:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori: (≥1/100 ‑ <1/10)

Nem gyakori: (≥1/1000 ‑ <1/100)

Ritka: (1/10 000 ‑ <1/1000)

Nagyon ritka: (<1/10 000)

Megjegyzés: a veseátültetésen átesett betegek napi 1440 mg nátrium-mikofenolátot kaptak egy évig. Hasonló profilt láttak a de novo és a fenntartó kezelésben részesülő transzplantált populációban, bár az utóbbiak esetében a kisebb arányú előfordulás tendenciáját észlelték.

A forgalomba hozatalt követően tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatások:

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a bőrkiütést és az agranulocytosist gyógyszer mellékhatásként azonosították.

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: a mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán nem gyakori előfordulással beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.

A következőkben felsorolt további nemkívánatos reakciókat az MPA származékoknak tulajdonítják osztályhatásként:

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Súlyos, életveszélyes fertőzések, köztük meningitis, endocarditis infectiosa, tuberkulózis és atípusos mycobacterium fertőzések. BK vírusfertőzéssel kapcsolatos nephropathiáról, illetve JC vírusfertőzéshez kötődő progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) is beszámoltak immunszuppresszív szerekkel, így nátrium-mikofenoláttal kezelt betegeken (lásd 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Neutropenia, pancytopenia.

Az MPA származékokkal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia – PRCA) eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

A nátrium-mikofenolátot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

A nátrium-mikofenolát egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél interstitialis tüdőbetegség elszigetelt eseteiről számoltak be. Egyéb immunszuppresszánsokkal kombinálva vannak bronchiectasiáról szóló beszámolók is.

Kóros neutrophil morfológia egyedülálló eseteit, köztük szerzett Pelger-Huet anomáliát észleltek az MPA származékokkal kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem járnak a neutrophil funkció károsodásával. Ezek a haematológiai vizsgálatok során észlelt eltérések a neutrophil-érés „balra tolódásának” látszatát kelthetik, ami az immunszuppreszált, így a nátrium-mikofenolátot kapó betegeknél tévesen fertőzés jeleként értelmezhető.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Colitis, CMV gastritis, bélperforáció, gyomorfekély, nyombélfekély.

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek:

Az elsősorban az első trimeszter alatt mikofenolát expozíciónak kitett betegeknél spontán abortusz esetekről számoltak be (lásd 4.6 pont).

Kongenitális kórképek:

A forgalomba hozatalt követően a más immunszuppresszánsokkal kombinációban mikofenolát expozíciónak kitett betegek gyermekeinél veleszületett fejlődési rendellenességeket észleltek (lásd 4.6 pont).

1. táblázat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori:	virális, bakteriális és gombás fertőzések
Gyakori:	felső légúti fertőzések, pneumonia
Nem gyakori:	sebfertőzés, sepsis*, osteomyelitis*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	bőr papilloma*, basalsejtes carcinoma*, Kaposi sarcoma*, lymphoproliferatív kórkép, squamosus sejtes carcinoma*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	leukopenia
Gyakori:	anaemia, thrombocytopenia
Nem gyakori:	lymphopenia*, neutropenia*, lymphadenopathia*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hypocalcaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia
Gyakori:	hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Nem gyakori:	étvágytalanság, hyperlipidaemia, diabetes mellitus*, hypercholesterinaemia*, hypophosphataemia
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori:	szorongás
Nem gyakori:	szokatlan álmok*, téveszmés perceptio*, insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	szédülés, fejfájás
Nem gyakori:	tremor
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	conjunctivitis*, homályos látás*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	tachycardia, kamrai extrasystolék
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hypertonia
Gyakori:	hypotonia
Nem gyakori:	lymphocele*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	köhögés, dyspnoe
Nem gyakori:	interstitialis tüdőbetegség, pulmonalis pangás*, sípoló légzés*, tüdőödéma*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hasmenés
Gyakori:	haspuffadás, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, flatulentia, gastritis, hányinger, hányás
Nem gyakori:	a has nyomásérzékenysége, gastrointestinalis vérzés, böfögés, halitosis*, ileus*, ajakfekély*, oesophagitis*, subileus*, a nyelv elszíneződése*, szájszárazság*, gastro-oesophagealis reflux betegség*, gingiva hyperplasia*, pancreatitis, ductus parotideus elzáródás*, ulcus pepticum*, peritonitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	acne, viszketés
Nem gyakori:	alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	arthralgia
Gyakori:	myalgia
Nem gyakori:	arthritis*, hátfájás*, izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori:	emelkedett szérum kreatininszint
Nem gyakori:	haematuria*, renalis tubularis nekrózis*, húgycsőszűkület
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	impotencia*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:	gyengeség, fáradékonyság, perifériás oedema, lázas állapot
Nem gyakori:	Influenzaszerű megbetegedés, alsó végtag oedema*, fájdalom, hidegrázás*, szomjúság*, gyengeség*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori:	contusio*

* csupán egyetlen beteg esetében jelentett esemény (a 372-ből).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Beszámoltak a nátrium-mikofenolát szándékos vagy véletlen túladagolásáról, jóllehet, nem minden betegnél észleltek a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket.

Azokban a túladagolásos esetekben, amelyekben nemkívánatos eseményeket jelentettek, az események a gyógyszercsoport ismert biztonságossági profilján belül estek (főként vérképeltérések, sepsis) (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Bár az MPAG inaktív metabolitjának eltávolítására alkalmazható dialízis, nem lehet arra számítani, hogy ezzel klinikailag jelentős mennyiség távolítható el az aktív MPA hányadból. Ez nagyrészt az MPA nagyarányú, 97%-os fehérjekötődésének tulajdonítható. Az epesav szekvesztránsok, mint a kolesztiramin, csökkenthetik a szisztémás MPA expozíciót az MPA enterohepatikus körforgásának akadályozása útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04 AA06

Az MPA hatékonyan, szelektíven, nem kompetitív módon és reverzibilisen gátolja az inozin-monofoszfát-dehidrogenázt, és ennél fogva a guanozin-nukleotid szintézis de novo anyagcsereútját, anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Mivel a T- és B-lymphocyták a proliferáció szempontjából alapvetően a de novo purinszintézistől függnek, míg az egyéb sejttípusok alternatív anyagcsere utakat is képesek hasznosítani, ezért az MPA a lymphocytákra erősebb citosztatikus hatást gyakorol, mint az egyéb sejtekre.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A mikofenolát-nátrium a szájon keresztül történő alkalmazás után nagymértékben felszívódik. A gyomornedv-ellenálló bevonatnak megfelelően az MPA maximális koncentrációjának kialakulásáig eltelt idő (T_max) kb. 1,5-2 óra volt. Az összes reggeli farmakokinetikai profil mintegy 10%-a – néha akár több órával – elhúzódó T_max-ot mutatott, anélkül, hogy ennek a 24 órás, ill. napi MPA expozícióra gyakorolt bármilyen hatására lehetne számítani.

A ciklosporin alapú immunszuppressziót kapó stabil vesetranszplantált betegeknél az MPA felszívódása a gyomor-béltraktusból 93%-os, abszolút biohasznosulása pedig 72%-os volt. A nátrium-mikofenolát farmakokinetikája az adaggal arányos és lineáris a tanulmányozott 180-2160 mg-os dózistartományban. Az éhgyomri állapottal összehasonlítva a nátrium-mikofenolát egyszeri 720 mg-os adagjának nagy zsírtartalmú táplálékkal (55 g zsír, 1000 kalória) együtt történő bevétele nem volt hatással az MPA szisztémás expozíciójára (AUC), ami a hatékonysághoz kapcsolódó legrelevánsabb farmakokinetikai paraméter. Mindamellett az MPA csúcskoncentrációja (C_max) 33%-kal csökkent. Ezenkívül a T_lag és a T_max átlagosan 3-5 órányit elhúzódott, néhány beteg esetében pedig a T_max a 15 órát is meghaladta. A tápláléknak a nátrium-mikofenolátra gyakorolt hatása az egyes adagolási intervallumok közötti átfedésekhez vezethet. Ez a hatás azonban klinikailag nem mutatkozott szignifikánsnak.

Eloszlás

Az MPA steady-state megoszlási térfogata 50 liter. Mind a mikofenolsav, mind a mikofenolsav-glukoronid nagymértékben (97%-ban, illetve 82%-ban) kötődik a fehérjékhez. A szabad MPA koncentráció megnőhet olyan körülmények között, ahol a fehérje kötőhelyek száma csökken (uraemia, májelégtelenség, hypoalbuminaemia, a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek egyidejű alkalmazása). Ez az MPA-val kapcsolatos nemkívánatos hatások fokozott kockázatának teheti ki a betegeket.

Biotranszformáció

Az MPA átalakítását elsősorban a glukuronil-transzferáz végzi, így keletkezik az MPA fenolos glukuronidja, a mikofenolsav-glukuronid (MPAG). Az MPAG az MPA fő metabolitja, és nincs kimutatható biológiai aktivitása. A ciklosporin alapú immunszuppressziót kapó stabil vesetranszplantált betegek esetében a per os alkalmazott nátrium-mikofenolát adag mintegy 28%-a alakul át MPAG-vé a preszisztémás metabolizmus során. Az MPAG felezési ideje hosszabb, mint az MPA-é, hozzávetőleg 16 óra, a clearance-e pedig 0,45 liter/óra.

Elimináció

Az MPA felezési ideje körülbelül 12 óra, a clearance e pedig 8,6 liter/óra.

Az MPA elhanyagolható mennyiségben (<1,0%) van jelen a vizeletben, az MPA legnagyobb része a vizelettel ürül ki MPAG formájában. Az epével kiválasztódó MPAG hozzáférhető a bélflóra dekonjugáló hatása számára. Az ebből a dekonjugálásból adódó MPA azután visszaszívódhat. A nátrium-mikofenolát adagjának bevitele után mintegy 6 8 órával az MPA koncentráció egy második maximuma mérhető, ami a dekonjugált MPA reabszorpciójának felel meg. Nagymértékű variabilitást tapasztaltak az MPA völgykoncentrációkban az MPA készítmények természetéből adódóan, illetve magas reggeli völgykoncentrációkat figyeltek meg a nátrium-mikofenoláttal kezelt betegek körülbelül 2% ában. A vizsgálatokat áttekintve azonban az egyensúlyi állapotban (0 12 óra) mért AUC, ami a teljes expozícióra utal, azt mutatta, hogy a variabilitás alacsonyabb, mint ahogy azt a völgykoncentráció (C_trough) esetében észlelték.

2. táblázat: Az MPA átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei a nátrium-mikofenolát per os alkalmazása után a ciklosporin alapú immunszuppresszív kezelést kapó vesetranszplantált betegeknél

Felnőtt krónikus, ismételt adagolás 2 x 720 mg/nap (ERLB 301 vizsgálat) n=48	Adag	Tmax* (óra)	Cmax (μg/ml)	AUC 0-12 (μg x óra/ml)
14 nappal az átültetés után	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 hónappal az átültetés után	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 hónappal az átültetés után	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Felnőtt krónikus, ismételt adagolás 2 x 720 mg/nap (ERLB 302 vizsgálat) n=18	Adag	Tmax* (óra)	Cmax (μg/ml)	AUC 0-12 (μg x óra /ml)
18 hónappal az átültetés után	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Gyermekgyógyászati 450 mg/m2, egy adag (Study ERL 0106) n=16	Dose	Tmax* (óra)	Cmax (μg/ml)	AUC o-∞ (μg x óra/ml)
	450 mg/m2	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

* medián értékek

Farmakokinetika a ciklosporin alapú immunszuppresszív kezelést kapó vesetranszplantált betegek esetében

A 2. táblázatban tüntettük fel az MPA fő farmakokinetikai paramétereit a nátrium-mikofenolát alkalmazása után.

Az átültetést követő korai szakaszban az MPA átlagos AUC és C_max értéke mintegy a fele volt az átültetés után hat hónappal mérhető értékeknek.

Vesekárosodás

Az MPA farmakokinetikája láthatóan nem változott a normálistól a hiányzó veseműködésig terjedő tartományban.

Ezzel szemben az MPAG expozíció megnőtt a veseműködés csökkenésekor – anuria esetén mintegy nyolcszorosára emelkedett.

A hemodialízis sem az MPA, sem az MPAG clearance-ét nem befolyásolta. A szabad MPA szintén jelentősen megemelkedhet a veseelégtelenség körülményei között. Ezt az MPA csökkent plazmafehérje-kötődése okozhatja a vér nagy urea koncentrációjának fennállása mellett.

Májkárosodás

Alkoholos májcirrhosisos önkéntesekben a máj parenchymás betegsége viszonylag nem volt hatással a májban zajló MPA glukuronizációra. A májbetegségnek erre a folyamatra gyakorolt hatása valószínűleg az adott betegségtől függ. Az elsősorban eperendszeri károsodással járó májbetegség esetében azonban – amilyen a primer biliaris cirrhosis – esetleg más hatásokat lehet tapasztalni.

Gyermekek és serdülők

Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a nátrium-mikofenolát alkalmazásáról gyermekek és serdülők esetében. A 2. táblázatban feltüntettük a ciklosporin alapú immunszuppressziót kapó stabil gyermekgyógyászati (5 16 éves) vesetranszplantált betegek átlagos (SD) MPA farmakokinetikai paramétereit. 450 mg/m² adag mellett az átlagos MPA AUC a 720 mg nátrium-mikofenolátot kapó felnőtteknél mérthez hasonló volt. Az MPA átlagos látszólagos clearance-e körülbelül 6,7 l/óra/m² volt.

Nemek

A nátrium-mikofenolát farmakokinetikájában nem voltak klinikailag jelentős különbségek a nemek között.

Idősek

Az időskorúak esetében nem végeztek szabályszerű farmakokinetikai vizsgálatokat. Úgy tűnik, hogy az MPA expozíció nem változik klinikailag szignifikáns mértékben az életkorral.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A mikofenolát-nátriummal patkányokon és egereken végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban elsősorban a vérképző és nyirokszerveket találták érintettnek. Azt találták, hogy a mikofenolsavat kapó rágcsálóknál a dóziskorlátozó toxicitás az aplasticus, regeneratív anaemia volt. A csontvelőkenetek kiértékelése az erythroid-sejtek számának jelentős csökkenését (polychromaticus erythroblastok és normoblastok), valamint a lép dózisfüggő megnagyobbodását és az extramedullaris haematopoesis növekedését mutatta. Ezek a hatások a szisztémás expozíció olyan szintjei mellett fordultak elő, amelyek egyenértékűek vagy kisebbek voltak, mint a vesetranszplantált betegek esetében javasolt 1,44 g/nap nátrium-mikofenolát adag melletti klinikai expozíció.

Kutyák esetében gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg a szisztémás expozíció olyan szintjei mellett, amelyek egyenértékűek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagok melletti klinikai expozíció.

Úgy látszik, hogy a mikofenolsav (nátriumsó formájában) nem klinikai toxicitási profilja megfelel az emberek esetében a klinikai vizsgálatok során megfigyelt nemkívánatos hatásoknak, amelyek most még relevánsabb biztonságossági adatokkal szolgálnak a betegpopuláció számára (lásd 4.8 pont).

A három genotoxicitási vizsgálat (in vitro egér-lymphoma próba, aranyhörcsög V79 sejteken végzett micronucleus teszt és in vivo egércsontvelő micronucleus teszt) során kimutatták, hogy a mikofenolsav kromoszómaaberrációkat okozhat. Ezek a hatások a farmakodinamikai hatásmóddal lehetnek kapcsolatosak, azaz az érzékeny sejtekben történő nukleotidszintézis gátlásával. A génmutációk kimutatására szolgáló egyéb in vitro tesztek nem mutattak ki genotoxikus hatást.

A mikofenolsavnak (nátriumsó formájában) nem volt daganatkeltő hatása a patkányokban és az egerekben. Az állatok karcinogenitási vizsgálataiban kipróbált legnagyobb adag kb. a 0,6-5-szörösét eredményezte a vesetranszplantált betegek esetében ajánlott napi 1,44 grammos klinikai adag mellett megfigyelt szisztémás expozíciónak (AUC, illetve C_max).

A mikofenolsavnak (nátriumsó formájában) nem volt hatása a hím, illetve nőstény patkányok nemző-, illetve fogamzásképességére egészen az adagoknak addig a szintjéig, amelyek mellett általános toxicitás és embryotoxicitás volt megfigyelhető.

Egy mikofenolsavval (nátriumsó formájában) patkányokon végzett teratológiai vizsgálatban már az 1 mg/ttkg-os kis adagok mellett is az utódok fejlődési rendellenességeit figyelték meg, ezek közé tartozott az anophthalmia, az exencephalus és a köldöksérv. Az ekkora adag mellett bekövetkező szisztémás expozíció az 1,44 g/nap a nátrium-mikofenolát adag melletti klinikai expozíció 0,05-szörösének felel meg (lásd 4.6 pont).

Egy patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a mikofenolsav (nátriumsó formájában) késleltetett fejlődést (rendellenes pupilla reflex nőstényekben és preputium elkülönülés hímekben) okozott a legmagasabb, 3 mg/ttkg adag mellett, ami fejlődési rendellenességeket is előidézett.

A mikofenolsav (nátriumsó formájában) fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro 3T3 NRU fototoxicitási vizsgálatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kukoricakeményítő

povidon

kroszpovidon

laktóz-monohidrát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Tablettabevonat

hipromellóz-ftalát

titán-dioxid (E 171)

sárga vas-oxid (E 172)

indigókármin (E 132) (csak 180 mg-os tablettákban)

vörös vas-oxid (E 172) (csak 360 mg-os tablettákban)

hipromellóz (E 464)

makrogol

Nyomdafesték

sellak (20%-ban észterezett)

fekete vas-oxid (E 172)

propilénglikol (E1520)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

A Mikofenolsav Tillomed 180 mg gyomornedv-ellenálló tabletták 50 × 1, 100 × 1, 120 × 1 vagy 250 × 1 gyomornedv-ellenálló tablettát tartalmazó kiszerelésben kaphatók adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

A Mikofenolsav Tillomed 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 50 × 1, 100 × 1, 120 × 1 vagy 250 × 1 gyomornedv-ellenálló tablettát tartalmazó kiszerelésben kapható adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Mikofenolsav Tillomed tablettát nem szabad összetörni, hogy a gyomornedv-ellenálló bevonat épen maradjon (lásd 4.2 pont).

A mikofenolsav kifejezett teratogén hatását mutatták ki (lásd 4.6 pont). Amennyiben a Mikofenolsav Tillomed tabletta összetörése feltétlenül szükséges, kerülni kell a por belélegzését, illetve annak a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Tillomed Malta Ltd.

Tower Business Centre,

2nd floor,Tower Street, Swatar

Birkirkara, BKR4013, Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Mikofenolsav Tillomed 180 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

OGYI-T-24520/01 50×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24520/02 100×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24520/03 120×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24520/04 250×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

Mikofenolsav Tillomed 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

OGYI-T-24520/05 50×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24520/06 100×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24520/07 120×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24520/08 250×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 28.